Mema

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Mema (Mema)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di memantina;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di memantina 10 mg oppure 20 mg;

Eccipienti:

Nucleo: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), talco, magnesio stearato;

Rivestimento film:

Compresse da 10 mg: ipromellosa 6cP, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio, macrogol 3350, triacetina;

Compresse da 20 mg: ipromellosa 6cP, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio, macrogol 3350, triacetina, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 10 mg: compresse bianche biconvesse a forma di capsula, rivestite con film, con incisioni «M» e «10» su un lato, separate da una linea di frattura, dimensioni 9,8 × 4,9 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Compresse da 20 mg: compresse ovali biconvesse di colore rosa scuro, rivestite con film, con incisione «M 20» su un lato, dimensioni 12,6 × 7 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanalittici. Altri farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Memantina. Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nella comparsa dei sintomi e nel progresso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutamatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA, dipendente dal potenziale e con affinità media. La memantina modula gli effetti provocati da livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a una disfunzione neuronale.

Studi clinici

Lo studio principale di monoterapia in pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato e grave (punteggio della Mini-Mental State Examination (MMSE) compreso tra 3 e 14) ha coinvolto complessivamente 252 pazienti ambulatoriali.

Un effetto positivo della terapia con memantina è stato osservato dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo (analisi dei casi osservati del questionario del clinico basato sui cambiamenti nei punteggi CIBIC-plus (p = 0,025), nella scala ADCS-ADLsev (p = 0,003) e nei punteggi SIB (p = 0,002)).

Lo studio principale di monoterapia con memantina nel trattamento della malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato (punteggio MMSE iniziale compreso tra 10 e 22) ha coinvolto 403 pazienti. Nei pazienti trattati con memantina è stato osservato un effetto statisticamente significativo migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo, per quanto riguarda gli endpoint primari della scala ADAS-cog (p = 0,003) e del CIBIC-plus (p = 0,004) alla settimana 24 (LOCF). In un altro studio di monoterapia nella malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato sono stati randomizzati complessivamente 470 pazienti (punteggio MMSE iniziale compreso tra 11 e 23). Nell’analisi primario predefinito prospettivamente, non è stata raggiunta la significatività statistica nel punto finale primario alla settimana 24.

Una meta-analisi di pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato e grave (punteggio MMSE < 20) provenienti da sei studi di fase III controllati con placebo della durata di 6 mesi (inclusi studi di monoterapia e studi su pazienti che assumevano una dose stabile di inibitori della colinesterasi) ha mostrato un effetto terapeutico statisticamente più significativo della memantina nei domini cognitivo, generale e funzionale.

Quando si osservava un peggioramento concomitante nei tre domini, i risultati hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo della memantina nel prevenire tale peggioramento; nei pazienti del gruppo placebo il peggioramento in tutti e tre i domini si è verificato due volte più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con memantina (21% contro 11%, p < 0,0001).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta della memantina è del 100%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è di 3–8 ore. Non sono state osservate evidenze di un effetto dell’assunzione di cibo sull’assorbimento della memantina.

Distribuzione. L’assunzione di memantina alla dose giornaliera di 20 mg porta a una concentrazione stazionaria del farmaco nel plasma compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5–1 µmol), con ampie variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero è stato di 0,52.

Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione. Nell’organismo umano, circa l’80% della memantina circola come sostanza attiva. I principali metaboliti nell’uomo sono il N-3,5-dimetil-gludantano, una miscela isomerica di 4- e 6-idrossimemantina e il 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Nessuno di questi metaboliti possiede proprietà di antagonismo NMDA. Non è stato rilevato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro. In uno studio con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, in media l’84% della dose è stato eliminato entro 20 giorni, con più del 99% escreto dai reni.

Eliminazione. La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale, con un emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con normale funzionalità renale, il clearance totale (Cltot) è fino a 170 ml/min/1,73 m²; una parte del clearance renale totale è dovuta alla secrezione tubulare. La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da un sistema di trasporto di proteine cationiche. La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7–9 volte. L’alcalinizzazione dell’urina può verificarsi a seguito di un cambiamento radicale della dieta, ad esempio passando da una dieta ricca di carne a una dieta vegetariana, o con l’uso intensivo di agenti antiacidi gastrici.

Linearità. Secondo studi effettuati su volontari, la farmacocinetica della memantina è lineare nell’intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Rapporto farmacodinamico/farmacocinetico. Alla dose di 20 mg al giorno, il livello di memantina nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore della ki (costante di inibizione) della memantina, pari a 0,5 µmol, nell’area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meccanismo d'azione suggerisce che l'effetto di L-dopa, degli agonisti dopaminergici e dei farmaci anticolinergici può essere potenziato quando somministrati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile una riduzione dell'effetto di barbiturici e neurolettici. La somministrazione concomitante di memantina con miorilassanti, dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti e potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose.

Si deve evitare la somministrazione contemporanea di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Tale rischio potrebbe riguardare anche ketamina e destrometorfano. È stato pubblicato un singolo caso riguardante un possibile rischio della combinazione di memantina e fenitoina.

Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinino e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale di amantadina, potrebbero interagire anche con la memantina, comportando un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici.

Quando la memantina viene somministrata in associazione con idroclorotiazide (HCT) o qualsiasi combinazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCT.

Dati provenienti dalla sorveglianza post-commercializzazione riportano singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina e contemporaneamente in terapia con warfarin. Nonostante un legame causale non sia stato dimostrato, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici a dose singola condotti su volontari sani giovani, non sono state osservate interazioni farmacologiche significative tra memantina e gliburide/metformina o donepezil.

