Metotreksat Ebewe

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE Metotreksat Ebewe METHOTREXAT "EBEWE"

Skład:

substancja czynna: metotreksat;

1 tabletka zawiera 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg metotreksatu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana; celuloza mikrokryształowa; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Metotreksat „Ebewe” 2,5 mg: tabletki okrągłe, płaskie, z zaokrąglonymi krawędziami, żółte, dopuszczalne są plamki o barwie od żółtej do pomarańczowej lub białawe plamki;

Metotreksat „Ebewe” 5 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, żółte, z rowkiem podziałowym z jednej strony, dopuszczalne są plamki o barwie od żółtej do pomarańczowej lub białawe plamki;

Metotreksat „Ebewe” 10 mg: tabletki dwuwypukłe w kształcie kapsułkowym, żółte, z rowkiem podziałowym z jednej strony, dopuszczalne są plamki o barwie od żółtej do pomarańczowej lub białawe plamki.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne, inne immunosupresanty. Kod ATX L04A X03.

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi kwasu foliowego.

Kod ATX L01B A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metotreksat to pochodna kwasu foliowego, należąca do środków cytotoksycznych z grupy antymetabolitów. Działa w fazie S cyklu komórkowego i konkurencyjnie hamuje enzym dihydrofolianoreduktazę, zapobiegając w ten sposób redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, niezbędnego do syntezy DNA i replikacji komórek. Tkanie o szybkim tempie proliferacji, takie jak nowotwory złośliwe, szpik kostny, komórki płodowe, błona śluzowa jamy ustnej i jelit, komórki pęcherza moczowego, są zazwyczaj bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Ponieważ proliferacja tkanek nowotworowych jest szybsza niż tkanek prawidłowych, metotreksat może zaburzać ich rozwój, nie powodując nieodwracalnych uszkodzeń tkanek zdrowych.

Mechanizm działania metotreksatu w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest znany, możliwe, że wpływa on na funkcje układu odpornościowego. Wymagane są dalsze badania nad wpływem metotreksatu na układ odpornościowy w kontekście reumatoidalnego patogenezu immunologicznego.

W przypadku łuszczycy szybkość replikacji komórek nabłonkowych skóry jest znacznie wyższa niż w stanie normalnym. Różnica w tempie proliferacji stanowi podstawę do stosowania metotreksatu w celu kontrolowania procesu łuszczycowego.

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym Metotreksat Ebewe szybko ulega wchłonięciu. Po przyjęciu dawki 2 × 2,5 mg maksymalna stężenie metotreksatu w osoczu osiągane jest po 0,83 godziny i wynosi średnio 170 ng/ml.

Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. Po rozproszeniu metotreksat gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które mogą być utrzymywane przez tygodnie i miesiące. Po podawaniu w małych dawkach do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika minimalna ilość metotreksatu. Okres półtrwania eliminacji metotreksatu waha się od 3 do 17 godzin i średnio wynosi 6–7 godzin. U pacjentów z trzecią przestrzenią rozprowadzenia (wypotem opłucnowym, wodobrzusze) okres półtrwania metotreksatu może być nawet 4-krotnie dłuższy.

Około 10% przyjętej dawki ulega metabolizmowi w wątrobie. Głównym metabolitem metotreksatu jest 7-hydroksymetotreksat.

Metotreksat jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki (przez filtrację w kłębuszkach i aktywną sekrecję w kanalikach bliższych).

Około 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu wydalanych jest z żółcią. Obserwuje się wyraźną enterohepatalną recyrkulację metotreksatu.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie metotreksatu zachodzi znacznie wolniej. Nie wiadomo, czy zaburzenia funkcji wątroby wpływają na wydalanie metotreksatu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie przeciwrzutwiowe.
Aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których wskazane jest leczenie modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrzutwiowymi (DMARD).

Leczenie łuszczycy.
Ciężkie i rozległe postacie łuszczycy pospolitej, szczególnie typu plackowatego, u dorosłych pacjentów, gdy nie skutkuje leczenie tradycyjne, np. fototerapia, terapia PUVA lub zastosowanie retinoidów.

Jako lek cytotoksyczny.
Leczenie wspierające ostrej białaczki limfoblastycznej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub na inne składniki preparatu.
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub HIV).
• Stomatyt, owrzodzenia jamy ustnej lub przewodu pokarmowego.
• Choroby wątroby związane z przewlekłym nadużywaniem alkoholu oraz istotne zaburzenia funkcji wątroby (poziom bilirubiny > 85,5 μmol/l).
• Niewydolność wątroby.
• Zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
• Istniejące zaburzenia układu krwiotwórczego (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyrażona anemia).
• Niedobór odporności.
• Nadużywanie alkoholu.
• W wywiadzie zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.
• Szczepienia szczepionkami żywymi w trakcie leczenia metotreksatem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Alkohol, leki hepatotoksyczne i hemotoksyczne

Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu wzrasta przy regularnym spożyciu alkoholu lub jednoczesnym stosowaniu innych leków hepatotoksycznych. Należy unikać spożycia alkoholu podczas leczenia metotreksatem. U pacjentów leczonych metotreksatem, którzy przyjmują inne leki hepatotoksyczne i hemotoksyczne (np. leflunomid, metamizol), należy zachować szczególną ostrożność. Stosowanie dodatkowych leków hemotoksycznych zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich hemotoksycznych reakcji niepożądanych na metotreksat. Jednoczesne stosowanie metamizolu i metotreksatu może nasilić działanie hemotoksyczne metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

Łączne leczenie metotreksatem i retinoidami, np. acytreinem lub etretynatem, zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności.

Podczas terapii skojarzonej metotreksatem i leflunomidem częściej występuje pancytopenia i efekty hepatotoksyczne.

Leki przeciwbakteryjne doustne

Antybiotyki doustne (w szczególności tetracykliny, chloramfenikol i szerokospektralne antybiotyki nieabsorbujące się) mogą wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub hamowanie bakteryjnego metabolizmu.

Antybiotyki

Antybiotyki takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, ciprofloksacyna i cefalotyna w pojedynczych przypadkach mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w surowicy krwi oraz nasilenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pochodne pirazolu i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID)

Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe) oraz pochodne pirazolu (fenylobutazon) mogą opóźniać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w surowicy krwi oraz nasilenia toksyczności hematologicznej. Ryzyko efektów toksycznych wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu w niskich dawkach i NSAID lub salicylanów. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu NSAID i metotreksatu w ciągu 24 godzin po podaniu leku, kiedy stężenie metotreksatu we krwi może wzrosnąć i spowodować nasilenie toksyczności.

Badania na zwierzętach wykazały, że NSAID, w tym kwas salicylowy, powodują obniżenie sekrecji kanalikowej metotreksatu i tym samym nasilają jego działanie toksyczne. Jednak podczas badań klinicznych, w których NSAID i kwas salicylowy stosowano jako leki wspomagające w leczeniu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie odnotowano zwiększenia częstości reakcji niepożądanych. Wymienione leki można kontynuować stosowanie w ramach kompleksowej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów równocześnie z metotreksatem, ale wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID i metotreksatu, ponieważ przy ich jednoczesnym stosowaniu obserwowano poważne zdarzenia niepożądane, takie jak nagłe, ciężkie zahamowanie szpiku kostnego, anemia aplastyczna i toksyczność przewodu pokarmowego, a nawet pojedyncze przypadki śmiertelne.

