Metformina-PR-Mili-750

INSTRUKCJA dot. stosowania leku METFORMINA-PR-MILI-750 (METFORMIN-PR-MILI-750)

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka powlekana zawiera 750 mg chlorku metforminy, co odpowiada 585 mg metforminy;

substancje pomocnicze: hipromeloza K-100M, povidon K-30, krzemionka bezwodna koloidalna, hipromeloza K-15M, stearyna magnezu, Opadry (OY-7300), woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, owalne tabletki powlekane, z tłoczonym oznaczeniem „MT” z jednej strony i „750” – z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Oralne leki hipoglikemiczne, z wyłączeniem insuliny.

Biguanidy. Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina to biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża stężenie glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po podaniu posiłku. Nie stymuluje wydzielania insuliny i nie wywołuje efektu hipoglikemicznego poprzez ten mechanizm.

Metformina działa na trzy sposoby:

• obniża produkcję glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co sprzyja poprawie poboru i wykorzystania glukozy w obwodowych tkankach;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Chlorowodorek metforminy stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogensyntazę. Zwiększa zdolność transportu wszystkich znanych typów białek transportujących glukozę w błonach komórkowych.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że głównym działaniem metforminy, oprócz hipoglikemicznego, jest stabilizacja lub niewielka utrata masy ciała.

Niezależnie od działania na glikemię, tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem wykazują pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Efekt ten został potwierdzony w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych: tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem obniżają stężenie całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz trójglicerydów. Podobny efekt nie był obserwowany po zastosowaniu tabletek o przedłużonym działaniu, prawdopodobnie ze względu na przyjmowanie leku wieczorem. Może to również prowadzić do wzrostu stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie rozwoju cukrzycy typu 2. Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego stylu życia lub zastosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥ 25 lat, BMI [wskaźnik masy ciała] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus stężenie glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przydzielono aktywny styl życia, 2 × 850 mg metforminy plus standardowe zmiany stylu życia lub placebo plus standardowe zmiany stylu życia.

Średnie wartości wyjściowe u uczestników DPP (n = 3234, 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6 ± 10,7 roku, stężenie glukozy we krwi na czczo 106,5 ± 8,3 mg/dl, stężenie glukozy we krwi po 2 godzinach od przyjęcia glukozy doustnie 164,6 ± 17,0 mg/dl oraz BMI 34,0 ± 6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego stylu życia oraz zastosowanie metforminy znacząco zmniejszyły ryzyko rozwoju cukrzycy w porównaniu z placebo: odpowiednio 58 % (95 % CI [przedział ufności] 48–66 %) i 31 % (95 % CI 17–43 %).

Korzyść aktywnego stylu życia nad zastosowaniem metforminy była większa u starszych pacjentów.

Największą korzyść z leczenia metforminą odnieśli pacjenci w wieku powyżej 45 lat z BMI ≥ 35 kg/m², u których wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach wynosiło 9,6–11,0 mmol/l, a wyjściowe HbA1c ≥ 6,0 %, lub pacjenci z cukrzycą ciężarnych.

Aby zapobiec jednemu przypadkowi rozwoju cukrzycy w ciągu trzech lat w grupie pacjentów DPP, należało leczyć 6,9 pacjentów w grupie aktywnego stylu życia i 13,9 w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50 % został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie oceny wyników programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) to długoterminowe obserwacje DPP, obejmujące ponad 87 % uczestników DPP w celu dalszego długoterminowego monitorowania.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776) skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy w 15. roku wyniosła 62 % w grupie placebo, 56 % w grupie metforminy i 55 % w grupie aktywnego stylu życia. Ogólne współczynniki wyniosły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-rok w grupach placebo, metforminy i aktywnego stylu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy w grupie metforminy było zmniejszone o 18 % (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95 % CI 0,72–0,93; p = 0,001) oraz o 27 % (HR 0,73, 95 % CI 0,65–0,83; p < 0,0001) w grupie aktywnego stylu życia. W odniesieniu do ogólnej mikrokrążeniowej punktu końcowego nefropatii, retinopatii i neuropatii różnice między grupami nie były istotne, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca wystąpiła (współczynnik ryzyka 0,72, 95 % CI 0,63–0,83; p < 0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z PTG (zaburzoną tolerancją glukozy) i/lub PGN (zaburzoną glikemią na czczo) i/lub podwyższonym HbA1c.

