Metotrexato "Ebewe": informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METOTREXATO "EBEWE" METHOTREXAT "EBEWE"

Composizione:

Principio attivo: metotrexato;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg di metotrexato;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Metotrexato «Ebewe» 2,5 mg: compresse rotonde piatte con bordi smussati, di colore giallo chiaro, sono ammesse inclusioni dal giallo all'arancione o macchie biancastre;

Metotrexato «Ebewe» 5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo chiaro con una linea di divisione su un lato, sono ammesse inclusioni dal giallo all'arancione o macchie biancastre;

Metotrexato «Ebewe» 10 mg: compresse biconvesse a forma di capsula di colore giallo chiaro con una linea di divisione su un lato, sono ammesse inclusioni dal giallo all'arancione o macchie biancastre.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori, altri immunosoppressori. Codice ATC: L04A X03.

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC: L01B A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Metotrexato è un derivato dell'acido folico, appartenente alla classe degli agenti citotossici antimetaboliti. Agisce durante la fase S del ciclo cellulare e inibisce in modo competitivo l'enzima diidrofolato reduttasi, impedendo così la riduzione del diidrofolato a tetraidrofolato, necessario per la sintesi del DNA e la replicazione cellulare. I tessuti con elevata attività proliferativa, come i tessuti neoplastici, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, nonché le cellule della vescica urinaria, sono generalmente più sensibili al metotrexato. Poiché la proliferazione dei tessuti neoplastici è più rapida rispetto a quella dei tessuti normali, il metotrexato può interferire con lo sviluppo di questi ultimi senza provocare danni irreversibili ai tessuti sani.

Il meccanismo d'azione del metotrexato nell'artrite reumatoide non è noto; probabilmente agisce sulle funzioni immunitarie. Sono necessari ulteriori studi sull'effetto del metotrexato sul sistema immunitario in relazione all'immunopatogenesi dell'artrite reumatoide.

Nel caso del psoriasi, la velocità di replicazione delle cellule epiteliali della pelle è significativamente superiore alla norma. Questa differenza nella velocità di proliferazione rappresenta la base per l'uso del metotrexato nel controllo del processo psoriasico.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, Metotrexato "Ebewe" viene rapidamente assorbito. Dopo l'assunzione di una dose di 2 × 2,5 mg, la concentrazione massima di metotrexato nel plasma sanguigno viene raggiunta in media dopo 0,83 ore ed è pari a circa 170 ng/ml.

Circa il 50% del metotrexato si lega alle proteine plasmatiche. Dopo la distribuzione, il metotrexato si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che possono permanere per settimane o mesi. Quando somministrato in basse dosi, solo una minima quantità di metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale. Il periodo di emivita terminale del metotrexato varia da 3 a 17 ore, con un valore medio di 6-7 ore. Nei pazienti con terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite), il tempo di emivita del metotrexato può essere fino a 4 volte maggiore.

Circa il 10% della dose assunta viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita del metotrexato è il 7-idrossimetotrexato.

Il metotrexato viene escreto principalmente in forma invariata attraverso i reni (per filtrazione nei glomeruli e secrezione attiva nei tubuli prossimali).

Circa il 5-20% del metotrexato e l'1-5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati con la bile. È presente una marcata ricircolazione enteropatica del metotrexato.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del metotrexato avviene in modo significativamente più lento. Non è noto se le alterazioni della funzionalità epatica influiscano sull'eliminazione del metotrexato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia antireumatica. Artrite reumatoide in forma attiva in adulti ai quali è indicato il trattamento con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Trattamento del psoriasi. Forme gravi ed estese di psoriasi vulgaris, specialmente di tipo a placche, in adulti in cui la terapia tradizionale, ad esempio fototerapia, terapia PUVA o retinoidi, si è dimostrata inefficace.

Come agente citostatico. Terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o HIV).
Stomatite, ulcere della cavità orale o del tratto gastrointestinale.
Malattie epatiche associate ad abuso cronico di alcol o gravi alterazioni della funzionalità epatica (livello di bilirubina > 85,5 µmol/l).
Insufficienza epatica.
Alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min).
Alterazioni emopoietiche preesistenti (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
Immunodeficienza.
Abuso di alcol.
Anamnesi di alterazioni ematiche.
Gravidanza o allattamento al seno.
Vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Alcol, farmaci epatotossici ed ematotossici

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta con l’assunzione regolare di alcol o con l’uso concomitante di altri farmaci epatotossici. Si deve evitare l’assunzione di alcol durante il trattamento con metotrexato. È necessaria particolare cautela nel trattamento con metotrexato di pazienti che assumono altri farmaci epato- ed ematotossici (ad esempio leflunomide, metamizolo). L’uso concomitante di ulteriori agenti ematotossici aumenta la probabilità di gravi reazioni avverse ematotossiche indotte dal metotrexato. L’associazione di metamizolo e metotrexato può potenziare l’effetto ematotossico del metotrexato, specialmente negli anziani. Pertanto si deve evitare l’uso concomitante di questi farmaci.

La terapia combinata con metotrexato e retinoidi, ad esempio acitretina o etretinato, aumenta il rischio di epatotossicità.

Nella terapia combinata con metotrexato e leflunomide, la frequenza di pancitopenia ed effetti epatotossici aumenta.

Antibiotici per via orale

Gli antibiotici per somministrazione orale (in particolare tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbiti) possono influenzare la circolazione enteropatica inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Antibiotici

Alcuni antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina possono occasionalmente ridurre il clearance renale del metotrexato, aumentandone così la concentrazione plasmatica e potenziandone la tossicità sul sistema emopoietico e sul tratto digerente.

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Probenecid, acidi organici deboli (ad esempio diuretici ad ansa) e pirazoli (fenilbutazone) possono rallentare l’eliminazione del metotrexato, aumentandone la concentrazione plasmatica e potenziandone la tossicità ematologica. Il rischio di effetti tossici aumenta anche con l’uso concomitante di metotrexato in basse dosi e FANS o salicilati. Si deve prestare cautela nell’assunzione di FANS e metotrexato entro 24 ore dal trattamento, quando il livello plasmatico di metotrexato può aumentare, causando un incremento della tossicità del farmaco.

Studi sugli animali hanno mostrato che i FANS, compresa l’acido salicilico, riducono la secrezione tubulare del metotrexato e potenziano così i suoi effetti tossici. Tuttavia, negli studi clinici in cui i FANS e l’acido salicilico sono stati utilizzati come terapia concomitante per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide, non si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse. Tali farmaci possono essere continuati come parte della terapia combinata per l’artrite reumatoide insieme al metotrexato, ma solo sotto stretto controllo medico.

È necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS e metotrexato, poiché in tale contesto sono stati riportati effetti avversi gravi come grave soppressione midollare improvvisa, anemia aplastica, tossicità gastrointestinale e, in singoli casi, esiti letali.

