Memamed®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku leczniczego MEMAMED® (MEMAMED)

Skład:

substancja czynna: memantyna;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg chlorowodoranu memantyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmelozowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg: tabletki powlekane, owalne, podwójnie wypukłe, żółtego koloru, z ryflowaniem z obu stron, o średnicy jądra 5,6x11,1 mm;

tabletki 20 mg: tabletki powlekane, okrągłe, podwójnie wypukłe, żółtego koloru, o średnicy jądra 10,3 mm.

Tabletka może być podzielona na dwie równe części.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Psychostymulanty. Inne leki stosowane w demencji. Memantyna.

Kod ATX N06D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W przejawach objawów i postępowaniu demencji neurodegeneracyjnej ważną rolę odgrywa zaburzenie przekazywania sygnału przez układ glutaminergiczny, szczególnie z udziałem receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych).

Memantyna stanowi potencjałozależny, niekonkurencyjny antagonistę receptorów NMDA o średnim powinowactwie. Memantyna moduluje skutki patologicznie podwyższonych poziomów glutaminianu, co może prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Badania kliniczne. Podstawowe badanie monoterapii u pacjentów ze średnią i ciężką postacią choroby Alzheimera (według Skali Oceny Stanu Psychicznego MMSE – wynik 3–14) objęło łącznie 252 pacjentów leczonych ambulatoryjnie. Pozytywny wpływ terapii memantyną stwierdzono po 6 miesiącach stosowania w porównaniu z terapią placebo (analiza przypadków obserwowanych w ankiecie klinicysty opartej na zmianach wskazanych przez CIBIC-plus (p = 0,025), według skali ADCS-ADLsev (p = 0,003) oraz wyników SIB (p = 0,002)).

Podstawowe badanie monoterapii memantyną w leczeniu choroby Alzheimera o lekkim i średnim nasileniu (początkowy wynik ogólny MMSE od 10 do 22) objęło 403 pacjentów. Pacjenci przyjmujący memantynę wykazali statystycznie istotnie lepszy efekt niż pacjenci przyjmujący placebo, co dotyczyło głównych punktów końcowych według skali ADAS-cog (p = 0,003), CIBIC-plus (p = 0,004) po 24 tygodniach (według LOCF). W innym badaniu monoterapii w przypadku choroby Alzheimera o lekkim i umiarkowanym nasileniu łącznie zrandomizowano 470 pacjentów (początkowy wynik ogólny MMSE 11–23). W zaplanowanym pierwotnym analizie statystyczna istotność nie została osiągnięta w punkcie końcowym pierwotnej skuteczności po 24 tygodniach.

Metaanaliza pacjentów z chorobą Alzheimera o średnim i ciężkim nasileniu (początkowy wynik ogólny MMSE < 20) z sześciu badań III fazy kontrolowanych placebo, trwających 6 miesięcy (w tym badania monoterapii oraz badania u pacjentów przyjmujących stabilną dawkę inhibitorów acetylocholinoesterazy) wykazała statystycznie istotniejszy efekt leczenia memantyną w zakresie sfer poznawczych, ogólnych i funkcjonalnych.

W przypadku wystąpienia u pacjenta współistniejącego pogorszenia we wszystkich trzech sferach, wyniki wykazały statystycznie istotny efekt memantyny w zapobieganiu pogorszeniu; u pacjentów z grupy placebo pogorszenie we wszystkich trzech sferach obserwowano dwa razy częściej niż u chorych przyjmujących memantynę (21 % kontra 11 %, p < 0,0001).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.
Absolutna biodostępność memantyny wynosi około 100 %, czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) – od 3 do 8 godzin. Nie stwierdzono wpływu przyjmowania pokarmu na wchłanianie.

Rozkład.
Dawka dobową 20 mg powoduje ustalone stężenie memantyny w osoczu krwi w granicach od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol) z istotnymi różnicami indywidualnymi. Przy dawkach dobowych od 5 do 30 mg stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy krwi wynosi 0,52. Objętość rozkładu wynosi około 10 l/kg. Oколо 45 % memantyny wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotańska transformacja.
W organizmie człowieka około 80 % memantyny krąży w formie substancji pierwotnej, główne metabolity nie posiadają właściwości antagonistycznych wobec receptorów NMDA. Nie wykazano udziału cytochromu P450 w metabolizmie in vitro. W badaniu po podaniu doustnym 14C-memantyny średnio 84 % dawki zostało wyeliminowane w ciągu 20 dni, więcej niż 99 % dawki wydzielono z moczem.

Eliminacja.
Memantyna wydala się w sposób monooksponencjalny z okresem półtrwania t1/2 od 60 do 100 godzin. U wolontariuszy z normalną funkcją nerek całkowity klirens (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73 m², a część całkowitego klirensu nerkowego osiągana jest dzięki sekrecji kanalikowej. Nerkozależny etap farmakokinetyki memantyny obejmuje również ponowne wchłanianie kanalikowe, które może być pośredniczone przez kationowy system transportowy.

