Metformina-PR-Mili-750

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA-PR-MILI-750 (METFORMIN-PR-MILI-750)

Composición:

Principio activo: metformina;

Cada comprimido recubierto contiene 750 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 585 mg de metformina;

Sustancias auxiliares: hipromelosa K-100M, povidona K-30, dióxido de silicio coloidal anhidro, hipromelosa K-15M, estearato de magnesio, Opadry (OY-7300), agua purificada.

Forma farmacéutica. Comprimidos de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos ovales blancos recubiertos, con la impresión «MT» en un lado y «750» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina.

Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La metformina es una biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, favoreciendo así la captación periférica y la utilización de glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana.

Efectos farmacodinámicos

Estudios clínicos han demostrado que, además del efecto hipoglucemiante, el efecto principal de la metformina es la estabilización o la ligera pérdida de peso corporal.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, los comprimidos de metformina de liberación inmediata muestran un efecto positivo sobre el metabolismo de lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: los comprimidos de metformina de liberación inmediata reducen los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos. Este efecto no se observó con los comprimidos de liberación prolongada, probablemente debido a la administración del fármaco por la noche. Por ello, también puede observarse un aumento en los niveles de triglicéridos.

Eficacia clínica

Reducción del riesgo o retraso en el inicio del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. El Programa para la Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico controlado, aleatorizado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, IMC [índice de masa corporal] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de ascendencia asiática estadounidense) y tolerancia alterada a la glucosa, más un nivel de glucosa en ayunas de 95–125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl para indígenas americanos). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, 2 × 850 mg de metformina más cambios estándar en el estilo de vida, o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores basales promedio en los participantes del DPP (n = 3.234, 2,8 años) fueron: edad 50,6 ± 10,7 años, nivel de glucosa en plasma en ayunas 106,5 ± 8,3 mg/dl, nivel de glucosa en plasma a las dos horas tras la ingesta oral de glucosa 164,6 ± 17,0 mg/dl y IMC 34,0 ± 6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en comparación con el placebo: 58 % (IC 95 % [intervalo de confianza] 48–66 %) y 31 % (IC 95 % 17–43 %), respectivamente.

La ventaja del cambio en el estilo de vida frente al uso de metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio del tratamiento con metformina fueron aquellos con edades entre 45 años, IMC ≥ 35 kg/m², nivel basal de glucosa a las 2 horas de 9,6–11,0 mmol/l y HbA1c basal ≥ 6,0 %, o pacientes con diabetes gestacional.

Para prevenir un caso de diabetes mellitus tipo 2 durante tres años en la cohorte de pacientes del DPP, se necesitó tratar a 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y a 13,9 en el grupo de metformina. El punto de alcanzar una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes mellitus tipo 2 se retrasó aproximadamente tres años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

El Estudio de Evaluación de Resultados del Programa para la Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento prolongado del DPP que incluye a más del 87 % de los participantes del DPP para observación a largo plazo.

Entre los participantes del DPPOS (n = 2776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes mellitus tipo 2 a los 15 años fue del 62 % en el grupo placebo, 56 % en el grupo metformina y 55 % en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas globales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (riesgo relativo [RR] 0,82, IC 95 % 0,72–0,93; p = 0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (RR 0,73, IC 95 % 0,65–0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final combinado de microangiopatía (nefropatía, retinopatía y neuropatía), no hubo diferencias significativas entre los grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que sí desarrollaron diabetes (RR 0,72, IC 95 % 0,63–0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con TPG (tolerancia alterada a la glucosa) y/o GIG (glucemia en ayunas alterada) y/o HbA1c elevado.

Los factores de riesgo conocidos para la diabetes mellitus tipo 2, según publicaciones, incluyen: origen mongoloide o negroide, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión, obesidad o sobrepeso, antecedentes familiares (parentesco de primer grado con un paciente con diabetes mellitus), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja de un control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras el fracaso de la dieta. El análisis de resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras el fracaso de la dieta mostró:

• una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes: en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos / 1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta (43,3 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina (40,1 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina — 7,5 casos / 1000 pacientes-año, solo dieta — 12,7 casos / 1000 pacientes-año, p = 0,017;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad general: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos / 1000 pacientes-año en comparación con 20,6 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta y en comparación con el grupo de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina — 18,9 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,021);
• una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina — 11 casos / 1000 pacientes-año, solo dieta — 18 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina utilizado como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilureas, no se ha demostrado ventaja en los resultados clínicos.

En la diabetes tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes individuales, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido establecida oficialmente.

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada, la absorción de metformina se ralentiza significativamente en comparación con los comprimidos de liberación inmediata. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 7 horas (Tmax para los comprimidos de liberación inmediata es de 2,5 horas).

En estado de equilibrio, al igual que con los comprimidos de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada por vía oral. El valor de AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada es similar al AUC observado tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en sujetos individuales tras la administración de comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación prolongada son comparables a las observadas tras la administración de comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación inmediata.

Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada en ayunas, se observó una reducción del 30 % en el AUC (Cmax y Tmax permanecieron sin cambios).

La absorción de metformina a partir de comprimidos de liberación prolongada no se modifica según la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras la administración múltiple de hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos son probablemente la segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el período de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el período de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos especiales de pacientes: insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. La dosis debe ajustarse según la eficacia clínica y la tolerabilidad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas

Indicaciones

• Para reducir el riesgo o retrasar el inicio del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos con sobrepeso y con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y/o glucemia en ayunas alterada (GAA), y/o niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de los hidratos de carbono, a pesar de la modificación del estilo de vida activo durante un período de 3 a 6 meses.