Leki działające niekorzystnie na szpik kostny

Przy jednoczesnym leczeniu lekami, które mogą powodować działania niepożądane na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy brać pod uwagę możliwość rozwoju bardziej nasilonych zaburzeń hematologicznych.

Leki powodujące niedobór folianów

Przy jednoczesnym stosowaniu leków powodujących niedobór folianów (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol) działanie toksyczne metotreksatu może się nasilać. Szczególną ostrożność należy zachować również u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego w organizmie. Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie leków zawierających kwas foliowy lub witamin może zakłócić działanie metotreksatu.

Inne leki przeciwrzutwiowe

Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwrzutwiowymi (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) działanie toksyczne metotreksatu zazwyczaj się nie nasila.

Sulfasalazyna

Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną działanie metotreksatu może być wzmacniane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może prowadzić do wzrostu częstości działań niepożądanych), jednak podczas kilku badań klinicznych takie efekty obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach.

Inhibitory pompy protonowej

Przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol lub pantoprazol) możliwa jest ich wzajemna interakcja. Omeprazol może obniżać klirens nerkowy metotreksatu, a pantoprazol może hamować wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, co w jednym przypadku wiązało się z rozwojem mięśniowego bólu i drżenia.

Należy uwzględnić farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a flukloksacyliną (wówczas zmniejsza się pole pod krzywą farmakokinetyczną dla metotreksatu), lekami przeciwepileptycznymi (obniża się stężenie metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłuża się okres półtrwania 5-fluorouracylu). Po zastosowaniu metotreksatu razem z oksacyliną i omeprazolem w pojedynczych przypadkach obserwowano istotne zwiększenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Opisywano interakcję między leflunomidem i metotreksatem (z rozwojem marskości wątroby, infekcji układu mięśniowo-szkieletowego i obniżeniem liczby płytek krwi). Należy ostrożnie stosować metotreksat w połączeniu z immunomodylatorami podczas przeprowadzania zabiegów ortopedycznych, gdy podatność na infekcje wzrasta. Jednoczesne stosowanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć biodostępność merkaptopuryny, prawdopodobnie poprzez spowolnienie metabolizmu merkaptopuryny.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i teofiliny może zmniejszyć klirens teofiliny. Należy zapewnić regularne oznaczanie stężenia teofiliny w osoczu krwi.

Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfonamidy i kwas paraaminobenzoesowy wypierają metotreksat z procesu wiązania z albuminą osocza, co prowadzi do zwiększenia jego biodostępności (pośrednie zwiększenie dawki).

Środki znieczulenia oparte na tlenku azotu mogą nasilać wpływ metotreksatu na przemianę metaboliczną kwasu foliowego, co prowadzi do nieprzewidywalnego zahamowania funkcji szpiku kostnego wysokiego stopnia nasilenia, stomatytu. Aby zmniejszyć nasilenie takich zjawisk, konieczne jest podanie folinianu wapnia.

Kolestyramina może nasilić pozanerkowe wydalanie metotreksatu, przerywając obieg wątrobowo-jelitowy. Podczas radioterapii prowadzonej w czasie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta możliwe jest zwiększenie ryzyka martwicy tkanek miękkich i kości.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytotoksycznymi lekami klirens metotreksatu może się zmniejszyć.

Zespoły witaminowe i doustne leki żelazne zawierające kwas foliowy mogą zmieniać reakcję organizmu na leczenie metotreksatem.

Napoje zawierające kofeinę i teofilinę

Należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, chłodne napoje zawierające kofeinę, czarna herbata) podczas leczenia metotreksatem, ponieważ może to zmniejszyć skuteczność metotreksatu poprzez interakcję metotreksatu i metyksantyny z receptorami adenozynowymi.

Cytarabina

Ciężkie zaburzenia neurologiczne, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody przypominające udar, obserwowano głównie u dzieci i nastolatków podczas leczenia metotreksatem w połączeniu z cytarabiną.

Podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem L-asparaginaza blokuje jego działanie.

W pojedynczych przypadkach kortykosteroidy prowadziły do uogólnionego pęcherzyca u pacjentów z pęcherzyca opaskowym lub neuropatią potokową i jednoczesnym przyjmowaniem metotreksatu.

Jednoczesne stosowanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć stężenie merkaptopuryny w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez spowolnienie metabolizmu merkaptopuryny.

W związku z tym jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki.

Pirymetamina lub ko-trimoksazol stosowane w połączeniu z metotreksatem mogą powodować pancytopenię, prawdopodobnie z powodu dodatkowego hamowania reduktazy kwasu dihydrofoliowego pod wpływem tych substancji i metotreksatu (o interakcjach między sulfonamidami a metotreksatem patrz wyżej).

Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują retinoidy, np. etretynat, i metotreksat, powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego zwiększenia poziomu toksyczności wątrobowej.

Ciprofloksacyna

Obniża sekrecję kanalikową; należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku razem z metotreksatem.

Amiodaron powodował powstawanie owrzodzeń skóry u pacjentów leczonych metotreksatem w leczeniu łuszczycy.

U niektórych pacjentów z łuszczycą, którzy otrzymali leczenie metotreksatem w połączeniu z terapią PUVA, odnotowano raka skóry.

Cholestyramina może zwiększyć wydalanie metotreksatu pozanerkowe, przerywając obieg wątrobowo-jelitowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu masy erytrocytarnej i metotreksatu z powodu zwiększenia jego działania toksycznego wskutek długotrwałych wysokich stężeń metotreksatu w surowicy krwi.

Opisywano, że jednoczesne podawanie lewetiracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do wzrostu/przedłużenia stężenia tego leku we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metotreksatu i lewetiracetamu powinny być dokładnie monitorowane u pacjentów otrzymujących wspomagające leczenie tymi dwoma lekami.

Zahamowanie szpiku kostnego i obniżenie poziomu folianów zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu triamterenu i metotreksatu.

Metotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do potencjalnego wzrostu toksyczności.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie metotreksatem powinno odbywać się pod nadzorem wykwalifikowanych onkologów, dermatologów lub reumatologów, którzy mają doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutycznych oraz są zapoznani z możliwymi ryzykami związanymi z zastosowaniem metotreksatu.

Metotreksat należy przyjmować raz w tygodniu. W receptie należy wskazać dzień przyjmowania leku. Pacjenta należy poinformować, jak ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku 1 raz w tygodniu.

Toxyczność

Podczas terapii metotreksatem konieczna jest ścisła kontrola pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego działania toksycznego oraz skutków ubocznych. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwych powikłaniach oraz zalecanych środkach ostrożności.

Jednak przyjmowanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień może wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, szczególnie z zahamowaniem szpiku kostnego.

Przestanie przyjmowania metotreksatu nie zawsze prowadzi do pełnej regresji niepożądanych efektów.

Warunkiem koniecznym leczenia metotreksatem jest oznaczenie poziomów metotreksatu w surowicy krwi.

U pacjentów z patologicznym nagromadzeniem płynu w przestrzeniach ciała („trzeci obszar”), takim jak wodobrzusze i wypływ do opłucnej, okres półtrwania metotreksatu we krwi jest dłuższy i może prowadzić do wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności.

Jeśli to możliwe, nagromadzenie płynu należy usunąć za pomocą punkcji przed rozpoczęciem terapii metotreksatem.

Krew i układ limfatyczny

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię.