Szybkość wydalania nerkowego memantyny w warunkach alkalicznej reakcji moczu może być obniżona 7–9-krotnie. Zasadowienie moczu może zachodzić w wyniku głębokich zmian w diecie, np. zmiany diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską, lub w wyniku intensywnego przyjmowania leków przeciwwskazowych na nadkwasotę żołądka.

Liniowość.
Na podstawie badań u wolontariuszy farmakokinetyka memantyny ma charakter liniowy w zakresie dawek 10–40 mg.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny.
Przy dawce memantyny 20 mg na dobę jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada wartości ki (stała hamowania) memantyny wynoszącej 0,5 µmol w obszarze kory czołowej mózgu człowieka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Choroba Alzheimera od umiarkowanego do ciężkiego stopnia zaawansowania.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko farmakotoksycznego psychозu. Oba związki są chemicznie powiązanymi antagonistami receptora NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dextrometorfanu. W jednym opublikowanym raporcie wspomniano również o możliwym ryzyku połączenia memantyny i fenytoiny.

Mechanizm działania sugeruje możliwość wzmocnienia efektów L-dopy, agonistów dopaminergicznych oraz środków antycholinergicznych przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów receptora NMDA, takich jak memantyna. Możliwe jest również osłabienie działania barbituranów i środków neuroleptycznych. Wspólne stosowanie memantyny ze środkami przeciwwstrząsowymi takimi jak dantrolen lub baklofen może modyfikować ich działanie, co może wymagać korekty dawki.

Inne leki, takie jak cyklosporyna, ryfampicyna, cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinyna oraz nikotyna, które wykorzystują ten sam nerkowy system transportu kationowego, co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać na memantynę, zwiększając ryzyko podwyższenia jej stężenia w osoczu.

Przy jednoczesnym stosowaniu memantyny z hydrochlorotiazydem (HCTZ) lub dowolną kombinacją zawierającą HCTZ może dojść do obniżenia stężenia HCTZ w surowicy krwi.

Zgłaszano pojedyncze przypadki podwyższenia Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę w połączeniu z memantyną. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, konieczna jest staranna kontrola czasu protrombinowego lub INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwkrzepliwe.

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych interakcji memantyny z gliburydą/metforminą, donepezylem ani galantaminy.

Memantyna in vitro nie jest inhibitorem CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flawinowej monooksygenazy, epoksydohydrolazy ani sulfonacji.

Szczególne środki ostrożności.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z epilepsją, osobom z wywiadem napadów drgawkowych oraz pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju epilepsji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z antagonistami receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), takimi jak amantadyna, ketamina czy dextrometorfan. Te substancje oddziałują na ten sam układ receptorowy, co memantyna, dlatego działania niepożądane (głównie związane z układem nerwowym środkowym) mogą występować częściej lub być nasilone.

Niektóre czynniki powodujące wzrost pH moczu mogą wymagać starannego nadzoru nad pacjentem. Do takich czynników należą istotne zmiany w diecie, np. zmiana diety bogatej w mięso na wegetariańską, lub intensywne przyjmowanie leków przeciwwskazowych na nadkwasotę żołądka. Ponadto pH moczu może wzrosnąć w wyniku stanów kwasicy kanalikowej nerek lub ciężkich zakażeń dróg moczowych spowodowanych przez Proteus bacteria.

W większości badań klinicznych wykluczano pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego, pacjentów z dekompenzowaną niewydolnością serca (stopień III–IV według klasyfikacji New York Heart Association) oraz osoby z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. W związku z tym dostępne są jedynie ograniczone dane, a pacjenci z takimi schorzeniami wymagają starannego nadzoru.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Brak danych dotyczących wpływu memantyny podczas stosowania w okresie ciąży. Badania doświadczalne na zwierzętach wskazują na możliwość opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy stężeniach memantyny identycznych lub nieco wyższych niż te stosowane u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Memantyna nie powinna być stosowana w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, w których istnieje wyraźna i uzasadniona konieczność.

Nie wiadomo, czy memantyna wydostaje się do mleka matki, jednakże jest to możliwe ze względu na lipofilowość substancji. Kobiety przyjmujące memantynę powinny wstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność.
Nie zaobserwowano negatywnego wpływu memantyny na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Choroba Alzheimera w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu oraz zaburzenia umiejętności obsługi innych mechanizmów. Ponadto memantyna może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów, dlatego pacjenci ambulatoryjni powinni zachować szczególną ostrożność podczas wykonywania wyżej wymienionych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza. Terapię należy rozpoczynać tylko w przypadku obecności opiekuna, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Lek należy przyjmować 1 raz dziennie, każdego dnia o tej samej porze. Tabletki można stosować razem z posiłkiem lub niezależnie od przyjmowania pokarmu.

