Memantyna

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MEMA

Skład:

substancja czynna: memantyna hydrochloride;

1 tabletka powlekana zawiera memantyny hydrochloridu 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze:

jądro: celuloza mikrokryształowa, krospowidon (typ A), talk, stearynian magnezu;

otoczka filmowa:

tabletka 10 mg: hydroksypropyloceluloza 6cP, dwutlenek tytanu (E 171), laktoza monohydrat, makrogol 3350, triacetyna;

tabletka 20 mg: hydroksypropyloceluloza 6cP, dwutlenek tytanu (E 171), laktoza monohydrat, makrogol 3350, triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 10 mg: białe, dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsuły, powlecane otoczką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „M” oraz „10” po jednej stronie, oddzielone linią zarysowania, o wymiarach 9,8 × 4,9 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

Tabletki 20 mg: ciemnoróżowe, owalne, dwuwypukłe tabletki, powlecane otoczką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „M 20” po jednej stronie, o wymiarach 12,6 × 7 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulanty. Inne leki stosowane w demencji. Memantyna. Kod ATC N06D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W przejawach objawów i postępowaniu demencji neurodegeneracyjnej ważną rolę odgrywa zaburzenie przewodnictwa neuronów glutaminergicznych, szczególnie z udziałem receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych).

Memantyna — potencjałozależny, niekonkurencyjny antagonist receptorów NMDA o średniej afiniczności. Memantyna moduluje skutki patologicznie podwyższonych poziomów glutaminianu, co może prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Badania kliniczne

Główne badanie monoterapii u pacjentów ze średnią i ciężką chorobą Alzheimera (według Skali Oceny Stanu Psychicznego MMSE — wynik 3–14) obejmowało łącznie 252 pacjentów ambulatoryjnych.

Pozytywny wpływ terapii memantyną obserwowano po 6 miesiącach stosowania w porównaniu z leczeniem placebo (analiza przypadków obserwowanych dla ankiety klinicysty opartej na zmianach według skali CIBIC-plus (p = 0,025), według skali ADCS-ADLsev (p = 0,003) oraz według wskaźników SIB (p = 0,002)).

Główne badanie monoterapii memantyną w leczeniu łagodnej i umiarkowanej choroby Alzheimera (początkowy wynik ogólnej skali MMSE od 10 do 22) obejmowało 403 pacjentów. U pacjentów stosujących memantynę zaobserwowano statystycznie istotnie lepszy efekt niż u pacjentów przyjmujących placebo, według głównych punktów końcowych według skali ADAS-cog (p = 0,003), CIBIC-plus (p = 0,004) po 24 tygodniach (według LOCF). W innym badaniu monoterapii w łagodnej i umiarkowanej chorobie Alzheimera randomizowano łącznie 470 pacjentów (początkowy wynik ogólnej skali MMSE 11–23). W prospektywnie określonym analizie pierwotnym istotność statystyczna nie została osiągnięta w punkcie końcowym pierwotnej skuteczności po 24 tygodniach.

Metaanaliza pacjentów ze średnią i ciężką chorobą Alzheimera (początkowy wynik ogólnej skali MMSE < 20) z sześciu badań III fazy kontrolowanych placebo, trwających 6 miesięcy (w tym badanie monoterapii oraz badanie u pacjentów przyjmujących stabilną dawkę inhibitorów acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie istotniejszy efekt leczenia memantyną w zakresie sfer poznawczych, ogólnych i funkcjonalnych.

W przypadku wystąpienia u pacjenta współistniejącego pogorszenia we wszystkich trzech sferach, wyniki wykazały statystycznie istotny efekt memantyny w zapobieganiu pogorszeniu; u pacjentów w grupie placebo pogorszenie we wszystkich trzech sferach obserwowano dwa razy częściej niż u pacjentów stosujących memantynę (21 % vs 11 %, p < 0,0001).

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Biodostępność memantyny wynosi 100 %. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 3–8 godzin. Nie stwierdzono wpływu przyjęcia pokarmu na absorpcję memantyny.