Pierwszymi objawami tych stanów zagrożenia życia mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, objawy przypominające grypę, silne osłabienie, krwawienie z nosa oraz krwotoki w skórze.

W leczeniu chorób nowotworowych terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko ciężkiego zahamowania szpiku.

W szczególności przy długotrwałym stosowaniu u pacjentów starszych obserwowano anemię megaloblastyczną.

Metotreksatu nie należy stosować w przypadku wystąpienia owrzodzenia żołądka i jelit lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po terapii lekami zwiększającymi toksyczność mielotoksykologiczną oraz po napromienianiu, w tym szpiku kostnego, rezerwa szpiku kostnego jest zmniejszona. W takiej sytuacji terapia metotreksatem może prowadzić do zwiększonej wrażliwości szpiku oraz zahamowania jego funkcji hematopoezyjnej. W przypadku długotrwałej terapii z zastosowaniem metotreksatu konieczne jest wykonanie biopsji szpiku kostnego.

W połączeniu z radioterapią metotreksat może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

W trakcie radioterapii u pacjentów przyjmujących metotreksat może zwiększyć się ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości.

Podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach obserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny, który może objawiać się m.in. zaburzeniami zachowania, lokalnymi objawami czuciowo-ruchowymi (w tym tymczasową ślepotą) i nieprawidłowymi odruchami. Dokładna przyczyna nie została ustalona.

Ciężkie powikłania neurologiczne, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody udaru, obserwowano głównie u dzieci i nastolatków przyjmujących metotreksat w połączeniu z cytarabiną.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i metotreksatu. Opisywano poważne powikłania, w tym śmiertelne przypadki, takie jak ciężkie i nieprzewidywalne zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia aplastyczna i toksyczność przewodu pokarmowego, szczególnie po podaniu wysokich dawek metotreksatu.

Funkcja wątroby

Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w okresie leczenia nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub znacznie ograniczyć spożycie alkoholu. Szczególnie starannie należy kontrolować poziomy enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą innymi lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi (np. leflunomidem).

Metotreksat może powodować ostry zapalenie wątroby oraz przewlekłą toksyczność wątroby (fibrozę, marskość), potencjalnie prowadzącą do śmierci, ale zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwowano trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Zazwyczaj są one tymczasowe i bezobjawowe oraz nie stanowią objawów wczesnego uszkodzenia wątroby.

Przewlekła toksyczność zazwyczaj pojawia się po długotrwałym podawaniu (zazwyczaj po dwóch latach lub dłużej) i po przyjęciu całkowitej dawki kumulacyjnej nie mniejszej niż 1,5 g. Badania u pacjentów z łuszczycą wykazały korelację między hepatotoksycznością a całkowitą dawką kumulacyjną, w wyniku czego toksyczność zwiększa się w przypadku nadużywania alkoholu, otyłości, cukrzycy i wieku starszego. Biopsja wątroby wykonana po długotrwałym leczeniu metotreksatem często wykazuje zmiany histologiczne. Opisywano również przypadki fibrozy i marskości.

Stosowanie metotreksatu może powodować reaktywację zapalenia wątroby typu B lub nasilenie zapalenia wątroby typu C, które w niektórych przypadkach mogły mieć charakter śmiertelny. Opisywano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B już po zakończeniu terapii metotreksatem. Dlatego pacjentom z przebytym zapaleniem wątroby typu B lub C należy przeprowadzić badania kliniczne i laboratoryjne, aby określić celowość terapii metotreksatem.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi infekcjami (np. zeszłym paskiem płaskim, gruźlicą) ze względu na możliwość ich aktywacji.

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ podczas leczenia metotreksatem w niektórych przypadkach może rozwinąć się marskość wątroby bez jednoczesnego wzrostu poziomu transaminaz.

Funkcja nerek

Ze względu na opóźnione wydalanie metotreksatu leczenie pacjentów z zaburzoną funkcją nerek należy prowadzić z zwiększoną ostrożnością i w niższych dawkach (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia metotreksatem funkcja nerek może się pogarszać, zwiększając się pewnych wskaźników laboratoryjnych (poziom kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy), co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Prawdopodobnie jest to spowodowane wytrącaniem się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

Stanom prowadzącym do odwodnienia, takim jak wymioty, biegunka, stomatyt, może zwiększyć toksyczność ze względu na podwyższony poziom substancji czynnej. W takich przypadkach należy przeprowadzić terapię wspierającą, a leczenie metotreksatem należy wstrzymać do ustąpienia objawów.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego stomatytu lub biegunki, hematezy, wypróżnień czarnego koloru lub domieszek krwi w stolcu, terapię należy wstrzymać, ponieważ może dojść do zapalenia jelita krwotocznego i śmiertelnych przypadków spowodowanych perforacją jelita.

Układ nerwowy

Przewlekłe zapalenie białej masy mózgu również obserwowano u pacjentów poddawanych powtarzanej terapii metotreksatem w wysokich dawkach z zastosowaniem folinianu wapnia bez wcześniejszego napromienienia czaszki. Opisywano również przypadki zapalenia białej masy mózgu u pacjentów przyjmujących metotreksat doustnie.

Funkcja płuc

Przy leczeniu pacjentów z zaburzoną funkcją płuc konieczna jest szczególna ostrożność.

Powikłania płucne, wypływ do opłucnej, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z objawami takimi jak suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, niedowagodzenie, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia oraz stwierdzony na prześwietleniu klatki piersiowej infiltrat lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawiają się podczas terapii metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne i możliwe śmiertelne uszkodzenie. Biopsje płuc wykazały różne wyniki (np. obrzęk międzykomórkowy, infiltraty mononuklearne lub granulomę martwiczą). W przypadku podejrzenia tych powikłań leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić dokładne badania w celu wykluczenia infekcji, nowotworów itp. Spowodowane metotreksatem choroby płuc mogą pojawiać się ostrych w dowolnym czasie podczas terapii; nie zawsze są one całkowicie odwracalne i obserwowano je przy dawkach 7,5 mg/tydzień.

Może wystąpić ostre lub przewlekłe zapalenie międzyistowia płuc, często związane z eozynofilią krwi, i były doniesienia o skutkach śmiertelnych. Objawy zazwyczaj obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel), ból w klatce piersiowej i gorączkę; należy je monitorować u pacjentów podczas każdej kolejnej wizyty u lekarza.

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i poradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia trwającego kaszlu lub duszności.

Ponadto, w trakcie przyjmowania metotreksatu opisywano krwawienie do pęcherzyków płucnych w przypadku wskazań reumatologicznych i pokrewnych. To zjawisko może również być związane z zapaleniem naczyń i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki szybkich badań w przypadku podejrzenia krwawienia do pęcherzyków płucnych w celu potwierdzenia rozpoznania.

Infekcje oportunistyczne, w tym zapalenie płuc Pneumocystis carinii, mogą wystąpić w trakcie przyjmowania metotreksatu i mogą być śmiertelne. Jeśli u pacjenta występują objawy płucne, należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju zapalenia płuc Pneumocystis carinii.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Opisywano rozwój ciężkich, czasem śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella) po jednorazowym lub długotrwałym stosowaniu metotreksatu.

Zwiększona wrażliwość na światło

U niektórych pacjentów przyjmujących metotreksat obserwowano zwiększoną wrażliwość na światło, objawiającą się reakcją przypominającą oparzenie słoneczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy unikać oddziaływania intensywnego światła słonecznego lub promieni UV, jeśli nie ma wskazań medycznych. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przed słońcem, aby zapobiec oddziaływaniu intensywnego światła słonecznego.