Farmaci che agiscono negativamente sul midollo osseo

Nel trattamento concomitante con farmaci che possono causare effetti avversi sul midollo osseo (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), si deve considerare la possibilità di alterazioni ematologiche più marcate.

Farmaci che causano carenza di folati

Nel trattamento concomitante con farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo), l’effetto tossico del metotrexato può essere potenziato. È necessaria particolare cautela anche nel trattamento di pazienti con carenza preesistente di acido folico. D’altro canto, l’assunzione concomitante di preparati contenenti acido folico o vitamine può interferire con l’effetto del metotrexato.

Altri farmaci antireumatici

Nell’uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la tossicità del metotrexato generalmente non aumenta.

Sulfasalazina

Sebbene l’uso combinato con sulfasalazina possa potenziare l’effetto del metotrexato a causa dell’inibizione della sintesi di acido folico da parte della sulfasalazina (con conseguente aumento della frequenza di effetti avversi), tale interazione è stata osservata solo in singoli casi negli studi clinici.

Inibitori della pompa protonica

L’uso concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo o pantoprazolo) può determinare interazioni. L’omeprazolo può ridurre il clearance renale del metotrexato, mentre il pantoprazolo può inibire l’eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, evento che in un caso è stato associato a mialgia e tremore.

Si deve considerare l’interazione farmacocinetica tra metotrexato e flucloxacillina (con riduzione dell’area sotto la curva farmacocinetica per il metotrexato), anticonvulsivanti (riduzione della concentrazione plasmatica di metotrexato) e 5-fluorouracile (aumento della semivita del 5-fluorouracile). Dopo somministrazione congiunta di metotrexato, ossacillina e omeprazolo, in singoli casi si è osservato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato. Sono stati riportati casi di interazione tra leflunomide e metotrexato (con sviluppo di cirrosi epatica, infezioni muscolo-scheletriche e riduzione del numero di piastrine). Si deve usare cautela nell’uso di metotrexato in combinazione con immunomodulatori durante interventi ortopedici, quando aumenta la vulnerabilità alle infezioni. L’uso concomitante di mercaptopurina e metotrexato può aumentare la biodisponibilità della mercaptopurina, probabilmente per rallentamento del suo metabolismo.

L’uso concomitante può richiedere un aggiustamento della dose.

L’uso concomitante di teofillina e metotrexato può ridurre il clearance della teofillina. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di teofillina.

Salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, derivati dell’amidopirina, sulfamidi e acido para-aminobenzoico sostituiscono il metotrexato nel legame con l’albumina plasmatica, aumentandone così la biodisponibilità (aumento indiretto della dose).

Gli anestetici a base di ossido di azoto possono potenziare l’effetto del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico, con conseguente soppressione imprevedibile del midollo osseo di grado elevato, stomatite. Per ridurre l’intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio.

La colestiramina può potenziare l’eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con la circolazione enteropatica. Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Nell’uso concomitante con altri citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

Complessi vitaminici e preparati orali di ferro contenenti acido folico possono modificare la risposta dell’organismo al trattamento con metotrexato.

Bevande contenenti caffeina e teofillina

Si deve evitare un eccessivo consumo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande fredde contenenti caffeina, tè nero) durante il trattamento con metotrexato, poiché ciò potrebbe ridurre l’efficacia del metotrexato a causa dell’interazione tra metotrexato e metixantina sui recettori dell’adenosina.

Cytarabina

Sono stati riportati casi di gravi disturbi neurologici, dal mal di testa alla paralisi, fino a episodi simili a ictus, soprattutto in bambini e adolescenti trattati con metotrexato in combinazione con citarabina.

Durante l’uso concomitante con metotrexato, L-asparaginasi inibisce l’azione di quest’ultimo.

In singoli casi, i corticosteroidi hanno causato varicella zoster generalizzata in pazienti con herpes zoster o nevralgia post-erpetica in trattamento concomitante con metotrexato.

L’uso concomitante di mercaptopurina e metotrexato può aumentare la concentrazione plasmatica di mercaptopurina, probabilmente per rallentamento del suo metabolismo.

Pertanto, l’uso concomitante può richiedere un aggiustamento della dose.

Pirimetamina o co-trimossazolo, quando somministrati in combinazione con metotrexato, possono causare pancitopenia, probabilmente per inibizione additiva della diidrofolato reduttasi indotta da queste sostanze e dal metotrexato (per ulteriori informazioni sull’interazione tra sulfamidi e metotrexato, vedere sopra).

I pazienti che assumono contemporaneamente retinoidi, ad esempio etretinato, e metotrexato devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio per rilevare tempestivamente segni di potenziata tossicità epatica.

Ciprofloxacina

Riduce la secrezione tubulare; si deve prestare cautela nell’uso di questo medicinale in associazione con metotrexato.

L’amiodarone ha causato formazione di ulcere cutanee in pazienti in trattamento con metotrexato per psoriasi.

In alcuni pazienti con psoriasi trattati con metotrexato in combinazione con terapia PUVA, è stato riportato cancro della pelle.

La colestiramina può aumentare l’eliminazione non renale del metotrexato, interrompendo la circolazione epatointestinale.

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di massa eritrocitaria e metotrexato a causa dell’aumento del suo effetto tossico dovuto a concentrazioni plasmatiche elevate e prolungate di metotrexato.

È stato riportato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance di quest’ultimo, portando a concentrazioni ematiche aumentate o prolungate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con questi due farmaci.

È stata osservata soppressione del midollo osseo e riduzione dei livelli di folati con l’uso concomitante di triamterene e metotrexato.

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l’escrezione del metotrexato, potendo portare a un aumento potenziale della tossicità.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con metotrexato deve essere effettuato sotto la supervisione di medici oncologi, dermatologi o reumatologi qualificati, con esperienza nell'uso di agenti chemioterapici e familiarità con i possibili rischi associati all'uso del metotrexato.

Il metotrexato deve essere assunto una volta alla settimana. Nella ricetta deve essere indicato il giorno di assunzione. Il paziente deve essere informato dell'importanza di assumere il farmaco esattamente una volta alla settimana.

Tossicità

Durante la terapia con metotrexato è necessario un attento monitoraggio dei pazienti per rilevare tempestivamente segni di possibili effetti tossici e indesiderati. Considerato il rischio di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati in modo dettagliato sui possibili effetti avversi e sulle misure precauzionali raccomandate.

Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana possono essere associate a un aumento significativo della tossicità, in particolare della soppressione del midollo osseo.

L'interruzione del trattamento con metotrexato non sempre determina la completa regressione degli effetti indesiderati.

Condizione indispensabile per il trattamento con metotrexato è la determinazione dei livelli di metotrexato nel siero ematico.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite e versamento pleurico, il tempo di dimezzamento plasmatico del metotrexato è più lungo e può portare a tossicità inattesa.

Se possibile, l'accumulo di liquidi deve essere eliminato mediante puntura prima dell'inizio della terapia con metotrexato.

Sangue e sistema linfatico

Il metotrexato può inibire l'emopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.