Rozkład. Stosowanie memantyny w dawce dobowej 20 mg prowadzi do stężenia ustalonego leku w osoczu w zakresie od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol) z dużymi różnicami indywidualnymi. Przy dawkach dobowych od 5 do 30 mg stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy krwi wynosił 0,52.

Objętość rozkładu wynosi około 10 l/kg. Oколо 45 % memantyny wiąże się z białkami osocza.

Biotransformacja. W organizmie człowieka około 80 % memantyny krąży w formie substancji pierwotnej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny oraz 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan. Żaden z metabolitów nie wykazuje właściwości antagonistycznych wobec receptorów NMDA. Nie stwierdzono udziału cytochromu P450 w metabolizmie in vitro. W badaniu z doustnym podaniem 14C-memantyny średnio 84 % dawki wydalone zostało w ciągu 20 dni, z czego ponad 99 % wydalone zostało z moczem.

Eliminacja. Memantyna wydalana jest w sposób monooksponencjalny, okres półtrwania (t1/2) wynosi od 60 do 100 godzin. U wolontariuszy z prawidłową funkcją nerek całkowity klirens (Cltot) wynosi do 170 ml/min/1,73 m², a część całkowitego klirensu nerkowego zapewnia sekrecja kanalikowa. Nerkozależny etap farmakokinetyki memantyny obejmuje również odbudowę kanalikową, prawdopodobnie z udziałem białkowego systemu transportowego kationów. Szybkość eliminacji nerkowej memantyny w warunkach zasadowego odczynu moczu może być obniżona 7–9-krotnie. Zasadowienie moczu może zachodzić w wyniku radykalnej zmiany diety, w szczególności przy przejściu z diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską, lub przy intensywnym stosowaniu leków przeciwwskazowych na nadkwasotę żołądka.

Linowość. Według danych z badań na wolontariuszach farmakokinetyka memantyny ma charakter liniowy w zakresie dawek 10–40 mg.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny. Przy dawce memantyny 20 mg na dobę jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada wartości ki (stała hamowania) memantyny, która wynosi 0,5 µmol w obszarze kory czołowej mózgu człowieka.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Choroba Alzheimera o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Mechanizm działania sugeruje, że działanie L-dopy, agonistów dopaminergicznych oraz środków antycholinergicznych może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistami NMDA, takimi jak memantyna. Możliwe jest zmniejszenie efektów barbituranów i neuroleptyków. Wspólne stosowanie memantyny z lekami przeciwdrgawkowymi, dantrolenem lub baklofenem może modyfikować ich działanie, może również zaistnieć potrzeba korekty dawki.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko powstania psychozy farmakotoksycznej. Oba związki są chemicznie powiązanymi antagonistami NMDA. Może to również dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu. Opublikowano jedno doniesienie o możliwym ryzyku kombinacji memantyny i fenytoiny.

Inne leki, takie jak cyklosporyna, ryfampicyna, prokainamid, chinidyna, chinyna i nikotyna, które wykorzystują ten sam kationowy układ transportowy nerek, co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać z memantyną, powodując ryzyko podwyższenia stężenia we krwi.

Przy współlekowaniu memantyny z hydrochlorotiazydem (HCT) lub dowolną kombinacją zawierającą HCT możliwe jest obniżenie stężenia HCT w surowicy krwi.

Dane z obserwacji po rejestracji wskazują na pojedyncze przypadki podwyższenia Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę w połączeniu z memantyną. Pomimo że związek przyczynowy nie został potwierdzony, zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombiny lub INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwkrzepliwe.

W pojedynczych badaniach farmakokinetycznych u młodych zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych interakcji lekowych między memantyną a gliburydem/metforminą ani donapezyłem.

W badaniu klinicznym u młodych zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.

