Metformina-PR-Mili-1000

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Metformina-PR-Mili-1000 (Metformina-PR-Mili-1000)

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka powlekana zawiera 1000 mg chlorku metforminy, co odpowiada 780 mg metforminy;

substancje pomocnicze: hipromeloza K-100M, povidon K-30, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, hipromeloza K-15M, stearyna magnezu, Opadry (OY-7300), woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Tabletki o działaniu przedłużonym.

Główne fizykochemiczne właściwości: białe tabletki owalne, powlekane, z oznaczeniem „MT” z jednej strony i „1000” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Łączne leki hipoglikemiczne, z wyjątkiem insuliny.

Biguanidy. Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Metformina to biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża stężenie glukozy we krwi zarówno w stanie czczo, jak i po spożyciu posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wywołuje efektu hipoglikemicznego poprzez ten mechanizm.

Metformina działa trzema drogami:

• obniża produkcję glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co sprzyja poprawie pobierania i wykorzystania glukozy w obwodzie;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Chlorek metforminy stymuluje wewnątrzkomórkową synteza glikogenu, wpływając na glikogensyntazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów przenośników błonowych glukozy.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że głównym działaniem metforminy oprócz hipoglikemicznego jest stabilizacja lub niewielka utrata masy ciała.

Niezależnie od działania na glikemię, tabletki metforminy o natychmiastowym uwalnianiu wykazują pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Efekt ten został potwierdzony w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych: tabletki metforminy o natychmiastowym uwalnianiu obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz trójglicerydów. Podobny efekt nie był obserwowany po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu, prawdopodobnie ze względu na przyjmowanie leku wieczorem. Może to również prowadzić do wzrostu stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie początku rozwoju cukrzycy typu 2. Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego stylu życia lub zastosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥ 25 lat, BMI [wskaźnik masy ciała] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus stężenie glukozy we krwi na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przydzielono aktywny styl życia, 2 × 850 mg metforminy plus standardowe zmiany stylu życia lub placebo plus standardowe zmiany stylu życia.

Średnie wartości wyjściowe u uczestników DPP (n = 3234, 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6 ± 10,7 roku, stężenie glukozy we krwi na czczo 106,5 ± 8,3 mg/dl, stężenie glukozy we krwi po 2 godzinach po doustnym przyjęciu glukozy 164,6 ± 17,0 mg/dl oraz BMI 34,0 ± 6,7 kg/m². Aktywny styl życia oraz zastosowanie metforminy znacząco zmniejszyły ryzyko rozwoju cukrzycy w porównaniu do placebo: odpowiednio 58 % (95 % CI [przedział ufności] 48–66 %) i 31 % (95 % CI 17–43 %).

Korzyść aktywnego stylu życia nad zastosowaniem metforminy była większa u starszych pacjentów.

Największą korzyść z leczenia metforminą odnieśli pacjenci w wieku powyżej 45 lat z BMI ≥ 35 kg/m², u których wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach wynosiło 9,6–11,0 mmol/l, a wyjściowe HbA1c ≥ 6,0 %, lub pacjenci z cukrzycą ciężarnych.

Aby zapobiec rozwojowi jednego przypadku cukrzycy w ciągu trzech lat w grupie pacjentów DPP, potrzeba było 6,9 pacjentów w grupie aktywnego stylu życia i 13,9 w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy wynoszącej 50 % został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu do placebo.

Badanie oceny wyników programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) to długotrwałe obserwacje DPP, obejmujące ponad 87 % uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776) skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy w 15. roku wynosiła 62 % w grupie placebo, 56 % w grupie metforminy i 55 % w grupie aktywnego stylu życia. Ogólne współczynniki wynosiły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego stylu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy w grupie metforminy było zmniejszone o 18 % (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95 % CI 0,72–0,93; p = 0,001) oraz o 27 % (HR 0,73, 95 % CI 0,65–0,83; p < 0,0001) w grupie aktywnego stylu życia. W odniesieniu do skumulowanego punktu końcowego mikronaczyniowego (nephropatia, retinopatia i neuropatia) wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (współczynnik ryzyka 0,72, 95 % CI 0,63–0,83; p < 0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z PTG (zaburzoną tolerancją glukozy) i/lub PGH (zaburzoną glikemią na czczo) oraz/lub podwyższonym HbA1c.