Dermatyt i oparzenia słoneczne spowodowane promieniowaniem mogą się powtarzać podczas stosowania metotreksatu (tzw. reakcje pamięci).

Zmiany łuszczycowe mogą się nasilać pod wpływem promieniowania UV przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu.

Układ odpornościowy

Leki przeciwnowotworowe mogą zwiększać ryzyko infekcji po szczepieniach szczepionkami żywymi. Leki przeciwnowotworowe mogą zmniejszać produkcję przeciwciał po szczepieniu przeciw grypie. Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może on zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów (metod testów immunologicznych stosowanych do zbierania danych o reakcjach immunologicznych). Szczepienia przeprowadzane podczas leczenia metotreksatem mogą być nieskuteczne. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu metotreksatem pacjentów z postępującymi infekcjami. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem niedoboru odporności, które są oczywiste lub potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych. Ponadto, metotreksat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z infekcjami takimi jak ospy wietrznej i pasku płaskiego.

Nowotwory

U pacjentów z szybko rosnącymi guzami metotreksat, podobnie jak inne leki przeciwnowotworowe, może wywołać zespół lizy guza. Przeprowadzenie odpowiedniej wspierającej terapii farmakologicznej może zapobiec rozwojowi lub zmniejszyć objawy tych powikłań.

U pacjentów przyjmujących metotreksat w niskich dawkach może rozwijać się złośliwa limfoma; w takich przypadkach leczenie metotreksatem należy przerwać. W przypadku braku samoistnej regresji limfomy należy rozpocząć terapię lekami cytotoksycznymi.

Dodatki kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu.

Przyjmowanie kwasu foliowego lub kwasu folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, stomatyt, łysienie, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych).

Przed przyjmowaniem leków zawierających kwas foliowy zaleca się sprawdzenie zawartości witaminy B12, ponieważ stosowanie folianów może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u osób powyżej 50 roku życia.

Metotreksat należy przepisywać z dużą ostrożnością (jeśli jest to absolutnie konieczne) pacjentom z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu).

Plodność i funkcja rozrodcza

Plodność

Donoszono, że metotreksat może negatywnie wpływać na funkcję rozrodczą, powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę podczas terapii i przez krótki okres po jej zakończeniu. Ponadto, metotreksat powoduje toksyczność dla embrionu, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie. W związku z tym lekarz powinien poinformować pacjentów w wieku rozrodczym o wszystkich możliwych ryzykach związanych z przyjmowaniem leku.

Teratogenność – ryzyko toksyczności rozrodczej

Metotreksat powoduje toksyczność dla embrionu, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie u ludzi. Dlatego lekarz powinien poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na funkcję rozrodczą, poronienia i wady wrodzone. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy potwierdzić brak ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia oraz przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem.

Zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta płci męskiej i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Ponieważ metotreksat może prowadzić do poważnego i potencjalnie nieodwracalnego zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Zalecane badania i środki ostrożności

Stan pacjentów przyjmujących metotreksat należy dokładnie monitorować w celu natychmiastowego wykrycia skutków toksycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed kontynuacją terapii po przerwie należy przeprowadzić morfologię krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi, poziomów enzymów wątrobowych ((ALP, AST, ALP)), bilirubiny, albuminy surowicy krwi i wskaźników funkcji nerek, a także rentgenologiczne badanie klatki piersiowej. W przypadku wskazań klinicznych należy przepisać badania w celu wykluczenia gruźlicy i zapalenia wątroby (A, B, C).

W zależności od dawkowania lub zastosowanego protokołu terapii, należy przeprowadzać regularne kontrole poziomu metotreksatu w surowicy krwi, szczególnie podczas i po terapii wysokimi dawkami metotreksatu. Korekta dawki metotreksatu i przeprowadzenie terapii ochronnej pozwala znacznie zmniejszyć toksyczność i potencjalną śmiertelność w trakcie leczenia metotreksatem. Pacjenci z wypływem do opłucnej, wodobrzuszem, obturacją przewodu pokarmowego, którzy wcześniej otrzymywali terapię cisplatyną, odwodnieniem, obniżeniem pH moczu lub pacjenci z zaburzoną funkcją nerek, mają zwiększone ryzyko zwiększenia się lub powolnego zmniejszania się poziomów metotreksatu. Stan takich pacjentów należy dokładnie monitorować.

U niektórych pacjentów może również występować opóźnione wydalanie metotreksatu bez powyższych przyczyn. W ciągu 48 godzin po podaniu leku ważne jest sprawdzenie stężenia metotreksatu, ponieważ możliwe jest jego zwiększenie, co może prowadzić do nieodwracalnej toksyczności.

Podczas terapii (przez pierwsze 6 miesięcy – co najmniej raz na miesiąc, później – co najmniej raz na 3 miesiące) przeprowadzać następujące badania:

Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błon śluzowych.

Morfologia krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi (codziennie lub cotygodniowo).

Nawet przy stosowaniu w zwykłych dawkach terapeutycznych metotreksat może nagle powodować zahamowanie układu krwiotwórczego. W przypadku istotnego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i rozpocząć terapię wspierającą objawowo. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach i objawach świadczących o rozwoju infekcji. W przypadku terapii towarzyszącej lekami hematotoksycznymi (np. leflunomidem) należy dokładnie monitorować liczbę leukocytów i płytek krwi w krwi.

Badanie funkcji wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na wykrycie objawów uszkodzenia wątroby. Leczenie metotreksatem nie należy rozpoczynać ani należy je wstrzymać w przypadku jakichkolwiek odchyleń wyników testów funkcji wątroby lub biopsji wątroby.

Zazwyczaj wyniki normalizują się w ciągu dwóch tygodni, po czym leczenie może być kontynuowane na decyzję lekarza.

Testy funkcji wątroby. Należy przeprowadzić dodatkowe badania, aby ustalić, czy można za pomocą testów wątrobowych z serii badań biochemicznych krwi lub poprzez oznaczenie poziomu propeptydu kolagenu typu III wykryć hepatotoksyczność z wystarczającą dokładnością. Takie badanie pozwoli na różnicowanie pacjentów bez żadnych czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności takich, którzy nadużywali alkoholu przed rozpoczęciem leczenia; u których stwierdza się trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; którzy mają w wywiadzie choroby wątroby lub rodzinny wywiad chorób wątroby dziedzicznych; którzy chorują na cukrzycę, otyłość; którzy mieli wcześniej kontakt z lekami hepatotoksycznymi lub substancjami chemicznymi, poddawali się długotrwałemu leczeniu metotreksatem lub otrzymali go w dawce kumulacyjnej 1,5 g lub więcej.

Kontrola enzymów wątrobowych w surowicy krwi.

Donoszono o przejściowym podwyższeniu poziomów transaminaz (do 2-3 razy powyżej górnej granicy normy) u 13-20% pacjentów. Takie podwyższenie zazwyczaj nie wymaga zmiany schematu dawkowania. Jednak trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub obniżenie poziomu albuminy w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.