Memantyna in vitro nie hamuje enzymów CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flawinowej monooksygenazy, epoksydhydrolazy ani sulfitacji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z padaczką, w wywiadzie z napadami padaczkowymi lub z czynnikami ryzyka rozwoju padaczki.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi antagonistami NMDA, takimi jak amantadyna, ketamina lub dextrometorfan. Te substancje działają na tę samą grupę receptorów, co memantyna, w związku z czym działania niepożądane (głównie ze strony OUN) mogą występować częściej lub być bardziej nasilone. Niektóre czynniki powodujące podwyższenie pH moczu mogą wymagać starannego monitorowania stanu pacjenta. Do takich czynników należą radykalna zmiana diety, w szczególności przejście z diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską, lub intensywne stosowanie leków przeciwwskazowych na żołądek. Poziom pH moczu może również wzrastać przy kwasicy nerkowej kanalikowej (PRTA) lub ciężkich zakażeniach dróg moczowych wywołanych bakteriami rodzaju Proteus.

Z większości badań klinicznych wykluczano pacjentów z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, niedostatecznością serca w III–IV stopniu według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), a także z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. W związku z tym dostępne są jedynie ograniczone dane, a pacjenci z takimi schorzeniami wymagają starannego nadzoru.

Lek Memantyna zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące wpływu memantyny podczas stosowania w okresie ciąży są ograniczone lub nieistniejące. Badania doświadczalne na zwierzętach wskazują na możliwość spowolnienia wzrostu wewnątrzmacicznego pod wpływem stężeń równych lub nieco wyższych niż stosowane u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Memantyny nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, w których istnieje wyraźna i uzasadniona konieczność.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy memantyna wydostaje się do mleka matki, jednak biorąc pod uwagę lipofilowość substancji, jest to możliwe. Kobiety przyjmujące memantynę powinny powstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność. Nie obserwowano negatywnego wpływu memantyny na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Choroba Alzheimera w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami. Ponadto memantyna wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, dlatego pacjentów ambulatoryjnych należy uprzedzić o konieczności zachowania szczególnej ostrożności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinno rozpoczynać i kontrolować osoba lekarz doświadczona w diagnozowaniu i leczeniu demencji spowodowanej chorobą Alzheimera. Terapię rozpoczyna się wyłącznie w obecności opiekuna, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Diagnozę ustala się zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Tolerancję i dawkowanie memantyny należy regularnie przeglądać, najlepiej po trzech miesiącach od rozpoczęcia terapii. W związku z tym korzyść kliniczną memantyny oraz tolerancję leczenia przez pacjenta należy regularnie oceniać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Terapię wspomagającą można kontynuować tak długo, jak długo efekt terapeutyczny jest pozytywny, a pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przeprowadzenie leczenia memantyną należy rozważyć w przypadku braku efektu terapeutycznego lub gdy pacjent źle toleruje leczenie.

Tabletki należy przyjmować 1 raz dziennie, każdego dnia o tej samej porze, niezależnie od spożycia pokarmu.

Dorośli

Tytrowanie dawki. Maksymalna dawka dzienna wynosi 20 mg. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dawkę utrzymującą osiąga się poprzez stopniowe zwiększanie dawki o 5 mg tygodniowo w pierwszych trzech tygodniach, zgodnie z poniższym schematem:

1. tydzień (dni 1–7): przyjmować ½ tabletu (5 mg) dziennie przez 7 dni;

2. tydzień (dni 8–14): przyjmować 1 tablet (10 mg) dziennie przez 7 dni;

3. tydzień (dni 15–21): przyjmować 1½ tabletu (15 mg) dziennie przez 7 dni.

Od 4. tygodnia i dalej: przyjmować 20 mg dziennie – 2 tabletki po 10 mg lub 1 tabletka 20 mg.

Zalecana dawka utrzymująca to 20 mg dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym. Na podstawie badań klinicznych zalecana dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat to 20 mg dziennie (2 tabletki po 10 mg lub 1 tabletka 20 mg 1 raz dziennie), jak opisano powyżej.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki. Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawkę dzienną należy ustalić na 10 mg dziennie. Jeżeli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta przez co najmniej 7 dni leczenia, można ją zwiększyć do 20 mg dziennie zgodnie ze standardowym schematem dobierania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) przepisuje się dawkę dzienną 10 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasy A i B według skali Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, w związku z czym stosowanie memantyny tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Dzieci

Leku nie stosuje się dzieciom w wieku do 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania z badań klinicznych i obserwacji pozarejestracyjnych są ograniczone.