I primi segni di queste complicanze potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, grave affaticamento, emorragia nasale ed emorragie cutanee.

Nel trattamento delle malattie neoplastiche, la terapia con metotrexato deve essere proseguita solo se il beneficio prevale sul rischio di grave mielosoppressione.

In particolare, con l'uso prolungato nei pazienti anziani è stata osservata anemia megaloblastica.

Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di ulcere gastrointestinali o colite ulcerosa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo terapie con farmaci che potenziano la tossicità mielotossica, o dopo radioterapia, compresa quella al midollo osseo, la riserva midollare è ridotta. In questo contesto, la terapia con metotrexato può portare a un'aumentata sensibilità del midollo osseo e alla soppressione della sua funzione ematopoietica. Nella terapia prolungata con metotrexato è necessaria una biopsia del midollo osseo.

Quando somministrato contemporaneamente alla radioterapia, il metotrexato può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Durante la radioterapia, nei pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Durante la terapia con metotrexato ad alte dosi è stato osservato un sindrome neurologico acuto transitorio, che può manifestarsi, tra l'altro, con anomalie comportamentali, sintomi sensoriali e motori localizzati (inclusa cecità temporanea) e riflessi anomali. La causa esatta non è stata stabilita.

Sono stati riportati casi di gravi effetti neurologici, da cefalea a paralisi, coma ed episodi di ictus, soprattutto in bambini e adolescenti trattati con metotrexato in combinazione con citarabina.

Particolare cautela è necessaria quando il metotrexato viene assunto contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei. Sono stati riportati gravi effetti indesiderati, inclusi casi fatali, come grave e imprevedibile soppressione della funzione del midollo osseo, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, specialmente dopo somministrazione di alte dosi di metotrexato.

Funzionalità epatica

Poiché il metotrexato ha effetti tossici sul fegato, durante il trattamento non devono essere prescritti altri farmaci epatotossici se non strettamente necessario. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente l'assunzione di alcol. È particolarmente importante monitorare i livelli degli enzimi epatici nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici ed ematotossici (ad esempio leflunomide).

Il metotrexato può causare epatite acuta e tossicità epatica cronica potenzialmente letale (fibrosi, cirrosi), ma di solito solo dopo un uso prolungato. Spesso si osserva un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici. Questi aumenti sono generalmente transitori e asintomatici e non sono necessariamente precursori di malattie epatiche successive.

La tossicità cronica si manifesta generalmente dopo un periodo prolungato di somministrazione (di solito dopo due anni o più) e dopo un dosaggio cumulativo totale di almeno 1,5 g. Studi su pazienti con psoriasi hanno dimostrato una correlazione tra epatotossicità e dose cumulativa totale, con un aumento della tossicità in caso di abuso di alcol, obesità, diabete ed età avanzata. Le biopsie epatiche eseguite dopo un trattamento prolungato con metotrexato mostrano spesso alterazioni istologiche. Sono stati riportati casi di fibrosi e cirrosi.

L'uso di metotrexato può causare la riattivazione dell'epatite B o l'aggravamento dell'epatite C, in alcuni casi con esito fatale. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B anche dopo l'interruzione della terapia con metotrexato. Pertanto, ai pazienti con anamnesi di epatite B o C devono essere effettuati controlli clinici e di laboratorio per determinare l'opportunità della terapia con metotrexato.

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come l'herpes zoster, tubercolosi) a causa del rischio di riattivazione.

Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante il trattamento con metotrexato, in singoli casi, può svilupparsi cirrosi epatica senza un aumento temporaneo dei livelli di transaminasi.

Funzionalità renale

A causa del ritardo nell'eliminazione del metotrexato, il trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere effettuato con particolare cautela e con dosi ridotte (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Durante il trattamento con metotrexato, la funzionalità renale può peggiorare con un aumento di determinati parametri di laboratorio (livelli di creatinina, urea e acido urico nel siero), che può portare a insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Ciò è probabilmente dovuto alla precipitazione del metotrexato e dei suoi metaboliti nei tubuli renali.

Condizioni che portano a disidratazione, come vomito, diarrea e stomatite, possono aumentare la tossicità a causa di un aumento della concentrazione della sostanza attiva. In questi casi, deve essere effettuata una terapia di supporto e il trattamento con metotrexato deve essere sospeso fino alla scomparsa dei sintomi.

Alterazioni del tratto gastrointestinale

In caso di stomatite ulcerosa o diarrea, ematemesi, feci nere o sangue nelle feci, il trattamento deve essere sospeso, poiché potrebbe svilupparsi enterite emorragica con esiti fatali a causa della perforazione intestinale.

Sistema nervoso

Una leucoencefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti sottoposti a trattamento ripetuto con metotrexato ad alte dosi con calcio folinato, senza precedente radioterapia cranica. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia anche in pazienti che assumevano metotrexato per via orale.

Funzionalità polmonare

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità polmonare.

Complicanze polmonari, versamento pleurico, alveolite o pneumonite con sintomi come tosse secca non produttiva, febbre, malessere generale, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia e infiltrato radiografico o polmonite aspecifica, che si verificano durante il trattamento con metotrexato, possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e forse letale. Le biopsie polmonari hanno mostrato risultati variabili (ad esempio, edema interstiziale, infiltrati monocellulari o granuloma necrotizzante). In caso di sospetto di queste complicanze, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuato un esame accurato per escludere infezioni, tumori, ecc. Le malattie polmonari indotte da metotrexato possono manifestarsi acutamente in qualsiasi momento durante la terapia; non sono sempre completamente reversibili e sono state osservate anche con dosi di 7,5 mg/settimana.

Può verificarsi una pneumonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad eosinofilia ematica, e sono stati riportati esiti letali. I sintomi includono generalmente dispnea, tosse (in particolare tosse secca non produttiva), dolore toracico e febbre; questi sintomi devono essere monitorati in ogni visita successiva del paziente.

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare pneumonite e devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o dispnea.

Inoltre, durante l'assunzione di metotrexato sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare in condizioni reumatologiche e correlate. Questo fenomeno può essere associato anche a vasculite e altre patologie concomitanti. Devono essere considerati i risultati degli esami rapidi in caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare per confermare la diagnosi.

Infezioni opportuniste, inclusa la polmonite da Pneumocystis jirovecii, possono verificarsi durante l'assunzione di metotrexato e possono essere letali. Se un paziente presenta sintomi polmonari, si deve considerare la possibilità di polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati sviluppi di reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo somministrazione singola o prolungata di metotrexato.

Fotosensibilizzazione

In alcuni pazienti che assumono metotrexato è stata osservata fotosensibilizzazione, manifestatasi come reazione simile a una scottatura solare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve evitare l'esposizione a luce solare intensa o a raggi UV, salvo per motivi medici. I pazienti devono utilizzare un'adeguata protezione solare per prevenire l'esposizione a luce solare intensa.