• Dorośli * Maksymalna dawka dzienna wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia negatywnych reakcji dawkę utrzymującą należy ustalać poprzez stopniowe zwiększanie dawki o 5 mg tygodniowo przez pierwsze 3 tygodnie w następujący sposób:

1. tydzień (dni 1–7): przyjmować ½ tabletu (5 mg dziennie) przez tydzień;

2. tydzień (dni 8–14): przyjmować 1 tablet (10 mg dziennie) przez tydzień;

3. tydzień (dni 15–21): przyjmować 1½ tabletu (15 mg dziennie) przez tydzień;

od 4. tygodnia: przyjmować 20 mg dziennie (2 tabletki o dawce 10 mg lub 1 tabletka o dawce 20 mg) każdego dnia.

Zalecana dawka utrzymująca wynosi 20 mg dziennie.

Czas trwania leczenia określa indywidualnie lekarz posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu choroby Alzheimera. Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantyny, najlepiej co 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia. W dalszym ciągu efekt kliniczny memantyny i reakcję pacjenta na leczenie należy regularnie oceniać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie utrzymujące można kontynuować, dopóki efekt terapeutyczny pozostaje korzystny, a tolerancja memantyny przez pacjenta jest dobra. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia memantyną, jeśli zanikają oznaki efektu terapeutycznego lub pogarsza się tolerancja leczenia przez pacjenta.

• Pacjenci w wieku podeszłym. * Na podstawie wyników badań klinicznych zalecana dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat wynosi 20 mg dziennie, jak wspomniano powyżej.

• Upośledzenie funkcji nerek. * Dla pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie jest wymagana redukcja dawki leku. Pacjentom z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawkę dzienną należy zmniejszyć do 10 mg. Dawkę można zwiększyć do 20 mg dziennie według standardowego schematu, jeśli po co najmniej 7 dniach leczenia nie wystąpiły żadne negatywne reakcje. Pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) dawkę dzienną należy zmniejszyć do 10 mg.

• Upośledzenie funkcji wątroby. * Dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) korekta dawki nie jest wymagana. Brak danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby. Stosowanie memantyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie jest zalecane.

• Dzieci. * Leku nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

*** Przedawkowanie. ***

Doświadczenie ograniczone.

• Objawy. * Względnie znaczne przedawkowania (200 mg i 105 mg dziennie przez 3 dni odpowiednio) były albo związane z objawami zwiększonych zmęczenia, osłabienia i/lub biegunki, albo przebiegały bezobjawowo. Przy przedawkowaniu do 140 mg lub nieustalonej dawki obserwowano objawy zaburzeń układu nerwowego środkowego (dezorientacja, osłabienie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, halucynacje, zaburzenia chodu) i/lub zaburzenia przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W najcięższym znanym przypadku przedawkowania pacjent po przyjęciu doustnym całkowitej dawki 2000 mg memantyny przeżył i u niego obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego (koma trwająca 10 dni, później – podwójne widzenie i pobudzenie). Pacjentowi przeprowadzono leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent wyzdrowiał całkowicie bez jakichkolwiek trwałych następstw.

W jeszcze jednym przypadku znacznego przedawkowania (400 mg memantyny doustnie) pacjent również przeżył i wyzdrowiał. Obserwowano u niego zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, skłonność do drgawek, senność, stupor i stan bezwiedny.

• Leczenie. * Objawowe, nie istnieje specyficzny antydot. Należy stosować standardowe procedury kliniczne w celu usunięcia substancji czynnej z organizmu, np. przemywanie żołądka, podawanie węgla aktywowanego, metody zakwaszania odczynu moczu, wymuszone moczowanie. W przypadku nadmiernej ogólnej stymulacji układu nerwowego środkowego środki leczące objawowo należy stosować z ostrożnością.

Efekty uboczne.

Ogólne dane dotyczące profilu bezpieczeństwa.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z łagodną i ciężką demencją (1784 pacjentów przyjmowało memantynę, a 1595 – placebo) ogólna częstość występowania działań niepożądanych nie różniła się od obserwowanej przy przyjmowaniu placebo, a niepożądane zjawiska miały zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej w grupie pacjentów przyjmujących memantynę niż w grupie placebo były: zawroty głowy (6,3% kontra 5,6% odpowiednio), ból głowy (5,2% kontra 3,9%), zaparcia (4,6% kontra 2,6%), senność (3,4% kontra 2,2%) oraz nadciśnienie tętnicze (4,1% kontra 2,8%).

Poniżej w tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych i stosowania leku w praktyce lekarskiej, sklasyfikowane według częstości występowania jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1. Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką formą choroby Alzheimera.

2. Odrębne doniesienia po zastosowaniu leku.

Choroba Alzheimera wiązana jest z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwem. Takie przypadki były znane podczas stosowania memantynu.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.
4 lata.

Warunki przechowywania.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.
Po 10 tabletek w blistrze, po 3 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.
Na receptę.

Producent.

1. Medokemí LTD (Centralny Zakład)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Medokemí Limited/Medochemie Limited.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

1. 1-10 ul. Konstantynupoles, Limassol, 3011, Cypr / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Strefa Przemysłowa Agios Athanassios, Michaïl Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cypr / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.