In uno studio clinico su volontari sani giovani non è stato osservato un effetto significativo della memantina sulla farmacocinetica della galantamina.

La memantina in vitro non inibisce i seguenti enzimi: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina contenente monossigenasi, l'epossididrolasi né la sulfotrasferasi.

Caratteristiche di impiego.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale a pazienti con epilessia, anamnesi di crisi convulsive o con fattori di rischio per lo sviluppo dell’epilessia.

Deve essere evitata la somministrazione contemporanea con altri antagonisti NMDA come amantadina, ketamina o destrometorfano. Questi composti agiscono sullo stesso gruppo di recettori del memantina, pertanto gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero manifestarsi con maggiore frequenza o essere più marcati. Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario potrebbero richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tra questi fattori vi sono cambiamenti radicali nella dieta, come il passaggio da una dieta ricca di alimenti di origine animale a una dieta vegetariana, o l’uso intensivo di agenti antiacidi gastrici. Il pH urinario può aumentare anche in caso di acidosi tubulare renale (ATR) o infezioni gravi delle vie urinarie causate da batteri del genere Proteus.

La maggior parte degli studi clinici ha escluso pazienti con recente infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio non compensato (stadio III–IV secondo la classificazione della New York Heart Association) e ipertensione arteriosa non controllata. Per questo motivo, i dati disponibili sono limitati e tali pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Il medicinale Mema contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati riguardo all’effetto del memantina durante la gravidanza sono limitati o assenti. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni uguali o leggermente superiori a quelle utilizzate nell’uomo. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Il memantina non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui sia chiaramente necessario.

Allattamento. Non è noto se il memantina sia escreto nel latte materno, ma, considerando la lipofilia della sostanza, ciò è possibile. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall’allattamento al seno.

Fertilità. Non sono stati osservati effetti negativi del memantina sulla fertilità di uomini e donne.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La malattia di Alzheimer di grado da moderato a grave comporta generalmente un peggioramento della capacità di guidare un’automobile o di utilizzare macchinari. Inoltre, il memantina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari; pertanto i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti della necessità di prestare particolare cautela.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La terapia può essere iniziata solo in presenza di un caregiver che controlli regolarmente l'assunzione del medicinale da parte del paziente. La diagnosi viene stabilita in base alle linee guida esistenti. La tollerabilità e il dosaggio della memantina devono essere valutati regolarmente, preferibilmente dopo tre mesi dall'inizio della terapia. Pertanto, il beneficio clinico della memantina e la tolleranza del paziente al trattamento devono essere verificati regolarmente in conformità con le attuali linee guida cliniche. La terapia di mantenimento può essere proseguita fintanto che l'effetto terapeutico rimane positivo e il paziente tollera bene il trattamento con memantina. La sospensione del trattamento con memantina deve essere presa in considerazione in assenza di effetto terapeutico o se il paziente tollera male il trattamento.

Le compresse devono essere assunte 1 volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti

Titolazione del dosaggio. La dose massima giornaliera è di 20 mg. Per ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento viene raggiunta mediante titolazione progressiva di 5 mg a settimana per le prime tre settimane, come indicato di seguito:

1^a settimana (giorni 1–7): assumere ½ compressa (5 mg) al giorno per 7 giorni;

2^a settimana (giorni 8–14): assumere 1 compressa (10 mg) al giorno per 7 giorni;

3^a settimana (giorni 15–21): assumere 1½ compressa (15 mg) al giorno per 7 giorni.

A partire dalla 4^a settimana e successivamente: assumere 20 mg al giorno – 2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

Pazienti anziani. Sulla base degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg 1 volta al giorno), come descritto sopra.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Ai pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) deve essere somministrata una dose giornaliera di 10 mg. Se questa dose viene ben tollerata dal paziente per almeno 7 giorni di trattamento, può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard di titolazione della dose. Ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 5–29 ml/min) deve essere somministrata una dose giornaliera di 10 mg.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Non sono disponibili dati sull'uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, l'uso della memantina in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

I dati sul sovradosaggio provenienti da studi clinici e dalla sorveglianza post-commercializzazione sono limitati.

Sintomi. Il sovradosaggio con dosi relativamente elevate (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) è stato associato a sintomi come affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure si è presentato in forma asintomatica. Dosi fino a 140 mg o dosi sconosciute hanno causato disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto, dopo assunzione orale di una dose totale di 2000 mg di memantina, il paziente ha presentato disturbi del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Dopo trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente si è completamente ripreso senza conseguenze permanenti.

In un altro caso di grave sovradosaggio (400 mg di memantina per via orale), il paziente è sopravvissuto e si è ripreso. I sintomi osservati includevano disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione alle convulsioni, sonnolenza, catalessia e perdita di coscienza.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si effettua un trattamento sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si applicano procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall'organismo, tra cui lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo (per interrompere una eventuale recircolazione enterogastrica), acidificazione delle urine e diuresi forzata.

In caso di sintomi e segni di eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale, il trattamento sintomatico deve essere effettuato con cautela.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici con memantina, la frequenza complessiva di reazioni avverse non differiva da quella osservata con placebo e gli eventi negativi erano generalmente di grado lieve o moderato. Le reazioni avverse più comuni, osservate con maggiore frequenza nel gruppo trattato con memantina rispetto al placebo, includevano capogiri, cefalea, costipazione, sonnolenza e ipertensione arteriosa.

Le reazioni avverse riportate di seguito, osservate durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione, sono classificate secondo la frequenza: molto comune (≥ 1/10);
comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni da funghi.

Sistema immunitario: comune – ipersensibilità al farmaco.

Sistema psichiatrico: comune – sonnolen游戏副本