Dermatiti e scottature solari indotte da radiazioni possono ripresentarsi durante l'assunzione di metotrexato (cosiddette reazioni di memoria).

Le lesioni psoriasiche possono peggiorare sotto l'effetto delle radiazioni UV durante l'assunzione concomitante di metotrexato.

Sistema immunitario

Gli agenti citostatici possono aumentare il rischio di infezione dopo vaccinazioni con vaccini vivi. Gli agenti citostatici possono ridurre la produzione di anticorpi dopo vaccinazione antinfluenzale. Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influire sui risultati dei test immunologici. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con metotrexato possono essere inefficaci. Durante il trattamento con metotrexato non devono essere somministrati vaccini vivi.

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni in atto. Il metotrexato è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza, evidenti o confermate da test di laboratorio. Inoltre, il metotrexato deve essere usato con cautela in pazienti con infezioni da varicella o herpes zoster.

Neoplasie

In pazienti con tumori ad accrescimento rapido, il metotrexato, come altri agenti citostatici, può indurre la sindrome da lisi tumorale. Un'adeguata terapia di supporto può prevenire o ridurre la gravità di queste complicanze.

In pazienti che ricevono metotrexato a basse dosi può svilupparsi linfoma maligno; in questi casi il trattamento con metotrexato deve essere interrotto. In assenza di regressione spontanea del linfoma, deve essere iniziata una terapia con agenti citotossici.

Integrazione di acido folico

La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato.

L'assunzione di acido folico o acido folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento dell'attività degli enzimi epatici).

Prima di assumere farmaci contenenti acido folico, si raccomanda di verificare il livello di vitamina B12, poiché l'assunzione di folati può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente in soggetti oltre i 50 anni.

Il metotrexato deve essere prescritto con grande cautela (se assolutamente necessario) a pazienti con gravi compromissioni della funzionalità epatica (esistenti o anamnestiche, specialmente dovute all'abuso di alcol).

Fertilità e funzione riproduttiva

Fertilità

È stato riportato che il metotrexato può influire negativamente sulla funzione riproduttiva, causando oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante il trattamento e per un breve periodo dopo la sua interruzione. Inoltre, il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni congenite. Pertanto, il medico deve informare i pazienti in età fertile di tutti i possibili rischi associati all'assunzione del farmaco.

Teratogenicità – rischio di tossicità riproduttiva

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni congenite nell'uomo. Pertanto, il medico deve informare le donne in età fertile dell'eventuale impatto sulla funzione riproduttiva, sugli aborti e sulle malformazioni congenite. Prima dell'inizio del trattamento con metotrexato, deve essere confermata l'assenza di gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento di pazienti di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Poiché il metotrexato può causare un grave e potenzialmente irreversibile danno alla spermatogenesi, gli uomini dovrebbero considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Raccomandazioni per esami e precauzioni

I pazienti che assumono metotrexato devono essere attentamente monitorati per rilevare tempestivamente effetti tossici.

Prima dell'inizio del trattamento con metotrexato o durante la prosecuzione della terapia dopo una pausa, devono essere effettuati esami del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine, livelli degli enzimi epatici (ALP, AST, ALT), bilirubina, albumina sierica e funzionalità renale, nonché una radiografia del torace. Se clinicamente indicato, devono essere effettuati esami per escludere tubercolosi ed epatite (A, B, C).

A seconda della dose o del protocollo terapeutico utilizzato, è necessario effettuare controlli regolari dei livelli di metotrexato nel siero, specialmente durante e dopo terapie ad alte dosi di metotrexato. La regolazione della dose di metotrexato e la terapia protettiva consentono di ridurre significativamente la tossicità e la mortalità potenziale associata al trattamento con metotrexato. I pazienti con versamento pleurico, ascite, ostruzione del tratto gastrointestinale, trattamento precedente con cisplatino, disidratazione, pH urinario ridotto o compromissione della funzionalità renale hanno un rischio aumentato di aumento o lento abbassamento dei livelli di metotrexato. Lo stato di questi pazienti deve essere attentamente monitorato.

In alcuni pazienti può verificarsi un ritardo nell'eliminazione del metotrexato anche in assenza delle cause sopra indicate. È importante controllare la concentrazione di metotrexato entro 48 ore dall'assunzione del farmaco, poiché un aumento della concentrazione può portare a tossicità irreversibile.

Durante la terapia (nei primi 6 mesi – almeno una volta al mese, successivamente – almeno una volta ogni 3 mesi) devono essere effettuati i seguenti esami:

Esame della bocca e della gola per rilevare alterazioni delle mucose.

Esame del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine (giornalmente o settimanalmente).

Anche con dosi terapeutiche normali, il metotrexato può improvvisamente causare soppressione del sistema emopoietico. In caso di riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia di supporto sintomatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno o sintomo di infezione. Durante terapie concomitanti con farmaci ematotossici (ad esempio leflunomide) è necessario monitorare attentamente il numero di leucociti e piastrine nel sangue.

Esame della funzionalità epatica. Particolare attenzione deve essere prestata ai segni di danno epatico. Il trattamento con metotrexato non deve essere iniziato o deve essere sospeso in caso di qualsiasi alterazione dei test di funzionalità epatica o della biopsia epatica.

Generalmente i valori si normalizzano entro due settimane, dopodiché il trattamento può essere ripreso su decisione del medico.

Esami funzionali epatici. Devono essere effettuati esami aggiuntivi per stabilire se la tossicità epatica può essere rilevata con sufficiente accuratezza mediante esami epatici di routine o mediante la determinazione del livello del propéptide del collagene di tipo III. Questo esame permette di differenziare i pazienti senza fattori di rischio da quelli con fattori di rischio, in particolare quelli con abuso di alcol prima del trattamento; con aumento persistente degli enzimi epatici; con anamnesi di malattia epatica o anamnesi familiare di malattie epatiche ereditarie; con diabete, obesità; con precedente esposizione a farmaci o sostanze chimiche epatotossiche; con trattamento prolungato con metotrexato o con dosaggio cumulativo di 1,5 g o superiore.

Controllo degli enzimi epatici nel siero ematico.

È stato riportato un aumento transitorio dei livelli di transaminasi (fino a 2-3 volte il limite superiore della norma) nel 13-20% dei pazienti. Questo aumento generalmente non richiede modifiche alla terapia. Tuttavia, un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici e/o una riduzione del livello di albumina nel siero ematico possono indicare una grave epatotossicità.

In caso di aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, potrebbe essere necessario ridurre la dose di metotrexato o interromperne l'assunzione. In ogni caso, l'assunzione di metotrexato deve essere interrotta nei pazienti con compromissione epatica persistente. Gli esami per determinare l'attività degli enzimi non permettono di prevedere in modo affidabile lo sviluppo di lesioni epatiche rilevabili con metodi morfologici; pertanto, anche con livelli normali di transaminasi, la fibrosi può essere rilevata solo mediante analisi istologica, o più raramente, la cirrosi epatica. In caso di aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o di interrompere temporaneamente i cicli di terapia.

