Metformina-PR-MILI-1000

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE METFORMINA-PR-MILI-1000 (METFORMIN-PR-MILI-1000)

Composizione:

Principio attivo: metformina;

1 compressa rivestita contiene cloridrato di metformina 1000 mg, corrispondente a 780 mg di metformina;

Eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa K-100M, povidone K-30, biossido di silicio colloidale anidro, idrossipropilmetilcellulosa K-15M, magnesio stearato, Opadry (OY-7300), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali bianche rivestite, con impresso «MT» su un lato e «1000» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina.

Biguanidi. Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, favorendo un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno, agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio a livello della membrana.

Effetti farmacodinamici

Gli studi clinici hanno dimostrato che, oltre all'effetto ipoglicemizzante, l'azione principale della metformina è la stabilizzazione o una lieve perdita di peso corporeo.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, le compresse di metformina a rilascio immediato mostrano un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: le compresse di metformina a rilascio immediato riducono i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Tale effetto non è stato osservato con le compresse a rilascio prolungato, probabilmente a causa dell'assunzione serale del farmaco. Per questo motivo può verificarsi un aumento dei livelli di trigliceridi.

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2. Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'uso di metformina nella prevenzione o nel ritardo dello sviluppo del diabete di tipo 2. I criteri di inclusione erano età ≥ 25 anni, IMC [indice di massa corporea] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterazione della tolleranza al glucosio, con livello di glucosio a digiuno compreso tra 95–125 mg/dL (oppure ≤ 125 mg/dL per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, 2 × 850 mg di metformina più modifiche standard dello stile di vita oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali nei partecipanti al DPP (n = 3.234, 2,8 anni) erano: età 50,6 ± 10,7 anni, glucosio plasmatico a digiuno 106,5 ± 8,3 mg/dL, glucosio plasmatico due ore dopo carico orale di glucosio 164,6 ± 17,0 mg/dL e IMC 34,0 ± 6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'uso di metformina sono stati in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 rispetto al placebo: 58 % (95 % IC [intervallo di confidenza] 48–66 %) e 31 % (95 % IC 17–43 %), rispettivamente.

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è stato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina erano quelli di età superiore a 45 anni, con IMC ≥ 35 kg/m², con livello basale di glucosio a due ore compreso tra 9,6–11,0 mmol/L e HbA1c basale ≥ 6,0 %, oppure pazienti con diabete gestazionale.

Per prevenire un caso di diabete mellito nel corso di tre anni nel gruppo DPP, erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito pari al 50 % è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87 % dei partecipanti al DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Nei partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito al quindicesimo anno è stata del 62 % nel gruppo placebo, del 56 % nel gruppo metformina e del 55 % nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi totali sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 paziente-anni nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è stato ridotto del 18 % nel gruppo metformina (rischio relativo (RR) 0,82, 95 % IC 0,72–0,93; p = 0,001) e del 27 % nel gruppo dello stile di vita attivo (RR 0,73, 95 % IC 0,65–0,83; p < 0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint cumulativo microcircolatorio (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, l'incidenza delle complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28 % rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (rischio relativo 0,72, 95 % IC 0,63–0,83; p < 0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari in pazienti con TPG (alterata tolleranza al glucosio) e/o PPG (alterata glicemia a digiuno) e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura, includono: origine mongoloide o negride, età superiore a 40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (SOP).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2. Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 e sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo l'inefficacia della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti con sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

• riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza legata al diabete nel gruppo trattato con cloridrato di metformina (29,8 casi / 1000 paziente-anni) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi / 1000 paziente-anni), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi / 1000 paziente-anni), p = 0,0034;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina — 7,5 casi / 1000 paziente-anni, sola dieta — 12,7 casi / 1000 paziente-anni, p = 0,017;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi / 1000 paziente-anni rispetto a 20,6 casi / 1000 paziente-anni (p = 0,011) nel gruppo dieta e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina — 18,9 casi / 1000 paziente-anni (p = 0,021);
• riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: cloridrato di metformina — 11 casi / 1000 paziente-anni, sola dieta — 18 casi / 1000 paziente-anni (p = 0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di risultati clinici.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di tale combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina sotto forma di compresse a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è significativamente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (il Tmax per le compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'indice AUC dopo singola somministrazione orale di 2000 mg di cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC in soggetti singoli con compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono comparabili a quelle osservate con compresse di cloridrato di metformina a rilascio immediato.

Dopo assunzione a digiuno di compresse a rilascio prolungato, è stata osservata una riduzione dell'AUC del 30 % (Cmax e Tmax rimangono invariati).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non è influenzato dalla composizione del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi sono probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo. La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzione renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, e quindi il periodo di emivita aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni speciali: insufficienza renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzione renale normale. La dose deve essere adeguata in base all'efficacia clinica e alla tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Per ridurre il rischio o ritardare l'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti in sovrappeso con alterata tolleranza al glucosio (ATG) e/o alterata glicemia a digiuno (AGD), e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressive del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

L'uso di Metformina-PR-MILI-1000 deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, devono essere mantenuti i cambiamenti nello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarli per motivi medici.

• Per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, specialmente nei pazienti con sovrappeso, quando dieta ed esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico.

Metformina-PR-MILI-1000 può essere utilizzata come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali o in associazione con insulina.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare a ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni non raccomandate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o dieta ipocalorica, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L'uso di metformina deve essere sospeso prima o durante l'esame e ripreso solo dopo almeno 48 ore dall'esame, e solo dopo una rivalutazione e la conferma di un valore normale della funzionalità renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale all'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi a uso sistemico e topico, simpaticomimetici)

È necessario monitorare più frequentemente la glicemia, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può essere necessario aggiustare la dose di Metformina-PR-MILI-1000.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, aumentando conseguentemente la concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Acidosi lattica. Questa è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più spesso in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Nei pazienti che assumono metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare trattamenti con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono: consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici di acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione sierica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali confermate o sospette

Ai pazienti con malattie mitocondriali confermate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS, acronimo di mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (mitochondrial inherited diabetes and deafness, MIDD), non si raccomanda l'uso di metformina a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l'andamento della malattia.