Znane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, znane z publikacji, obejmują: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie, otyłość lub nadmiar masy ciała, wywiad rodzinny (pierwszy stopień pokrewieństwa z chorym na cukrzycę), cukrzycę ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (ZPJ).

Leczenie cukrzycy typu 2. Przyszłe badanie randomizowane (UKPDS) wykazało korzyść intensywnego kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy o natychmiastowym uwalnianiu jako terapię pierwszego rzutu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników u chorych z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka jakiegokolwiek powikłania związanego z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków / 1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietetyczną (43,3 przypadki / 1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii kombinowanej z sulfonamidami i monoterapii insuliną (40,1 przypadki / 1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorek metforminy — 7,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku, tylko dieta — 12,7 przypadków / 1000 pacjentów-roku, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,011) w grupie pacjentów na diecie oraz w porównaniu z grupą terapii kombinowanej z sulfonamidami i monoterapii insuliną — 18,9 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy — 11 przypadków / 1000 pacjentów-roku, tylko dieta — 18 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzutu, w połączeniu z sulfonamidami, korzyść kliniczna nie została wykazana.

W cukrzycy typu 1 kombinacja chlorku metforminy i insuliny była stosowana u pojedynczych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, wchłanianie metforminy znacznie się opóźnia w porównaniu z tabletkami metforminy o natychmiastowym uwalnianiu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 godziny).

W stanie równowagi, tak jak przy zastosowaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo w stosunku do dawki doustnej. Wskaźnik AUC po jednorazowym przyjęciu doustnym 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobny do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych podmiotów po przyjęciu tabletek chlorku metforminy o przedłużonym uwalnianiu są porównywalne z wahaniem obserwowanym po przyjęciu tabletek chlorku metforminy o natychmiastowym uwalnianiu.

Po przyjęciu tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo obserwowano zmniejszenie AUC o 30 % (Cmax i Tmax pozostały niezmienione).

Wchłanianie metforminy z tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji przy wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i osiągane jest mniej więcej po tym samym czasie. Erytrocyty są najprawdopodobniej drugą komorą rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm. Metformina wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykryto metabolitów u ludzi.

Wydalanie. Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydala się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki, okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniu funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania się wydłuża, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów: niewydolność nerek. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek są ograniczone, dlatego niemożliwe jest dokładne oszacowanie ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Dawkę należy dostosować zgodnie z efektywnością kliniczną i tolerancją (patrz sekcja „Sposób zastrzeżenia i dawki”).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• W celu zmniejszenia ryzyka lub opóźnienia rozwoju cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadwagą i z zaburzoną tolerancją glukozy (ZTG) i/lub zaburzonym poziomem glikemii na czczo (ZGC), i/lub podwyższonym poziomem HbA1C, którzy mają:
  • wysokie ryzyko rozwoju wyraźnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz dział „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia metabolizmu węglowodanów pomimo modyfikacji aktywnego stylu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Zalecenie stosowania leku Metformina-PR-Mili-1000 powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie środki kontroli glikemii oraz wykazujące wysokie ryzyko dla układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany stylu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z medycznych powodów nie jest w stanie wprowadzić takich zmian.

• W leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Metformina-PR-Mili-1000 może być stosowana jako monoterapia lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub w połączeniu z insuliną.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoacydoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (szybkość filtracji kłębuszkowej (SFK) < 30 ml/min);
• ostre stany przebiegające z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie choroby zakaźne, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenie przewlekłej choroby): dekompensowana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Połączenia, których nie zaleca się stosować

Alkohol. Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadku głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe jodowe. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i dopiero po ponownej ocenie oraz uzyskaniu normalnego wyniku funkcji nerek (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, zwiększając ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy działające ogólnie i miejscowo, sympatykomimetyki)

Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. Podczas i po zakończeniu takiej terapii wspólnej należy dostosować dawkę leku Metformina-PR-Mili-1000.

Transportery organicznych kationów (OCT)

Metformina jest substancją docelową obu transporterów OCT1 i OCT2.