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, znane z publikacji, obejmują: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie tętnicze, otyłość lub nadmiar masy ciała, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z chorym na cukrzycę), cukrzycę ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (ZPJ).

Leczenie cukrzycy typu 2. Przyszłościowe badanie randomizowane (UKPDS) wykazało korzyści głębszej kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorowodorek metforminy z natychmiastowym uwalnianiem jako terapię pierwszego rzutu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników u pacjentów z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorowodorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia dowolnego powikłania związanego z cukrzycą w grupie chlorowodoru metforminy (29,8 przypadków / 1000 pacjentów-rok) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadków / 1000 pacjentów-rok), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii skojarzonej z sulfonilomoczniną i monoterapii insuliną (40,1 przypadków / 1000 pacjentów-rok), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmierci związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy — 7,5 przypadków / 1000 pacjentów-rok, tylko dieta — 12,7 przypadków / 1000 pacjentów-rok, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka całkowitej śmiertelności: w grupie chlorowodoru metforminy 13,5 przypadków / 1000 pacjentów-rok w porównaniu z 20,6 przypadków / 1000 pacjentów-rok (p = 0,011) w grupie pacjentów na diecie oraz w porównaniu z grupą terapii skojarzonej z sulfonilomoczniną i monoterapii insuliną — 18,9 przypadków / 1000 pacjentów-rok (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorowodorek metforminy — 11 przypadków / 1000 pacjentów-rok, tylko dieta — 18 przypadków / 1000 pacjentów-rok (p = 0,01).

Dla chlorowodoru metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzutu, w połączeniu z sulfonilomoczniną, korzyść kliniczna nie została wykazana.

W cukrzycy typu 1 kombinacja chlorowodoru metforminy i insuliny była stosowana u pojedynczych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem, wchłanianie metforminy znacząco opóźnia się w porównaniu z tabletkami metforminy z natychmiastowym uwalnianiem. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 2,5 godziny).

W stanie równowagi, podobnie jak przy zastosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo w stosunku do dawki doustnej. Wskaźnik AUC po jednorazowym przyjęciu doustnym 2000 mg chlorowodoru metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem jest porównywalny z AUC obserwowanym po przyjęciu 1000 mg chlorowodoru metforminy w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem dwa razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych podmiotach po przyjmowaniu tabletek chlorowodoru metforminy z przedłużonym uwalnianiem są porównywalne z wahaniem obserwowanym po przyjmowaniu tabletek chlorowodoru metforminy z natychmiastowym uwalnianiem.

Po przyjęciu tabletek z przedłużonym uwalnianiem na czczo obserwowano zmniejszenie AUC o 30 % (Cmax i Tmax pozostawały niezmienione).

Wchłanianie metforminy z tabletek z przedłużonym uwalnianiem nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji po wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorowodoru metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu krwi i osiągane jest po mniej więcej tym samym czasie. Erytrocyty są najprawdopodobniej drugą komorą rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metybolizm. Metformina wydzielana jest w niezmienionej formie z moczem. Nie wykazano metabolitów u ludzi.

Wydalanie. Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydzielana jest poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki, okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniu funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z czym okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów: niewydolność nerek. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek są ograniczone, dlatego nie można dokładnie oszacować ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Dawkę należy dostosować zgodnie z efektywnością kliniczną i tolerancją (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Właściwości kliniczne

Wskazania

• W celu obniżenia ryzyka lub opóźnienia początku rozwoju cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadwagą oraz z obniżoną tolerancją glukozy (OTG) i/lub zaburzonym poziomem glukozy na czczo (PGN), i/lub podwyższonym stężeniem HbA1C, którzy mają:
  • wysokie ryzyko rozwoju wyraźnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej pomimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Zalecenie stosowania leku Metformina-PR-Mili-750 powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie środki kontroli glikemii oraz dowody wysokiego ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych nie jest w stanie ich wprowadzić.