Esami funzionali renali e analisi delle urine. Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente attraverso le urine, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale può verificarsi un aumento della concentrazione di metotrexato nel sangue, con conseguenti gravi effetti indesiderati. È necessario monitorare attentamente i pazienti con possibile compromissione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani). Si raccomanda di controllare i livelli di creatinina, urea ed elettroliti al 2° e 3° giorno per rilevare precocemente eventuali alterazioni dell'eliminazione del metotrexato. Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l'escrezione del metotrexato, che hanno effetti nefasti sui reni (ad esempio FANS) o sul sistema emopoietico. La disidratazione può anche potenziare la tossicità del metotrexato. Si raccomandano procedure di alcalinizzazione urinaria e aumento della diuresi.

Se sono presenti segni di compromissione della funzionalità renale (ad esempio, effetti indesiderati gravi della terapia precedente con metotrexato o ostruzione delle vie urinarie), deve essere determinato il clearance della creatinina. Se i livelli di creatinina aumentano, la dose deve essere ridotta. Il trattamento con metotrexato non deve essere effettuato con livelli di creatinina sierica superiori a 2 mg/dl. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani) devono essere effettuati controlli medici frequenti. Ciò vale in particolare per l'assunzione di farmaci aggiuntivi che influiscono negativamente sull'eliminazione del metotrexato, causano danno renale (ad esempio, farmaci antinfiammatori non steroidei) o possono causare alterazioni ematopoietiche.

Nella presenza di tali fattori di rischio, come compromissione della funzionalità renale, compresa una lieve compromissione, non è raccomandato l'uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei.

È importante controllare potenziali aumenti dei livelli della sostanza attiva entro 48 ore dall'assunzione del farmaco, altrimenti potrebbe verificarsi una tossicità irreversibile del metotrexato.

Esame del sistema respiratorio. Può svilupparsi una pneumonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad eosinofilia ematica; sono stati riportati casi letali. I sintomi tipici, la cui presenza deve essere controllata in ogni visita di controllo, includono dispnea, tosse (in particolare tosse secca non produttiva) e aumento della temperatura corporea. I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare pneumonite e devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o dispnea. Nei pazienti con sintomi di danno polmonare, l'assunzione di metotrexato deve essere interrotta e deve essere effettuato un esame accurato (incluso esame fluoroscopico) per escludere infezioni. In caso di sospetto di malattia polmonare indotta da metotrexato, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi senza riprendere la terapia con metotrexato. I sintomi polmonari richiedono una diagnosi rapida e l'interruzione del trattamento con metotrexato. La pneumonite può svilupparsi con qualsiasi dose.

Pneumonia interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad eosinofilia e versamento pleurico, può verificarsi in qualsiasi fase della terapia, anche con basse dosi. Questo stato non è sempre completamente reversibile. Sono stati riportati casi letali. I pazienti devono essere completamente informati del rischio di sviluppare pneumonite e devono consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o difficoltà respiratorie.

Inoltre, sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare durante l'assunzione di metotrexato per indicazioni reumatologiche e correlate. Questa emorragia può essere associata anche a vasculite e altre patologie concomitanti. In caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare, è necessario effettuare un esame rapido per confermare la diagnosi.

Infezioni opportuniste potenzialmente letali, in particolare la polmonite da Pneumocystis jirovecii, possono verificarsi durante il trattamento con metotrexato. In caso di sintomi polmonari in un paziente, si deve considerare la possibilità di polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Poiché il metotrexato influisce sul sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influire sui risultati dei test immunologici. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa del rischio di riattivazione. Durante il trattamento con metotrexato non devono essere somministrati vaccini vivi.

Biopsia epatica

Il beneficio della biopsia epatica per il monitoraggio dell'epatotossicità nelle indicazioni reumatologiche e dermatologiche non è stato dimostrato.

Nel trattamento prolungato con metotrexato delle forme più gravi di psoriasi, inclusa l'artrite psoriasica, la biopsia epatica deve essere effettuata a causa del rischio di epatotossicità. Ciò è necessario poiché la fibrosi o la cirrosi possono essere presenti anche con risultati normali dei test di funzionalità epatica. Queste lesioni spesso possono essere rilevate solo mediante biopsia.

Pazienti senza fattori di rischio. Secondo le attuali conoscenze mediche, non è necessaria una biopsia epatica fino al raggiungimento di una dose cumulativa di 1,0-1,5 g.

Pazienti con fattori di rischio. I fattori di rischio includono principalmente: abuso di alcol in anamnesi; aumento persistente degli enzimi epatici; epatopatia anamnestica, inclusa epatite B o C cronica; epatopatia ereditaria in anamnesi familiare; e in secondo luogo (con possibile significato inferiore): diabete; obesità; trattamento con farmaci epatotossici o chemioterapici.

Biopsia epatica

Poiché una piccola percentuale di pazienti interrompe il trattamento per vari motivi entro 2-4 mesi, la prima biopsia può essere effettuata dopo la prima fase. La biopsia deve essere effettuata quando è previsto un trattamento prolungato. Biopsie epatiche ripetute sono raccomandate dopo il raggiungimento di una dose cumulativa di 1,0-1,5 g.

Non è necessaria una biopsia epatica nei seguenti casi: pazienti anziani; pazienti con malattie acute; pazienti nei quali la biopsia epatica è controindicata (come alterazioni della funzione cardiaca, alterazioni dei parametri di coagulazione); pazienti con aspettativa di vita breve.

Se il risultato della biopsia epatica indica solo lievi alterazioni (I, II, IIIa secondo la scala di Roenigk), il trattamento con metotrexato può essere continuato con un attento monitoraggio del paziente. L'assunzione di metotrexato deve essere interrotta nei pazienti con aumentati livelli degli esami epatici, nei pazienti che rifiutano la biopsia epatica o nei pazienti in cui la biopsia epatica conferma alterazioni moderate o gravi (IIIb o IV secondo la scala di Roenigk).

In caso di fibrosi moderata o cirrosi, l'assunzione di metotrexato deve essere interrotta; in caso di lieve fibrosi, è raccomandata una biopsia ripetuta dopo 6 mesi. Risultati meno gravi all'inizio del trattamento, come alterazioni del contenuto di acidi grassi o lieve infiammazione del tratto portale, sono relativamente comuni. Nonostante queste lievi alterazioni non siano generalmente controindicazioni all'inizio o all'interruzione del trattamento con metotrexato, il farmaco deve essere usato con cautela.

Sono stati riportati casi di encefalopatia/leucoencefalopatia in pazienti oncologici trattati con metotrexato, e il loro sviluppo non può essere escluso in pazienti trattati per indicazioni non oncologiche.

La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere segni di tossicità e richiedono l'interruzione del trattamento a causa del rischio di sviluppo di enterite emorragica e di esiti fatali dovuti a perforazione intestinale.

Integratori vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

L'uso nei bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco in questa categoria di pazienti.