Stosowanie metforminy równolegle z:

• inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklotydyna, dolutegravir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;

• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie w przypadku leczenia pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu krwi mogą wzrosnąć. Może być konieczna korekta dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Особливости stosowania

Odrodzenie kwasu mlekowego. Jest to bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej pojawiające się przy ostrym pogorszeniu funkcji nerek, chorobach serca i układu oddechowego lub sepsie. Przy ostrym pogorszeniu czynności nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju odrzucenia kwasu mlekowego.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku lub wymiotów, gorączki lub zmniejszonego spożycia płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metforminy i skonsultowanie się z lekarzem.

Jeśli pacjent przyjmuje metforminę, należy ostrożnie rozpocząć leczenie środkami, które mogą ostro pogorszyć czynność nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwwątrobowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju odrzucenia kwasu mlekowego obejmują: nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowany cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą wywołać odrzucenie kwasu mlekowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju odrzucenia kwasu mlekowego. Typowe objawy odrzucenia kwasu mlekowego to duszność kwasową, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwojenie się śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów odrzucenia kwasu mlekowego pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych: obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktażu w surowicy (> 5 mmol/l), zwiększenie lukę anionową oraz stosunek laktażu do pirogronianu.

Pacjenci z potwierdzonymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z potwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z odrzuceniem kwasu mlekowego i epizodami podobnymi do udaru (zespół MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) oraz mitochondrialnie dziedziczona cukrzyca i głuchota (mitochondrial inherited diabetes and deafness (MIDD)), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia odrzucenia kwasu mlekowego i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia objawów i objawów sugerujących zespół MELAS lub MIDD po zastosowaniu metforminy, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek. Filtrację kłębuszkową (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego zakończeniu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób, które wpływają na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Czynność serca. Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę pod warunkiem monitorowania czynności serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci starsi. Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w zmniejszaniu ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 lub opóźniania jej początku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom.

Środki kontrastowe zawierające jod. Wewnątrznaczyniowe podanie substancji kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię, prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka odrzucenia kwasu mlekowego. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i tylko po ponownej ocenie oraz uzyskaniu normalnych wyników funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne. Należy przerwać stosowanie metforminy podczas zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub zewnąrzopajęczynówkowym i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od operacji lub przywróceniu żywienia doustnego i tylko po ocenie oraz uzyskaniu normalnych wyników funkcji nerek.

Inne środki ostrożności. Pacjenci powinni przestrzegać diety i równomiernego spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni nadal przestrzegać diety o niskiej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne wskaźniki poziomu glukozy we krwi.

Metformina może obniżać poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko obniżenia poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników prowadzących do niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania poziomu witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy dostosować zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfonilomocznika lub meglitynidami). Możliwe jest występowanie fragmentów powłoki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedpojęciowym i w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, przerwania ciąży, nadciśnienia spowodowanego ciążą, eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie poziomu glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenia u matki.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników oddziaływania) z badania kohortowego opartego na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/noworodka w wyniku oddziaływania metforminy w okresie przedpojęciowym i/lub w czasie ciąży.

Istnieją niektóre niepotwierdzone dane dotyczące długotrwałego wpływu metforminy na wagę dzieci, które doświadczyły wpływu wewnątrzmacicznego. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 lat, które doświadczyły wpływu wewnątrzmacicznego, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metforminy w czasie ciąży i w okresie przedpojęciowym możliwe jest jej stosowanie jako uzupełnienie lub jako alternatywa dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformina wydostaje się do mleka matki, ale u noworodków/dzieci karmionych piersią nie obserwowano skutków ubocznych. Jednakże, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, kobietom karmiącym piersią nie zaleca się stosowania metforminy w czasie leczenia. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią i potencjalne ryzyko skutków ubocznych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawkach 600 mg/kg/dzień, co jest niemal 3 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka obliczona na podstawie powierzchni ciała.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Metformina-PR-Mili-1000 nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Jednak należy ostrożnie stosować metforminę w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfonilomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie początku rozwoju cukrzycy typu 2

Metformina powinna być przepisywana jedynie wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

• Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Metformina-PR-Mili-500 raz dziennie podczas wieczornego posiłku.
• Po 10–15 dniach prowadzonej terapii dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy w osoczu krwi na czczo, oraz/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może polepszyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka leku Metformina-PR-Mili-1000 wynosi 2 tabletki (2000 mg) podczas wieczornego posiłku.
• Zaleca się regularne (co 3–6 miesięcy) monitorowanie statusu glikemii (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy w osoczu krwi na czczo, oraz/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o kontynuowaniu, zmianie lub przerwaniu leczenia.
• Należy również ponownie ocenić terapię, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawy w diecie i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwolą na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia skojarzona z innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi. Metformina-PR-Mili-1000 stosować raz dziennie podczas wieczornego posiłku. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2 tabletki na dobę.

Lek Metformina-PR-Mili-1000 stosować jako terapię wspomagającą u pacjentów, którzy byli już leczeni chlorkiem metforminy w dawce 1000 mg lub 2000 mg. Przy przejściu na ten lek, dobową dawkę leku Metformina-PR-Mili-1000 należy dostosować do obecnej dobowej dawki chlorku metforminy.

Pacjentom leczonym chlorkiem metforminy w dawce przekraczającej 2000 mg na dobę nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Metformina-PR-Mili-1000.

Pacjentom leczonym lekiem Metformina-PR-Mili-1000 nie należy przekraczać dawki 2000 mg na dobę.

U pacjentów rozpoczynających leczenie, początkowa dawka leku Metformina-PR-Mili-1000 zazwyczaj wynosi 500 mg raz dziennie podczas wieczornego posiłku. Po 10–15 dniach prowadzonej terapii dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego.

Jeśli nie można osiągnąć wymaganego poziomu glikemii przy stosowaniu leku Metformina-PR-Mili-1000 w maksymalnej dawce 2000 mg przyjmowanej raz dziennie, dawkę tę można podzielić na dwa przyjęcia na dobę (raz rano i raz wieczorem, podczas posiłku).

W przypadku, gdy wymagany poziom glikemii nadal nie jest osiągany, można stosować chlorek metforminy w postaci tabletów o natychmiastowym uwalnianiu w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg na dobę.

Przy przejściu z terapii innym lekiem przeciwdiabetycznym na Metformina-PR-Mili-1000, dawkę należy stopniowo dopasować, rozpoczynając od leku Metformina-PR-Mili-500.

Terapia skojarzona z insuliną. W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w formie terapii skojarzonej. Zazwyczaj początkowa dawka metforminy wynosi 500 mg raz dziennie podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi.

Metformina-PR-Mili-1000, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, można stosować po stopniowym dopasowaniu dawki leku.

U pacjentów w podeszłym wieku możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Niewydolność nerek. eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz rocznie. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać częste, dokładne monitorowanie funkcji nerek, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci. Lek nie należy stosować u dzieci, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie. W przypadku zastosowania leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W razie rozwoju kwasicy mlekowej należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Metformina-PR-Mili-1000 i niezwłocznie hospitalizować pacjenta. Najskuteczniejszą metodą wyprowadzenia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Niepożądane działania

Zgodnie z danymi z badań po marketingowych oraz kontrolowanych badań klinicznych, niepożądane reakcje u pacjentów stosujących chlorek metforminy w postaci tabletów z uwalnianiem przedłużonym były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do tych występujących u pacjentów stosujących chlorek metforminy w postaci tabletów z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej.

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami na początku leczenia są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Niepożądane efekty klasyfikuje się według częstości występowania do następujących kategorii: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przemiany materii

Często: obniżenie poziomu / niedobór witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczna (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Najczęściej te działania niepożądane pojawiają się na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo rzadko: zaburzenia czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie niepożądanych działań niepożądanych

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; po 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Djipaks Farmaseutikalz Prywat Lymitid / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Płot nr 646/1&2, Obszar Przemysłowy Agrawal, Droga do Świątyni Somnath, Dabhel, Daman, 396210, Indie /
Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Wnioskodawca. Mili Helskere Lymitid / Mili Healthcare Limited.

Adres wnioskodawcy. Piętro drugie, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania /
Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.