• W leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy dieta i wysiłek fizyczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Metformina-PR-Mili-750 może być stosowana jako monoterapia lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, lub łącznie z insuliną.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (filtracja kłębuszkowa < 30 ml/min);
• ostre stany przebiegające z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenia przewlekłej choroby): dekompensowana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Zabronione kombinacje

Alkohol. Intoksikacja alkoholem wiąże się z podwyższonym ryzykiem kwasicy mlekowej, szczególnie w przypadku głodówki lub stosowania niskokalorycznej diety, a także przy niewydolności wątroby.

Środki kontrastowe jodowe. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu normalnego wyniku funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki)

Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej wspomaganej terapii konieczna jest korekta dawki leku Metformina-PR-Mili-750.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Równoległe stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;
• inhibitorami OCT2 (np. cyklotydyną, dolutegrawirem, ranolazyną, trimetoprimem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;
• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu krwi mogą wzrosnąć. Może być konieczna korekta dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Особливости stosowania

Odrodzyn mleczanowy. Jest to bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej pojawiające się przy ostrym pogorszeniu funkcji nerek, chorobie sercowo-płucnej lub sepsie. Przy ostrym pogorszeniu czynności nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju odrodzenia mleczanowego.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunki, wymiotów, gorączki lub ograniczenia spożycia płynów) zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania metforminy i skorzystanie z pomocy medycznej.

Jeśli pacjent przyjmuje metforminę, należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostro pogorszyć czynność nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwwądotnymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju odrodzenia mleczanowego obejmują: nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowany cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą wywołać odrodzenie mleczanowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjentów oraz osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju odrodzenia mleczanowego. Typowymi objawami odrodzenia mleczanowego są duszność kwasową, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie może dojść do rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu odrodzenia mleczanowego pacjent powinien natychmiast przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych — obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy (> 5 mmol/l), zwiększenie lukę anionową oraz stosunek mleczan/pyruwat.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z odrodzeniem mleczanowym i epizodami podobnymi do udaru (zespołu MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) oraz mitochondrialnie dziedziczona cukrzyca i głuchota (mitochondrial inherited diabetes and deafness (MIDD)), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia odrodzenia mleczanowego i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia po stosowaniu metforminy objawów i symptomów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek. Filtrację kłębuszkową (GFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób wpływających na czynność nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Czynność serca. Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę pod warunkiem monitorowania czynności serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w zmniejszaniu ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 lub opóźnianiu jej wystąpienia u pacjentów powyżej 75. roku życia, nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom.

Środki kontrastowe zawierające jod. Wewnątrznaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może wywołać nefropatię prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju odrodzenia mleczanowego. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu oraz po ponownej ocenie i uzyskaniu normalnego wyniku czynności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zabiegi chirurgiczne. Należy przerwać stosowanie metforminy podczas zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub zewnątrzopajęczynówkowym i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po operacji lub po przywróceniu żywienia doustnego oraz po ocenie i uzyskaniu normalnego wyniku czynności nerek.

Inne środki ostrożności. Pacjenci powinni przestrzegać diety i równomiernego spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne wskaźniki stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko obniżenia stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników sprzyjających niedoborowi witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy dostosować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfoniliomocznika lub meglitynidami). Możliwe jest obecność fragmentów otoczki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedpojęcia i w czasie ciąży wiąże się z zwiększone ryzyko wad wrodzonych, przerwania ciąży, nadciśnienia spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenia u matki.