W przypadku długotrwałego podwyższenia poziomów enzymów wątrobowych może być konieczne zmniejszenie dawki metotreksatu lub jego odstawienie. W każdym przypadku pacjentom z długotrwałym zaburzeniem funkcji wątroby należy przerwać przyjmowanie metotreksatu. Testy na aktywność enzymów nie pozwalają wiarygodnie przewidzieć rozwoju uszkodzenia wątroby, które można wykryć środkami morfologicznymi, tj. nawet przy normalnych poziomach transaminaz, obecny fibroz można wykryć tylko na podstawie wyników analizy histologicznej, a rzadziej obecną marskość wątroby. W przypadku długotrwałego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub dodatkowych przerw w cyklach terapii.

Testy funkcji nerek i badania moczu. Ponieważ metotreksat wydzielany jest głównie z moczem, u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek może występować podwyższenie stężenia metotreksatu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, u których możliwe są zaburzenia funkcji nerek (np. u pacjentów starszych). Zaleca się kontrolować poziomy kreatyniny, mocznika i elektrolitów w dniu 2. i 3. w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń wydalania metotreksatu na wczesnym etapie. Jest to szczególnie ważne w przypadku terapii towarzyszącej lekami, które zmniejszają wydalanie metotreksatu, działają niekorzystnie na nerki (np. NLPZ) lub na układ krwiotwórczy. Odwodnienie może również nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Zaleca się przeprowadzenie procedur alkalinizacji moczu i zwiększenia diurezy.

Jeśli występują objawy zaburzeń funkcji nerek (np. wyraźne niepożądane skutki poprzedniej terapii metotreksatem lub niedrożność dróg moczowych), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Jeśli poziomy kreatyniny wzrastają, dawkę należy zmniejszyć. Przy poziomach kreatyniny surowicy powyżej 2 mg/dl nie należy prowadzić terapii metotreksatem. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (np. u pacjentów starszych) należy często przeprowadzać badania lekarskie. Dotyczy to szczególnie przyjmowania dodatkowych leków, które negatywnie wpływają na eliminację metotreksatu, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą prowadzić do zaburzeń krwiotwórczych.

W przypadku występowania takich czynników ryzyka, jak zaburzenia funkcji nerek, w tym lekkie zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie jest zalecane.

Ważne jest sprawdzenie potencjalnie podwyższonych poziomów substancji czynnej w ciągu 48 godzin po przyjęciu leku, w przeciwnym razie może dojść do nieodwracalnego toksycznego działania metotreksatu.

Badanie układu oddechowego. Możliwy rozwój ostrego lub przewlekłego zapalenia międzyistowia płuc, które często towarzyszy eozynofilia we krwi, opisywano również przypadki śmiertelne. Do typowych objawów, których obecność należy sprawdzać przy każdej kontroli, należą duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel) i podwyższenie temperatury ciała. Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i ostrzec o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia u nich trwającego kaszlu lub duszności. U pacjentów z objawami uszkodzenia płuc należy przerwać stosowanie metotreksatu i przeprowadzić dokładne badanie (w tym badanie fluoroskopowe) w celu wykluczenia możliwości infekcji. W przypadku podejrzenia choroby płuc spowodowanej metotreksatem, należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami bez wznowienia terapii metotreksatem. Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Zapalenie płuc może wystąpić na tle dowolnych dawek.

Ostre lub przewlekłe zapalenie międzyistowia płuc, które często towarzyszyły eozynofilia i wypływ do opłucnej, może wystąpić na każdym etapie terapii, w tym przy przyjmowaniu niskich dawek. Taki stan nie zawsze jest całkowicie odwracalny. Opisywano również przypadki śmiertelne. Pacjenci powinni być w pełni poinformowani o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku trwającego kaszlu lub trudności w oddychaniu.

Ponadto, opisywano krwawienie do pęcherzyków płucnych przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach reumatologicznych i pokrewnych. To krwawienie może również być związane z zapaleniem naczyń i innymi chorobami współistniejącymi. W przypadku podejrzenia krwawienia do pęcherzyków płucnych należy przeprowadzić szybkie badanie w celu potwierdzenia rozpoznania.

Potencjalnie śmiertelne infekcje oportunistyczne, w szczególności zapalenie płuc Pneumocystis carinii, mogą wystąpić na tle leczenia metotreksatem. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc Pneumocystis carinii.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może on zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z nieaktywnymi przewlekłymi infekcjami (takimi jak paskiem płaskim, gruźlicą, zapaleniem wątroby B lub C) ze względu na możliwość ich aktywacji. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Biopsja wątroby

Korzyść z przeprowadzenia biopsji wątroby w celu kontroli hepatotoksyczności w wskazaniach reumatologicznych i dermatologicznych nie została potwierdzona.

Przy długotrwałym leczeniu metotreksatem ciężkich form łuszczycy, w tym zapalenia stawów łuszczycowego, należy przeprowadzić biopsję wątroby ze względu na ryzyko hepatotoksyczności. Jest to konieczne, ponieważ fibroz lub marskość może występować nawet przy wynikach testów funkcji wątroby w normie. Te zmiany można często wykryć tylko podczas biopsji.

Pacjenci bez czynników ryzyka. Zgodnie z obecną wiedzą medyczną, nie ma potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby do osiągnięcia dawki kumulacyjnej 1,0-1,5 g.

Pacjenci z czynnikami ryzyka. Czynniki ryzyka obejmują przede wszystkim: nadużywanie alkoholu w wywiadzie; trwałe zwiększenie liczby enzymów wątrobowych; wywiad chorób wątroby, w tym przewlekłego zapalenia wątroby typu B lub C; dziedziczone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym oraz po drugiej stronie (z możliwie niższą istotnością): cukrzycę; otyłość; leczenie lekami hepatotoksycznymi lub chemioterapeutykami.

Biopsja wątroby

Ponieważ niewielki procent pacjentów kończy leczenie z różnych powodów w ciągu 2-4 miesięcy, pierwszą biopsję można przeprowadzić po pierwszej fazie. Biopsję należy przeprowadzić, gdy przewiduje się długotrwałe leczenie. Powtarzane biopsje wątroby zaleca się po osiągnięciu dawki kumulacyjnej 1,0-1,5 g.

Nie ma potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby w następujących przypadkach: pacjenci starsi; pacjenci z chorobami ostrymi; pacjenci, u których przeciwwskazane jest przeprowadzenie biopsji wątroby (takie jak zaburzenia czynności serca, zmiany parametrów krzepnięcia krwi); pacjenci z krótkim czasem życia.

Jeśli wynik biopsji wątroby wskazuje tylko nieznaczne zmiany (I, II, IIIa według skali Roenigka), terapię metotreksatem można kontynuować przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjentów. Przyjmowanie metotreksatu należy przerwać pacjentom, u których stwierdza się podwyższone wskaźniki testów wątrobowych, którzy odmawiają biopsji wątroby lub pacjentom, u których dane biopsji wątroby potwierdzają umiarkowane lub ciężkie zmiany (IIIb lub IV według skali Roenigka).

Przy umiarkowanym włóknieniu lub marskości wątroby należy przerwać przyjmowanie metotreksatu; przy lekkim włóknieniu zaleca się przeprowadzenie powtarzanej biopsji po 6 miesiącach. Mniej poważne wyniki przed rozpoczęciem terapii, a mianowicie zmiana zawartości kwasów tłuszczowych lub nieznaczne zapalenie wrota wątroby, są stosunkowo częste. Pomimo że te nieznaczne zmiany zazwyczaj nie są przeciwwskazaniem do rozpoczęcia terapii metotreksatem lub jej przerwania, lek należy stosować z ostrożnością.