Durante il trattamento con metotrexato può verificarsi la riattivazione di dermatiti indotte da radiazioni e scottature solari (remissione di effetti indesiderati). Durante l'esposizione a raggi UV con assunzione concomitante di metotrexato possono peggiorare i sintomi della psoriasi.

Nel caso di leucemia linfoblastica acuta, il metotrexato può causare dolore nell'area epigastrica sinistra (infiammazione della capsula della milza dovuta alla lisi delle cellule leucemiche).

Le compresse di Metotrexato "Ebewe" contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Il metotrexato deve essere usato con grande cautela nel trattamento di pazienti con mielosoppressione, compromissione della funzionalità renale, ulcera peptica, colite ulcerosa, stomatite ulcerosa, diarrea, cattivo stato generale, nonché nel trattamento di bambini piccoli e persone anziane.

In caso di versamento pleurico o ascite, deve essere effettuato un drenaggio prima dell'inizio del trattamento con metotrexato. Se ciò non è possibile, il trattamento con metotrexato non deve essere prescritto.

Condizioni che portano a disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa dell'aumento del livello del farmaco nell'organismo. In questi casi, l'assunzione di metotrexato deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi.

Particolare cautela è necessaria nell'assunzione di metotrexato in caso di diabete mellito insulino-dipendente e compromissione della funzionalità polmonare.

Sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica durante il trattamento con metotrexato senza precedente aumento dell'attività delle transaminasi.

Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sono state osservate in singoli casi anche dopo assunzione singola o prolungata di metotrexato.

La terapia protettiva con calcio folinato (terapia di emergenza) deve essere effettuata dopo la terapia con metotrexato, a partire da una dose di 100 mg/m² di superficie corporea. A seconda della dose di metotrexato e della durata dell'infusione, devono essere somministrate diverse dosi di calcio folinato per proteggere le cellule normali dalla tossicità del metotrexato.

La terapia di emergenza con calcio folinato deve essere iniziata entro 42-48 ore dall'assunzione di metotrexato. Pertanto, la concentrazione di metotrexato deve essere controllata a 24, 48 e 72 ore e il controllo deve essere proseguito se necessario per determinare la durata del periodo di terapia di emergenza con calcio folinato.

Nel trattamento della psoriasi e dell'artrite psoriasica, il controllo della concentrazione di metotrexato deve essere effettuato durante le prime due settimane – una volta alla settimana, nel mese successivo – ogni due settimane, poi – a seconda del numero di leucociti e della stabilità dello stato del paziente, almeno una volta al mese.

Uso nei pazienti anziani

Nel trattamento di pazienti anziani è necessaria particolare cautela. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente segni di tossicità. La farmacologia clinica del metotrexato nei pazienti anziani non è completamente nota. La dose di metotrexato deve essere aggiustata in base allo stato della funzionalità renale ed epatica. La dose deve essere ridotta in considerazione dell'età avanzata. Per i pazienti anziani (di età superiore a 55 anni) sono stati sviluppati protocolli parzialmente modificati, ad esempio per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La LMP può avere esiti fatali. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti con immunodeficienza nei quali si osservano peggioramento o comparsa di nuovi sintomi neurologici.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. Devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto e deve essere esclusa la gravidanza con metodi adeguati, come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati se clinicamente necessario (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione della contraccezione). Le donne in età fertile devono ricevere consulenza sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sul contenuto di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata osservata genotossicità del metotrexato; pertanto, il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) nel padre. I dati non sono sufficienti per valutare il rischio di malformazioni congenite o aborti dopo esposizione a dosi più elevate nel padre.

Come misura precauzionale, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi affidabili per pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono donare sperma durante il trattamento o per 3 mesi dopo l'interruzione dell'assunzione di metotrexato.

Gravidanza

L'uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine della terapia, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. Devono anche essere effettuati esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel primo trimestre di gravidanza. È stata osservata un'azione teratogena del metotrexato, sono stati riportati aborti spontanei, aborti e/o malformazioni congenite (ad esempio, malformazioni dello scheletro facciale, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno per l'uomo. L'esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

Aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle donne incinte che assumevano basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana), rispetto al 22,5% delle pazienti che assumevano altri farmaci.
Malformazioni congenite significative si sono verificate nel 6,6% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto altri farmaci.

Dati insufficienti sull'uso durante la gravidanza di metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma si prevede un livello più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite.

Dopo l'interruzione dell'uso di metotrexato prima del concepimento, sono stati riportati casi di gravidanze normali.

Allattamento

Poiché il metotrexato viene escreto nel latte materno e può causare effetti tossici nei neonati allattati, il metotrexato è controindicato durante l'allattamento. Se l'uso del farmaco durante l'allattamento è necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Funzione riproduttiva

Poiché il metotrexato è una sostanza genotossica, a tutte le donne che pianificano una gravidanza si raccomanda di rivolgersi a centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell'inizio della terapia.

Gli uomini dovrebbero considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Il metotrexato ha effetti negativi sulla spermatogenesi e sull'ovogenesi e può causare alterazioni della fertilità. È stato riportato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea negli esseri umani durante e per un certo periodo dopo il trattamento. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi erano reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il metotrexato ha un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari. Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi effetti indesiderati del sistema nervoso centrale come affaticamento, confusione mentale, sonnolenza; la capacità di guidare macchine e macchinari può essere compromessa in singoli casi. Questi disturbi si manifestano maggiormente in combinazione con l'alcol.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento con Metotrexato "Ebewe" deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo, dermatologo, reumatologo o medico internista. Il medico deve avere esperienza nel trattamento con metotrexato e deve essere consapevole dei rischi associati a questa terapia. Malattie reumatologiche e dermatologiche

Avvertenze importanti riguardo al dosaggio del metotrexato:

Per il trattamento delle malattie reumatologiche o delle malattie della pelle, il metotrexato deve essere somministrato una sola volta alla settimana. Un dosaggio errato può causare effetti indesiderati gravi o addirittura il decesso.

Il farmaco deve essere assunto una volta alla settimana.

Il medico che prescrive il farmaco deve indicare chiaramente sul ricettario il giorno della settimana in cui assumere il farmaco. I pazienti devono essere informati che il metotrexato deve essere assunto una sola volta alla settimana. Si raccomanda di stabilire un giorno fisso della settimana come giorno di somministrazione del metotrexato.

Metotrexato "Ebewe" deve essere assunto un'ora prima o due ore dopo il pasto.

Dosi nel trattamento dell'artrite reumatoide e della psoriasi

Psoriasi. La dose iniziale raccomandata per gli adulti è di 7,5 mg una volta alla settimana; in alternativa, la dose settimanale pianificata può essere suddivisa in tre somministrazioni da assumere entro 24 ore (con intervallo di 12 ore).