La prescripción del medicamento METFORMINA-PR-MILI-750 debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Al iniciar el tratamiento con metformina, se debe continuar con los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizar dichos cambios por razones médicas.

• Para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico no logran un control glucémico adecuado.

METFORMINA-PR-MILI-750 puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes orales, o bien combinado con insulina.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursen con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno o dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante la realización del estudio y no debe reiniciarse hasta 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de función renal normal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, aumentando así el riesgo de acidosis láctica. Es necesario controlar cuidadosamente la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usan en combinación con metformina.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos)

Se debe controlar con mayor frecuencia el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento METFORMINA-PR-MILI-750.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina, aumentando así la concentración plasmática de metformina;
• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de metformina.

Por lo tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformina podrían aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso

Lacticidosis. Esta es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que generalmente ocurre en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiopulmonar o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar lacticidosis.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Si el paciente está recibiendo metformina, se debe iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de lacticidosis incluyen: consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar lacticidosis (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar lacticidosis. Los síntomas característicos de la lacticidosis incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede desarrollarse coma. En caso de aparición de cualquier síntoma sugestivo de lacticidosis, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular) y diabetes mellitus hereditaria mitocondrial y sordera (MIDD: mitochondrial inherited diabetes and deafness), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, que podrían agravar el curso de la enfermedad.

Si tras la administración de metformina aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Insuficiencia renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después de su inicio (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse metformina siempre que se realice un monitoreo adecuado de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica en la reducción del riesgo de diabetes mellitus tipo 2 o en el retraso de su inicio en pacientes mayores de 75 años, no se recomienda la administración de metformina en este grupo de edad.

Medios de contraste radiológicos con yodo. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía, lo que conduce a la acumulación de metformina y al aumento del riesgo de lacticidosis. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y reanudarse no antes de 48 horas después del estudio, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de resultados normales de la función renal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras evaluación y confirmación de resultados normales de la función renal.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar controles periódicos de los parámetros de laboratorio del nivel de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de disminución de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo para deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo para deficiencia de vitamina B12 podrían requerir monitoreo del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia; sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos de la cubierta de las tabletas en las heces. Este es un fenómeno normal y carece de significado clínico.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, aborto espontáneo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden alcanzar concentraciones similares a las de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) de estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y ensayos clínicos, indican ausencia de riesgo aumentado de malformaciones congénitas o toxicidad fetal/neonatal asociada con la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina en el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o como alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis máxima recomendada diaria para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

METFORMINA-PR-MIL-750 no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe usarse con precaución la metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Reducción del riesgo o retraso en el inicio del desarrollo de la diabetes tipo 2

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

El tratamiento debe iniciarse con una tableta del medicamento METFORMINA-PR-MILI-500 una vez al día durante la comida de la noche.

A los 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba de tolerancia oral a la glucosa) y/o la concentración de glucosa en plasma sanguíneo en ayunas, y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento gradual de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de METFORMINA-PR-MILI-750 es de 2 tabletas (1500 mg) una vez al día durante la comida de la noche.

Se recomienda controlar regularmente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de la TTOG (prueba de tolerancia oral a la glucosa) y/o concentración de glucosa en plasma sanguíneo en ayunas, y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para tomar decisiones sobre la continuación, modificación o suspensión del tratamiento.

Asimismo, se debe realizar una evaluación repetida del tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar el estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales. METFORMINA-PR-MILI-750 está indicado para pacientes que ya están tomando metformina en forma de tabletas (de liberación prolongada o inmediata).

La dosis del medicamento METFORMINA-PR-MILI-750 debe ser equivalente a la dosis diaria de tabletas de metformina (de liberación prolongada o inmediata), hasta una dosis máxima de 1500 mg, que se toma durante la cena.

A los 10–15 días se recomienda evaluar el efecto de la dosis del medicamento METFORMINA-PR-MILI-750 basándose en las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

Terapia combinada con insulina. Para pacientes que ya han recibido terapia combinada con metformina e insulina, la dosis del medicamento METFORMINA-PR-MILI-750 debe ser equivalente a la dosis diaria de tabletas de metformina, hasta un máximo de 1500 mg, que se toman durante la cena, mientras que la dosis de insulina se ajusta según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede haber un deterioro de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (ver sección «Precauciones de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de reducir el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 o retrasar su inicio en pacientes mayores de 75 años (ver sección «Farmacodinamia»); por lo tanto, no se recomienda la administración de metformina en estos pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos, anualmente después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control frecuente y riguroso de la función renal, por ejemplo cada 3–6 meses.

Niños. No se debe utilizar este medicamento en niños, ya que no existen datos clínicos respecto a este grupo de edad.

Sobredosis. No se observó hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con METFORMINA-PR-MILI-750 y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas

De acuerdo con los datos de estudios clínicos controlados y poscomerciales, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada fueron similares en naturaleza y grado de gravedad a las observadas en pacientes que utilizaron clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución/nivel deficiente de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales, se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Del sistema hepatobiliar

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento con metformina.

De la piel y tejido subcutáneo

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. DjíPAX Fármaseutikalz Práivit Límited / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Parcela n.º 646/1&2, Agrawal Industrial Estate, Somnat Road, Dabhel, Daman, 396210, India /
Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Titular del registro. Mili Helscere Límited / Mili Healthcare Limited.

Dirección del titular del registro. Planta 2.ª, oficina 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Gran Bretaña /
Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.