Opisywano występowanie encefalopatii/zapalenia białej masy mózgu przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów onkologicznych, i ich wystąpienie nie może być wykluczone u pacjentów leczonych z powodów nieonkologicznych.

Biegunka i wrzodziejący stomatyt mogą być objawami działania toksycznego i wymagają przerwania leczenia ze względu na ryzyko rozwoju zapalenia jelita krwotocznego i śmiertelnych przypadków spowodowanych perforacją jelita.

Witaminy i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Stosowanie u dzieci poniżej 3 roku życia nie jest zalecane ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.

Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest nawrót dermatytu spowodowanego napromienieniem oraz oparzeń słonecznych (remisja skutków ubocznych). Podczas napromieniania UV przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu mogą nasilić się objawy łuszczycy.

W przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej metotreksat może powodować ból w okolicy epiwasternalnej po lewej stronie (zapalenie torebki śledziony spowodowane rozpadem komórek białaczkowych).

Tabletki Metotreksat „Ebewe” zawierają laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością przy leczeniu pacjentów z zahamowaniem szpiku kostnego, zaburzeniami funkcji nerek, wrzodem żołądka i dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, wrzodziejącym stomatytem, biegunką, złym stanem ogólnym, a także przy leczeniu małych dzieci i osób starszych.

W przypadku wypływu do opłucnej lub wodobrzusza należy przeprowadzić drenaż przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Jeśli to niemożliwe, terapii metotreksatem nie należy przepisywać.

Stany prowadzące do odwodnienia organizmu, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu ze względu na podwyższony poziom leku w organizmie. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie metotreksatu do ustąpienia objawów.

Z szczególną ostrożnością należy przyjmować metotreksat w cukrzycy insulinozależnej i zaburzeniach funkcji płuc.

Opisywano pojedyncze przypadki rozwoju marskości wątroby na tle terapii z zastosowaniem metotreksatu bez wcześniejszego zwiększenia aktywności transaminaz.

Ciężkie, czasem śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella), opisywano w pojedynczych przypadkach nawet po jednorazowym lub długotrwałym przyjmowaniu metotreksatu.

Terapię ochronną folinianem wapnia (terapię ratunkową) należy przeprowadzić po terapii metotreksatem, począwszy od dawki 100 mg/m² powierzchni ciała. W zależności od dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji należy podawać różne dawki folinianu wapnia w celu ochrony normalnych komórek przed toksycznym działaniem metotreksatu.

Odpowiednią terapię ratunkową folinianem wapnia należy rozpocząć w ciągu 42-48 godzin po podaniu metotreksatu. Dlatego stężenie metotreksatu należy kontrolować po 24, 48 i 72 godzinach i kontynuować kontrolę w razie potrzeby w celu określenia czasu trwania terapii ratunkowej folinianem wapnia.

A przy leczeniu łuszczycy i zapalenia stawów łuszczycowego kontrolę stężenia metotreksatu należy przeprowadzać przez dwa pierwsze tygodnie – raz w tygodniu, przez następny miesiąc – co dwa tygodnie, potem – w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz na miesiąc.

Stosowanie u pacjentów starszych

Przy leczeniu pacjentów starszych konieczna jest szczególna ostrożność. Należy regularnie obserwować pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Farmakologia kliniczna metotreksatu u pacjentów starszych nie została w pełni poznana. Dawkę metotreksatu należy dostosować w zależności od stanu funkcji nerek i wątroby. Dawkę należy zmniejszyć ze względu na wiek. Dla pacjentów starszych (powyżej 55 roku życia) opracowano częściowo zmodyfikowane protokoły, np. w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej.

Postępujące wielognilowe zapalenie białej masy mózgu

Opisywano przypadki postępującego wielognilowego zapalenia białej masy mózgu (PML) u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne konsekwencje. Należy to wziąć pod uwagę przy różnicowaniu diagnozy u pacjentów z niedoborem odporności, u których stwierdzono pogorszenie się lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i należy wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, takimi jak test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po jakimkolwiek przerwaniu antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać konsultację w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie ma danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu małych dawek metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) na organizm ojca. Brak danych do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu wyższych dawek na organizm ojca.

Jako środek zapobiegawczy, aktywnym seksualnie pacjentom płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia ani przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka jednak zajdzie w ciążę w okresie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą metotreksatu, szczególnie w I trymestrze ciąży. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, opisywano śmierć płodu, poronienia i/lub wady wrodzone (np. wady rozwoju twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku oddziaływania w okresie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko samoistnych poronień, opóźnienia wewnątrzmacicznego rozwoju i wad wrodzonych.

• Samoistne poronienia zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień), w porównaniu do 22,5% u pacjentek, które stosowały inne leki.
• Istotne wady wrodzone występowały u 6,6% noworodków, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) w okresie ciąży, w porównaniu do około 4% noworodków, których matki stosowały inne leki.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg na tydzień w okresie ciąży, ale oczekuje się wyższy poziom samoistnych poronień i wad wrodzonych.

Po odstawieniu metotreksatu przed zapłodnieniem opisywano normalne ciąże.

Karmienie piersią

Ponieważ metotreksat wydzielany jest z mlekiem matki i może powodować toksyczny wpływ na niemowlęta karmione piersią, metotreksat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Jeśli stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem terapii.

Funkcja rozrodcza

Ponieważ metotreksat jest substancją genotoksyczną, wszystkim kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się skorzystanie z poradni genetycznych, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii.

Mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Metotreksat negatywnie wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może prowadzić do zaburzeń płodności. Donoszono, że metotreksat może wywołać oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę u ludzi podczas i przez pewien czas po leczeniu. W większości przypadków te objawy były odwracalne po zakończeniu terapii.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Metotreksat wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń. Podczas leczenia metotreksatem mogą występować takie działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego jak zmęczenie, dezorientacja, senność; zdolność prowadzenia pojazdów i urządzeń może być zaburzona w pojedynczych przypadkach. Te zaburzenia występują w większym stopniu w połączeniu z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Metotreksat Ebewe powinno odbywać się pod nadzorem lekarza onkologa, dermatologa lub reumatologa, a także terapeuty. Lekarz powinien mieć doświadczenie w leczeniu metotreksatem oraz znać ryzyka związane z taką terapią. Choroby reumatoidalne i choroby skórne

Ważne ostrzeżenia dotyczące dawkowania metotreksatu:

W leczeniu chorób reumatoidalnych lub chorób skóry metotreksat należy stosować tylko raz w tygodniu. Nieprawidłowe dawkowanie może prowadzić do ciężkich niepożądanych skutków lub nawet do skutku śmiertelnego.

Lek należy przyjmować 1 raz w tygodniu.

Lekarz wystawiający receptę powinien wskazać na niej dzień przyjmowania leku. Pacjenci powinni być poinformowani, że metotreksat należy stosować tylko raz w tygodniu. Zaleca się ustalenie stałego dnia tygodnia jako dnia podawania metotreksatu.

Metotreksat Ebewe należy przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

Dawki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów i w łuszczycy

Łuszczycy. Zalecana dawka początkowa dla dorosłych wynosi 7,5 mg 1 raz w tygodniu; alternatywnie zaplanowaną dawkę tygodniową można podzielić na trzy dawki i przyjąć w ciągu 24 godzin (w odstępach 12-godzinnych).