Artrite reumatoide. La dose iniziale per gli adulti è di 7,5 mg una volta alla settimana per via orale. Generalmente, l'effetto terapeutico si manifesta entro 6 settimane, con ulteriore miglioramento dello stato del paziente nelle successive 12 settimane o più. In assenza di risposta terapeutica e in assenza di segni di tossicità dopo 6-8 settimane di trattamento, la dose settimanale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg. La dose orale può essere suddivisa in tre somministrazioni con intervalli di 12 ore, una volta alla settimana. L'assunzione orale settimanale consiste generalmente in 2-3 dosi frazionate, assunte a intervalli di circa 12 ore, con pausa nell'assunzione del farmaco negli altri giorni della settimana (ad esempio, metotrexato assunto lunedì mattina, lunedì sera, martedì mattina, quindi pausa fino alla settimana successiva).

La dose settimanale può anche essere assunta in un'unica somministrazione a digiuno. Il cibo può essere assunto dopo l'assunzione del farmaco.

La dose ottimale abituale varia tra 7,5 e 15 mg e non deve superare i 20 mg alla settimana. L'uso di dosi superiori a 20 mg/settimana è associato a un significativo aumento dell'effetto tossico, in particolare sulla funzione del midollo osseo. In caso di inefficacia della dose orale, si deve passare alla somministrazione parenterale. Il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Questa via di somministrazione è raccomandata per i pazienti con scarsa assorbimento della forma orale di metotrexato o per coloro che tollerano male la forma orale.

È dimostrato che l'integrazione aggiuntiva con acido folico 5 mg due volte alla settimana (escluso il giorno di somministrazione del metotrexato) è vantaggiosa.

L'effetto terapeutico si manifesta di solito dopo 4-8 settimane di trattamento.

In assenza di risposta terapeutica dopo 8 settimane di trattamento con la dose massima, l'assunzione di metotrexato deve essere interrotta. Una volta raggiunto l'effetto terapeutico, la dose di mantenimento deve essere ridotta al livello più basso possibile. La durata ottimale del trattamento con metotrexato non è ancora stata stabilita, ma dati preliminari indicano che l'effetto iniziale si mantiene per almeno 2 anni con dosi di mantenimento. Dopo l'interruzione del trattamento, i sintomi della malattia possono ricomparire entro 3-6 settimane.

Come agente citostatico.

Il metotrexato può essere somministrato per via orale in dosi fino a 30 mg/m²; dosi superiori devono essere somministrate per via parenterale.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Le dosi devono essere aggiustate in base al clearance della creatinina.

Clearance della creatinina (ml/min)	% della dose standard
>80	Dose completa
80	75
60	63
50	56
<50	controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con grande cautela (solo se strettamente necessario) ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (presenti o anamnestiche, specialmente se causate da abuso di alcol). Metotrexato non deve essere utilizzato in caso di livelli di bilirubina > 85,5 µmol/l.

Trattamento di pazienti anziani

Poiché con l'età peggiora la funzionalità epatica e renale e si riducono le riserve di folati, può essere opportuno ridurre la dose nei pazienti anziani. Inoltre, è necessario monitorare attentamente questi pazienti per individuare precocemente segni di tossicità.

Pazienti con presenza di un terzo spazio di liquido nell'organismo (versamento pleurico, ascite):

Nei pazienti con terzo spazio di liquido presente, il tempo di emivita del metotrexato può risultare prolungato fino a quattro volte rispetto alla norma; pertanto, può rendersi necessaria una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato.

Modalità di somministrazione:

Per uso orale.

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, e accompagnate da un'adeguata quantità di liquido (acqua, non prodotti lattiero-caseari).

Il medico stabilisce la durata complessiva del trattamento.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta (come terapia di mantenimento). Non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 3 anni, poiché non sono disponibili sufficienti dati sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

L'esperienza post-marketing relativa all'uso di metotrexato indica che casi di sovradosaggio si sono verificati sia dopo somministrazione orale che endovenosa o intramuscolare.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio dovuti all'assunzione accidentale, nell'arco della stessa giornata, della dose settimanale di metotrexato, talvolta con esito fatale. I sintomi più comuni sono principalmente quelli correlati all'inibizione del sistema emopoietico. I sintomi includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione del midollo osseo, infiammazione delle mucose, stomatite, ulcere orali, nausea, vomito, ulcere e sanguinamenti nel tratto gastrointestinale. In alcuni pazienti non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio.

Sono stati riportati casi fatali dovuti a setticemia, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica. Sono stati inoltre riportati casi di sovradosaggio, talvolta con esito fatale, in seguito a errata assunzione orale giornaliera di metotrexato anziché una volta alla settimana. I sintomi osservati in questi casi riguardavano prevalentemente reazioni ematologiche o gastrointestinali.

Trattamento in caso di sovradosaggio. L'antidoto specifico del metotrexato è il folinato di calcio. Esso neutralizza gli effetti tossici collaterali del metotrexato.

In caso di sovradosaggio accidentale, il folinato di calcio deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose pari o superiore alla dose di metotrexato, entro un'ora dal momento dell'assunzione di metotrexato. Successivamente devono essere somministrate ulteriori dosi di folinato di calcio fino a quando la concentrazione di metotrexato nel siero non scenda al di sotto di 10–7 mol. In caso di riduzione del livello dei leucociti durante l'assunzione di basse dosi di metotrexato, ad esempio 6-12 mg, la terapia con folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare deve essere iniziata il più rapidamente possibile, seguita da ulteriori somministrazioni multiple (minimo 4 volte) alle stesse dosi con intervalli di 3-6 ore. In caso di grave sovradosaggio, può essere necessario procedere all'idratazione e all'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L'emodialisi convenzionale e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato. Un'emodialisi intensiva intermittente con dializzatori ad alta permeabilità («high-flux») consente un efficace clearance del metotrexato.

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide, forme poliarticolari di artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, la somministrazione di acido folico o acido folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, infiammazione della mucosa orale, perdita di capelli e aumento dei livelli degli enzimi epatici), vedere paragrafo 4.5. Prima della somministrazione di prodotti contenenti acido folico si raccomanda di monitorare il livello della vitamina B12, poiché l'acido folico può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente negli adulti di età superiore ai 50 anni.

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla durata del trattamento con il medicinale Metotrexato "Ebewe". Poiché effetti indesiderati gravi possono verificarsi anche a basse dosi e in qualsiasi fase della terapia, è necessario un attento controllo medico.

La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se rilevata precocemente. Tuttavia, in casi molto rari, alcuni degli effetti indesiderati gravi elencati di seguito possono portare a esiti letali improvvisi.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, si deve ridurre la dose, se necessario in base alla gravità e all'intensità, oppure interrompere la terapia e adottare le misure opportune (vedere la sezione «Sovradosaggio»). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, deve essere proseguito con cautela, previa valutazione accurata della necessità della terapia e con particolare attenzione al possibile ricomplesso dell'effetto tossico.