Se durante il trattamento con metformina compaiono segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale. La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente dopo la sua inizializzazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min ed è necessario sospendere temporaneamente il trattamento in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile la metformina può essere somministrata purché vengano monitorate regolarmente la funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. A causa della limitata disponibilità di dati sull'efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l'insorgenza nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l'uso di metformina non è raccomandato in questi pazienti.

Mezzi di contrasto iodati. L'amministrazione endovascolare di sostanze di contrasto iodate può causare nefropatia, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione con risultati normali della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere l'assunzione di metformina durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale, e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una valutazione con risultati normali della funzionalità renale.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare un controllo regolare dei parametri ematici di glucosio.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di riduzione della vitamina B12 aumenta con l'aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio per carenza di vitamina B12 nel paziente. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia) è necessario controllare il livello di vitamina B12 nel siero. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio del livello di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che viene tollerato e non risulta controindicato, mentre il trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando si somministra metformina in associazione con insulina o altri farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). Può verificarsi la presenza di frammenti del rivestimento delle compresse nelle feci. Questo fenomeno è normale e non ha rilevanza clinica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un rischio aumentato di anomalie congenite, aborto spontaneo, ipertensione indotta dalla gravidanza, pre-eclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell'iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle presenti nella madre.

Un'ampia mole di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) derivanti da studi di coorte basati su registri, meta-analisi pubblicate e studi clinici indica l'assenza di un aumento del rischio di anomalie congenite o tossicità fetale/neonatale a seguito dell'esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all'effetto a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all'insulina.

Allattamento al seno. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, non si raccomanda l'allattamento al seno durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa valutando i benefici dell'allattamento e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Metformina-PR-MILI-1000 non influenza la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari, poiché la monoterapia con questo medicinale non causa ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di metformina in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo dell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo se modifiche dello stile di vita protratte per 3-6 mesi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

• Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di medicinale METFORMINA-PR-MILI-500 una volta al giorno durante il pasto serale.
• Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TTOG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata del medicinale METFORMINA-PR-MILI-1000 è di 2 compresse (2000 mg) durante il pasto serale.
• Si raccomanda di monitorare regolarmente (ogni 3-6 mesi) lo stato glicemico (valori del TTOG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se proseguire, modificare o interrompere il trattamento.
• È inoltre necessario riesaminare il trattamento qualora il paziente successivamente migliori l'alimentazione e/o l'attività fisica, oppure qualora cambiamenti dello stato di salute del paziente permettano di modificare lo stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri ipoglicemizzanti orali. METFORMINA-PR-MILI-1000 deve essere assunta una volta al giorno durante il pasto serale. La dose massima raccomandata è di 2 compresse al giorno.

Il medicinale METFORMINA-PR-MILI-1000 deve essere utilizzato come terapia di mantenimento nei pazienti già trattati con cloridrato di metformina in dosi di 1000 mg o 2000 mg. Nel passaggio, la dose giornaliera di METFORMINA-PR-MILI-1000 deve essere equivalente alla dose giornaliera corrente di cloridrato di metformina.

Non è raccomandato il passaggio alla terapia con il medicinale METFORMINA-PR-MILI-1000 nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in dosi superiori a 2000 mg al giorno.

Nei pazienti in trattamento con METFORMINA-PR-MILI-1000, la dose giornaliera di 2000 mg non deve essere superata.

Per i pazienti che iniziano il trattamento, la dose iniziale abituale del medicinale METFORMINA-PR-MILI-1000 è di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale. Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Se il livello glicemico desiderato non può essere raggiunto con il medicinale METFORMINA-PR-MILI-1000 alla dose massima di 2000 mg assunta una volta al giorno, tale dose può essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere (una volta al mattino e una volta alla sera, durante i pasti).

Se il livello glicemico desiderato rimane irraggiungibile, può essere utilizzato cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio immediato nella dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Nel passaggio da un altro trattamento antidiabetico a METFORMINA-PR-MILI-1000, la dose deve essere titolata iniziando con il medicinale METFORMINA-PR-MILI-500.

Terapia combinata con insulina. Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in combinazione. Abitualmente, la dose iniziale di metformina è di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

METFORMINA-PR-MILI-1000, compresse a rilascio prolungato, può essere utilizzata dopo la titolazione della dose del farmaco.

Negli anziani è possibile un peggioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere scelta in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il vantaggio nel ridurre il rischio di insorgenza del diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l'inizio non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere la sezione «Farmacodinamica»); pertanto, la prescrizione di metformina non è raccomandata per questi pazienti (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno annualmente dopo l'inizio del trattamento. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore progressione dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, deve essere effettuato un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Neonati. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici relativi a questo gruppo di età.

Sovradosaggio. Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione del medicinale in dosi pari a 85 g. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono indurre l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con Metformina-PR-MILI-1000 deve essere interrotto e il paziente deve essere urgentemente ricoverato in ospedale. La misura più efficace per rimuovere il lattato e la metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati

In base ai dati provenienti da studi clinici controllati e da esperienze post-marketing, gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato sono stati simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo

Comune: riduzione del livello / carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema nervoso

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si manifestano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Sistema epatobiliare

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, comprese eritema, prurito e orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Djipaks Farmacevtikal Prayvet Limitid / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Plot n. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate, Somnat Road, Dabhel, Daman, 396210, India /
Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Mili Helscere Limitid / Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Secondo piano, ufficio, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Gran Bretagna /
Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.