Objawy. Przedawkowanie w stosunkowo dużych dawkach (200 mg i 105 mg dziennie przez 3 dni) wiązano albo z takimi objawami jak zmęczenie, osłabienie i/lub biegunka, albo przebiegało bezobjawowo. Po przyjęciu dawek do 140 mg lub nieznanych dawek obserwowano zaburzenia ze strony OUN (dezorientacja, osłabienie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresywność, halucynacje i zaburzenia chodu) i/lub ze strony przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W najcięższym znanym przypadku przedawkowania po doustnym przyjęciu całkowitej dawki 2000 mg memantyny u pacjenta obserwowano zaburzenia ze strony OUN (koma trwające 10 dni, później – diplopia i pobudzenie). Po leczeniu objawowym i plazmaferezie pacjent wygoił się całkowicie bez trwałych następstw.

W innym przypadku znacznego przedawkowania (400 mg memantyny doustnie) pacjent również przeżył i wygoił się. Obserwowano u niego zaburzenia ze strony OUN, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, skłonność do drgawek, senność, odrętwienie i utratę przytomności.

Leczenie. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe. Nie istnieje specyficzny antydot. W razie potrzeby należy przeprowadzić standardowe procedury kliniczne mające na celu usunięcie substancji czynnej z organizmu, w tym przemywanie żołądka, podanie węgla aktywowanego (w celu przerwania możliwej recyrkulacji enterohepaticznej), zakwaszenie moczu, wymuszone moczowanie.

W przypadku objawów i oznak nadmiernej ogólnoustrojowej stymulacji OUN leczenie objawowe należy stosować z ostrożnością.

Efekty uboczne.

Podczas badań klinicznych memantyny ogólna częstość występowania efektów ubocznych nie różniła się od tej obserwowanej w grupie otrzymującej placebo, a niepożądane zjawiska były zazwyczaj łagodnego lub umiarkowanego nasilenia. Najczęstsze reakcje niepożądane, które występowały częściej w grupie leczonej memantyną niż w grupie placebo, to zawroty głowy, ból głowy, zaparcia, senność oraz nadciśnienie tętnicze.

Poniżej wymienione efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych i w okresie posrejestracyjnym sklasyfikowane są według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10);
często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); nieczęsto (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: rzadko – infekcje grzybicze.

Układ odpornościowy: często – nadwrażliwość na lek.

Zaburzenia psychiczne: często – senność; rzadko – dezorientacja, halucynacje1; częstość nieznana – reakcje psychotyczne2.

Układ nerwowy: często – zawroty głowy, zaburzenia równowagi; rzadko – zaburzenia chodu; bardzo rzadko – drgawki.

Zaburzenia serca: rzadko – niewydolność serca.

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – zakrzepica żylna/tromboembolia.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia: często – duszność.

Układ pokarmowy: często – zaparcia; rzadko – wymioty; częstość nieznana – zapalenie trzustki2.

Wątroba i drogi żółciowe: często – podwyższone wartości czynności wątroby; częstość nieznana – zapalenie wątroby.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe: często – ból głowy; rzadko – zmęczenie.

1 Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką postacią choroby Alzheimera.

2 Pojedyncze doniesienia w okresie posprzedażowym.

Choroba Alzheimera wiązana jest z występowaniem depresji, myśli samobójczych i samobójstw. Takie przypadki opisano u pacjentów w okresie posrejestracyjnym podczas stosowania memantyny.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 10 mg: 14 tabletek w blisterze; 2 lub 4 blistery w pudełku kartonowym.

Tabletki 20 mg: 14 tabletek w blisterze; 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Actavis LTD.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

BLB015, BLB 016 Bulabel Industrial Building, miasto Zeytun ZTN 3000, Malta.