La mielosoppressione e l'infiammazione della mucosa sono generalmente gli effetti tossici limitanti la dose. La loro gravità dipende dalla dose, dalla via e dalla durata di somministrazione del metotrexato. L'infiammazione della mucosa si manifesta circa 3-7 giorni dopo la somministrazione del metotrexato, la leucopenia e la trombocitopenia si verificano dopo 5-13 giorni. La mielosoppressione e l'infiammazione della mucosa regrediscono generalmente entro 14 giorni nei pazienti con meccanismi di eliminazione intatti.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono: trombocitopenia, leucopenia, cefalea, capogiri, tosse, anoressia, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (soprattutto entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, riduzione della clearance della creatinina, affaticamento e malessere.

Le ulcere della mucosa orale sono generalmente i primi segni clinici di tossicità.

Nella valutazione degli effetti indesiderati, la frequenza è definita come segue:

Molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10000, <1/1000; molto raro: <1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: herpes zoster; non comune: infezioni opportuniste, che possono avere esiti letali; raro: sepsi (inclusi esiti letali); molto raro: epatite da virus dell'herpes simplex, criptococcosi, istoplasmosi, infezioni da citomegalovirus (inclusa pneumonite), infezione generalizzata da virus dell'herpes simplex, nocardiosi, pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii *; frequenza non nota: pneumonite, riattivazione dell'epatite B, peggioramento dell'epatite C.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non comune: linfoma maligno*.

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico*

Molto comune: trombocitopenia, leucopenia; comune: anemia, pancitopenia, depressione del midollo osseo, agranulocitosi; raro: anemia megaloblastica; molto raro: anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatia (parzialmente reversibile) e disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche fino allo shock anafilattico, immunosoppressione; molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: diabete mellito.

Disturbi psichici

Non comune: depressione; raro: instabilità dell'umore, occasionalmente insonnia, alterazioni transitorie della percezione.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, capogiri; comune: sonnolenza, parestesie; non comune: emiparesi, confusione mentale; raro: paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia, leucoencefalopatia; molto raro: affaticamento muscolare e dolore agli arti, alterazioni del gusto (gusto metallico), meningite asettica acuta (paralisi, vomito), sindrome da coinvolgimento del nervo cranico; frequenza non nota: neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale.

Disturbi della vista

Comune: congiuntivite; raro: disturbi visivi (in alcuni casi gravi), trombosi grave della vena retinica; molto raro: edema periorbitale, blefarite, lacrimazione, fotofobia, cecità transitoria, perdita della vista.

Disturbi cardiaci

Molto raro: pericardite, pericardite essudativa, tamponamento cardiaco.

Disturbi del sistema vascolare

Non comune: vasculite, vasculite allergica; raro: ipotensione arteriosa, fenomeni tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, flebite trombotica, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico*

Molto comune: tosse; comune: complicanze polmonari dovute a alveolite/interstiziale/pneumonite, che possono essere letali (indipendentemente dalla dose o dalla durata del trattamento con metotrexato); non comune: fibrosi polmonare, versamento pleurico; raro: faringite, arresto respiratorio, embolia polmonare; molto raro: malattia polmonare ostruttiva interstiziale cronica, reazioni simili all'asma con tosse, dispnea e risultati patologici nei test di funzionalità polmonare; frequenza non nota: dolore toracico, ipossia, epistassi, emorragia alveolare polmonare.

Disturbi gastrointestinali*

Molto comune: perdita di appetito, diarrea (soprattutto entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (soprattutto entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato); non comune: ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, pancreatite; raro: enterite, gengivite, melena; molto raro: ematemesis; frequenza non nota: peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione del colon, glossite.

Disturbi epatobiliari*

Molto comune: aumento dell'attività degli enzimi epatici (ALT, AST), della fosfatasi alcalina e della bilirubina; non comune: epatotossicità, steatosi epatica, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, riduzione dell'albumina sierica; raro: epatite acuta; molto raro: necrosi epatica acuta, malattia epatica acuta, insufficienza epatica (vedere anche le informazioni sulla biopsia epatica nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo*

Molto comune: alopecia; comune: esantema, eritema, prurito, ulcere cutanee; non comune: manifestazioni tossiche gravi: eruzione cutanea erpetica, sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)*, orticaria, iperpigmentazione cutanea, nodulosi, erosioni dolorose del psoriasi, ritardo nella guarigione delle ferite, reazioni di fotosensibilità; raro: acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose cutanee, iperpigmentazione delle unghie, onicolisi; molto raro: furuncolosi, teleangectasie, paronichia acuta; frequenza non nota: reazioni cutanee associate a eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), dermatite, idrosadenite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia e osteoporosi; raro: fratture da stress; frequenza non nota: osteonecrosi, osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi).

Disturbi renali e delle vie urinarie*

Molto comune: riduzione della clearance della creatinina; non comune: nefropatia, insufficienza renale, cistite ulcerosa (con ematuria), disturbi della minzione, disuria, oliguria, anuria; raro: iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia; molto raro: ematuria, proteinuria.

Gravidanza, periodo postparto e condizioni perinatali

Non comune: malformazioni congenite nel feto; raro: aborto; molto raro: morte fetale.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comune: ulcere e infiammazioni vaginali; raro: oligospermia transitoria; molto raro: alterazioni nell'ovogenesi/spermatogenesi*, sterilità*, irregolarità del ciclo mestruale, perdita di libido, impotenza, secrezioni vaginali, ginecomastia; frequenza non nota: disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione

Molto comune: affaticamento, malessere; non comune: febbre*; molto raro: brividi.

*Informazioni sugli effetti indesiderati gravi vedere nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

In singoli casi sono stati riportati gravi e progressivi effetti di soppressione della funzione del midollo osseo, agranulocitosi, anemia aplastica. Linfadenopatia, malattie linfoproliferative (parzialmente reversibili), eosinofilia e neutropenia. I primi segni di complicanze potenzialmente letali possono essere: aumento della temperatura, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, forte stanchezza, emorragia nasale ed emorragie cutanee. Si deve interrompere immediatamente l'assunzione di metotrexato in caso di marcata riduzione del numero di eritrociti.

Altri effetti indesiderati: vertigini, convulsioni, leucopatia, alterazioni patologiche nei test funzionali polmonari, complicanze polmonari dovute ad alveolite interstiziale, pneumonite e casi letali (i sintomi possono includere: malessere generale, difficoltà respiratorie che progrediscono fino alla dispnea a riposo, dolore toracico), malattie polmonari ostruttive croniche, ematemesi, aumento della bilirubina, AST, ALT, fosfatasi alcalina, ematuria, gravi reazioni tossiche cutanee, ritardo nella guarigione delle ferite.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Compresse da 2,5 mg: 10 compresse in blister; 5 o 10 blister in confezione di cartone.

Compresse da 5 mg: 10 compresse in blister; 2 o 5 blister in confezione di cartone.

Compresse da 10 mg: 10 compresse in blister; 1 o 5 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG / EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

oppure:

Salutas Pharma GmbH.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germania.

oppure:

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Germania.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germania.