Duża liczba danych z badań u ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników ekspozycji) z badań kohortowych opartych na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/noworodka w wyniku wpływu metforminy w okresie okołozapłodnieniowym i/lub w czasie ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długoterminowego wpływu metforminy na wagę dzieci, które doznały wewnątrzmacicznego wpływu. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4. roku życia, które doznały wewnątrzmacicznego wpływu, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metforminy w czasie ciąży i w okresie przedpojęcia, możliwe jest jej zastosowanie jako uzupełnienie lub alternatywa dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformina wydzielana jest do mleka matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano skutków ubocznych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, nie zaleca się karmienia piersią w czasie terapii metforminą. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka skutków ubocznych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dobę, co jest niemal 3-krotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, przeliczona na powierzchnię ciała.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Metformina-PR-Mili-750 nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak ostrożnie stosować metforminę w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfoniliomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie początku rozwoju cukrzycy typu 2

Metformina powinna być przepisywana tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Metformina-PR-Mili-500 raz dziennie podczas posiłku wieczornego.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować w zależności od wyników pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (test tolerancji glukozy doustnej) i/lub zawartości glukozy w osoczu krwi na czczo, i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może polepszyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka Metformina-PR-Mili-750 wynosi 2 tabletki (1500 mg) raz dziennie podczas posiłku wieczornego.

Zaleca się regularne (co 3–6 miesięcy) monitorowanie statusu glikemii (wartości OGTT (test tolerancji glukozy doustnej) i/lub zawartości glukozy w osoczu krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o kontynuacji, zmianie lub przerwaniu leczenia.

Należy również przeprowadzić ponowną ocenę leczenia, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawy w diecie i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwalają na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia łączna z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Metformina-PR-Mili-750 przeznaczona jest dla pacjentów, którzy już przyjmują metforminę w tabletach (o uwalnianiu przedłużonym lub natychmiastowym).

Dawka leku Metformina-PR-Mili-750 powinna być równoważna dobowej dawce tabletek metforminy (o uwalnianiu przedłużonym lub natychmiastowym) do maksymalnej dawki 1500 mg, przyjmowanej podczas kolacji.

Po 10–15 dniach zaleca się ocenić działanie dawki leku Metformina-PR-Mili-750 na podstawie pomiarów poziomu glukozy we krwi.

Terapia łączna z insuliną. Dla pacjentów, którzy już otrzymywali terapię łączną metforminą i insuliną, dawka leku Metformina-PR-Mili-750 powinna być równoważna dobowej dawce tabletek metforminy, maksymalnie do 1500 mg, przyjmowanych podczas kolacji, natomiast dawkę insuliny należy korygować w zależności od wyników pomiarów poziomu glukozy we krwi.

U pacjentów w wieku podeszłym możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia początku jej rozwoju nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek. eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz do roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać częstsze i dokładne kontrole funkcji nerek, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci. Leku nie stosuje się u dzieci, ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie. W przypadku zastosowania leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej leczenie lekiem Metformina-PR-Mili-750 należy przerwać i niezwłocznie hospitalizować chorego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Działania niepożądane

Zgodnie z danymi z badań po marketingowych oraz kontrolowanych badań klinicznych działania niepożądane u pacjentów stosujących chlorowodorek metforminy w postaci tabletów o przedłużonym uwalnianiu były podobne pod względem charakteru i nasilenia do działań u pacjentów stosujących chlorowodorek metforminy w postaci tabletów o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi na początku leczenia są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują samorzutnie.

Niepożądane działania pod względem częstości występowania klasyfikuje się do następujących kategorii: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przemiany materii

Często: obniżenie poziomu / niedobór witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Najczęściej występują one na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

Bardzo rzadko: zaburzenia wskaźników funkcji wątroby lub zapalenie wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria odpuszczenia. Na receptę.

Producent. Djipaks Farmaseutikalz Pryvet Limited / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Płot nr 646/1&2, Agrawal Industrial Estate, Somnat Road, Dabhel, Daman, 396210, Indie /

Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Wnioskodawca. Mili Helskere Limitej / Mili Healthcare Limited.

Adres wnioskodawcy. Piętro drugie, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.