Reumatoidalne zapalenie stawów. Dawka początkowa dla dorosłych wynosi 7,5 mg 1 raz w tygodniu doustnie. Oczekiwany efekt terapeutyczny osiąga się zazwyczaj w ciągu 6 tygodni, z dalszym poprawianiem się stanu pacjenta w ciągu następnych 12 tygodni lub dłużej. W przypadku braku efektu terapeutycznego i braku objawów toksyczności po 6–8 tygodniach leczenia, dawkę tygodniową leku można stopniowo zwiększać o 2,5 mg. Dawkę doustną można podzielić na trzy przyjęcia z 12-godzinnymi odstępami raz w tygodniu. Tygodniowe doustne przyjmowanie leku składa się zazwyczaj z 2–3 dawek podzielonych, przyjmowanych w odstępach około 12 godzin, a w pozostałych dniach tygodnia stosuje się przerwę w przyjmowaniu leku (np. metotreksat przyjmuje się rano w poniedziałek, wieczorem w poniedziałek, rano we wtorek, a następnie przerwa w przyjmowaniu metotreksatu aż do następnego tygodnia).

Dawkę tygodniową można również przyjmować jednorazowo na czczo. Jedzenie należy spożywać po przyjęciu leku.

Zwykła optymalna dawka mieści się w zakresie od 7,5 do 15 mg i nie powinna przekraczać 20 mg na tydzień. Podawanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień wiąże się ze znacznym wzrostem toksyczności, szczególnie z zahamowaniem funkcji szpiku kostnego. W przypadku niewystarczającej skuteczności dawki doustnej należy przejść na stosowanie dożylne. Metotreksat podaje się dożylnie lub podskórnie. Taki sposób podania zaleca się pacjentom, u których występuje niewystarczająca absorpcja doustnej formy metotreksatu lub u których występuje słaba tolerancja doustnej formy.

Zalecane jest dodatkowe uzupełnianie kwasu foliowego w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu, z wyłączeniem dnia podania metotreksatu.

Zazwyczaj efekt terapeutyczny pojawia się po 4–8 tygodniach terapii.

W przypadku braku efektu terapeutycznego po 8 tygodniach leczenia przy maksymalnej dawce, należy przerwać przyjmowanie metotreksatu. Po osiągnięciu efektu terapeutycznego dawkę utrzymującą należy zmniejszyć do najniższego możliwego poziomu. Optymalna długość leczenia metotreksatem nie została obecnie ustalona, jednak wstępne dane wskazują na utrzymanie początkowego efektu przez co najmniej 2 lata przy stosowaniu dawek utrzymujących. Po zakończeniu leczenia lekiem objawy choroby mogą ponownie się pojawić po 3–6 tygodniach.

Jako lek cytotoksyczny.

Metotreksat można stosować doustnie w dawkach do 30 mg/m², wyższe dawki należy podawać dożylnie.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Metotreksat Ebewe należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Dawki należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Metotreksat Ebewe należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli jest to absolutnie konieczne) u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu). Metotreksatu nie wolno stosować przy stężeniu bilirubiny > 85,5 µmol/l.

Leczenie pacjentów w wieku podeszłym

Ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja wątroby i nerek oraz zmniejszają się rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Ponadto należy dokładnie obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów toksyczności.

Pacjenci z obecną trzecią przestrzenią płynu w organizmie (wysięk opłucnowy, wodobrzusze):

U pacjentów z obecną trzecią przestrzenią płynu w organizmie okres półtrwania metotreksatu może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalnym okresem, co może wymagać zmniejszenia dawki lub w niektórych przypadkach przerwania podawania metotreksatu.

Sposób stosowania:

Do użytku doustnego.

Tabletki należy połykać nie żując i popijać odpowiednią ilością płynu (wodą, a nie produktami mlecznymi).

Lekarz decyduje o całkowitym czasie trwania leczenia.

Dzieci.

Lekarz może zastosować lek u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (jako terapię wspomagającą). Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 3. roku życia, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leku w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Doświadczenia pozarejestracyjne dotyczące stosowania metotreksatu wskazują, że przypadki przedawkowania odnotowano zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym lub domięśniowym.

Zgłaszano przypadki przedawkowania w wyniku przypadkowego podania w ciągu jednego dnia dawki tygodniowej metotreksatu, czasem zakończone śmiercią. Najczęstsze są objawy związane z supresją układu krwiotwórczego. Objawy obejmują leukopenię, trombocytopenię, anemię, pancytopenię, neutropenię, zahamowanie szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, stomatytę, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, nudności, wymioty, powstawanie owrzodzeń i krwawienia w przewodzie pokarmowym. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania były nieobecne.

Zgłaszano przypadki śmiertelne spowodowane sepsą, szokiem septycznym, niewydolnością nerek oraz anemią aplastyczną. Zgłaszano również przypadki przedawkowania, które czasem kończyły się śmiercią, w wyniku błędnego doustnego przyjmowania metotreksatu codziennie zamiast raz w tygodniu. Objawy obserwowane w takich przypadkach dotyczyły głównie reakcji hematologicznych lub przewodu pokarmowego.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Specyficznym przeciwdziałem metotreksatu jest folinian wapnia. Neutralizuje on niepożądane toksyczne działania metotreksatu.

W przypadku przypadkowego przedawkowania folinian wapnia należy podać dożylnie lub domięśniowo w dawce równej lub przewyższającej dawkę metotreksatu, nie później niż w ciągu 1 godziny po podaniu metotreksatu. Następnie należy podać kilka dawek folinianu wapnia, aż do momentu, gdy stężenie metotreksatu w surowicy krwi spadnie poniżej 10–7 mol. W przypadku spadku liczby leukocytów po przyjmowaniu niskich dawek metotreksatu, np. 6–12 mg, należy jak najszybciej rozpocząć terapię dożylną lub domięśniową folinianem wapnia, a następnie wielokrotnie podawać lek (co najmniej 4 razy) w takich samych dawkach w odstępach 3–6 godzin. W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczna nawodnienie organizmu oraz alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zwykły hemodializ i dializę otrzewnową nie poprawiają wydalania metotreksatu. Efektywny klirens metotreksatu umożliwia intensywne przerywane hemodializy z zastosowaniem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”).

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, poliarticularnymi postaciami młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego, zapaleniem stawów w przebiegu łuszczycy lub łuszczycą stosowanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów oraz podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie poziomu witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u dorosłych powyżej 50. roku życia.

Efekty uboczne.

Częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki, sposobu podania oraz długości leczenia lekiem Metotreksat Ebewe. Ponieważ poważne działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy niskiej dawce i na każdym etapie terapii, konieczna jest staranna kontrola ze strony lekarza.

Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli są one wykryte we wczesnym stadium. Jednakże w bardzo rzadkich przypadkach niektóre z poważnych działań niepożądanych wymienionych poniżej mogą prowadzić do nagłej śmierci.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę, a w razie potrzeby, w zależności od nasilenia i intensywności, przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania (patrz dział „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatem zostanie wznowione, należy kontynuować je ostrożnie, po dokładnej ocenie konieczności terapii i przy zwiększonej czujności wobec możliwości nawrotu działania toksycznego.

Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej są zazwyczaj dawką ograniczającymi skutkami toksycznymi. Ich nasilenie zależy od dawki, sposobu i czasu trwania podawania metotreksatu. Zapalenie błony śluzowej pojawia się około 3–7 dni po podaniu metotreksatu, a leukopenia i trombocytopenia pojawiają się 5–13 dni po podaniu metotreksatu. Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej zazwyczaj ustępują w ciągu 14 dni u pacjentów z nieuszkodzonymi mechanizmami wydalania.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: trombocytopenia, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, anoreksja, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny, obniżenie klirensu kreatyniny, zmęczenie i niedobór samopoczucia.

Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej są zazwyczaj pierwszymi objawami klinicznymi toksyczności.

Przy ocenie działań niepożądanych ich częstotliwość określa się następująco:

Bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥1/100, <1/10; rzadko: ≥1/1000, <1/100; pojedyncze: ≥1/10000, <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000; nieznana częstotliwość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje

Często: odrza strzelistego; rzadko: infekcje oportunistyczne, które mogą mieć śmiertelny przebieg; pojedyncze: sepsa (w tym śmiertelne przypadki); bardzo rzadko: zapalenie wątroby spowodowane wirusem opryszczki pospolitej, kryptokokozę, histoplazmozę, infekcje wirusem cytomegalii (w tym zapalenie płuc), rozsiane porażenie wirusem opryszczki pospolitej, nocardiozę, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii*; nieznana częstotliwość: zapalenie płuc, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, nasilenie objawów zapalenia wątroby typu C.

Łagodne, złośliwe i niespecyficzne nowotwory (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: złośliwy limfoma*.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego*

Bardzo często: trombocytopenia, leukopenia; często: anemia, pancytopenia, supresja szpiku kostnego, agranulocytoza; pojedyncze: anemia megaloblastyczna; bardzo rzadko: anemia aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, chłoniakowatość (częściowo odwracalna) oraz zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne).

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: reakcje alergiczne aż do szoku anafilaktycznego, immunosupresja; bardzo rzadko: hipogamaglobulinemia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Rzadko: cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: depresja; pojedyncze: zaburzenia nastroju, czasem bezsenność, przemijające zaburzenia postrzegania.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy; często: senność, parestezje; rzadko: hemipareza, dezorientacja; pojedyncze: porażenie, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja, leukoencefalopatia; bardzo rzadko: zmęczenie mięśni i ból kończyn, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostry aseptyczny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (paraliż, wymioty), zespół uszkodzenia nerwów czaszkowych; nieznana częstotliwość: neurotoksyczność, oponiak, paraplegia, stupor, ataksja, demencja, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego.

Zaburzenia narządu wzroku

Często: zapalenie spojówek; pojedyncze: zaburzenia widzenia (często ciężkie), ciężki zator żyły siatkówki; bardzo rzadko: obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna łzawość, światłowstręt, przemijające ślepoty, utrata wzroku.

Zaburzenia serca

Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, zapalenie osierdzia z wylewem, tamponada osierdzia.

Zaburzenia układu naczyniowego

Rzadko: zapalenie naczyń, alergiczne zapalenie naczyń; pojedyncze: hipotensja tętnicza, zjawiska tromboemboliczne (w tym zator tętniczy, zator naczyń mózgowych, zapalenie żył z zakrzepem, zator żył głębokich, zator żyły siatkówki).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej*

Bardzo często: kaszel; często: powikłania płucne związane z interstycjalnym alweolitem/zapaleniem płuc, które mogą mieć śmiertelny przebieg (niezależnie od dawki lub długości leczenia metotreksatem); rzadko: włóknienie płuc, wylew do opłucnej; pojedyncze: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zator płucny; bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę z kaszlem, dusznością i patologicznym wynikiem testu czynności płuc; nieznana częstotliwość: ból w klatce piersiowej, hipoksja, krwawienia z nosa, krwawienie alweolarne płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego*

Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu); rzadko: owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, zapalenie trzustki; pojedyncze: enteropatia, zapalenie dziąseł, melena; bardzo rzadko: hematemesis; nieznana częstotliwość: nieinfekcyjny zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja okrężnicy, glosyt.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego*

Bardzo często: wzrost aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST), fosfatazy zasadowej oraz bilirubiny; rzadko: hepatotoksyczność, zmiany tłuszczowe wątroby, przewlekły włóknienie wątroby i marskość wątroby, obniżenie stężenia albumin w surowicy; pojedyncze: ostre zapalenie wątroby; bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostra choroba wątroby, niewydolność wątroby (patrz również informacja dotycząca biopsji wątroby w dziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej*

Bardzo często: łysienie; często: wysypka, zaczerwienienie, świąd, owrzodzenia skóry; rzadko: ciężkie objawy toksyczne: wysypka opryszczkowa, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella)*, pokrzywka, nasilenie pigmentacji skóry, guzy, bolesne owrzodzenia w przebiegu łuszczycy, zaburzenia gojenia ran, reakcje nadwrażliwości na światło; pojedyncze: trądzik, plamica, siniaki, zespół wielopostaciowej rumieniowatej, rumieniowe wysypki na skórze, nasilenie pigmentacji paznokci, onycholiza; bardzo rzadko: furunkulopatia, teleangiektazje, ostre zapalenie kutykuli; nieznana częstotliwość: reakcje skórne towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), zapalenie skóry, zapalenie gruczołów potowych.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: ból stawów, ból mięśni i osteoporoza; pojedyncze: złamania związane z obciążeniem; nieznana częstotliwość: martwica kości, martwica żuchwy (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych*

Bardzo często: obniżenie klirensu kreatyniny; rzadko: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniem (z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, dyzuria, oliguria, anuria; pojedyncze: hiperurykemia, podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia; bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy

Rzadko: wady wrodzone u płodu; pojedyncze: poronienie; bardzo rzadko: śmierć płodu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: owrzodzenia i zapalenie pochwy; pojedyncze: przemijające oligospermia; bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, bezpłodność*, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, utrata libido, impotencja, wydzielanie z pochwy, ginekomastia; nieznana częstotliwość: zaburzenia erekcji.

Ogólne zaburzenia i zmiany w miejscu podania

Bardzo często: wyczerpanie, niedobór samopoczucia; rzadko: gorączka*; bardzo rzadko: dreszcze.

*Informacje o poważnych działaniach niepożądanych znajdują się w dziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano ciężkie, postępujące zahamowanie funkcji szpiku kostnego, agranulocytozę, anemię aplastyczną. Chłoniakowatość, zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), eozynofilia i neutropenia. Pierwszymi objawami poważnych, zagrażających życiu powikłań mogą być: podwyższona temperatura ciała, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy przypominające grypę, silne zmęczenie, krwawienia z nosa i krwawienia do skóry. Należy natychmiast przerwać przyjmowanie metotreksatu w przypadku istotnego spadku liczby czerwonych krwinek.

Inne działania niepożądane: zawroty głowy, drgawki, leukopatia, patologiczne zmiany w testach czynności płuc, powikłania płucne spowodowane przez alweolit międzywątkowy, zapalenie płuc i przypadki śmiertelne (objawy mogą obejmować: złe samopoczucie, trudności w oddychaniu, które przechodzą w duszność w spoczynku, ból w klatce piersiowej), przewlekłe choroby obturacyjne płuc, hematemesis, wzrost stężenia bilirubiny, AST, ALT, fosfatazy zasadowej, krwiomocz, ciężkie toksyczne reakcje skórne, zaburzenia gojenia ran.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 2,5 mg: 10 tabletek w blisterze; 5 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Tabletki 5 mg: 10 tabletek w blisterze; 2 lub 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Tabletki 10 mg: 10 tabletek w blisterze; 1 lub 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG / EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

lub:

Salutas Pharma GmbH.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

lub:

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.