Memamed®

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale Memamed® (MEMAMED)

Composizione:

Principio attivo:
memantina;

1 compressa contiene cloridrato di memantina 10 mg oppure 20 mg;

Eccipienti:
cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento:
ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogolo 400, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica.
Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rivestite con film, di forma ovale, biconvesse, di colore giallo, con linea di rottura su entrambi i lati, diametro del nucleo 5,6x11,1 mm;

compresse da 20 mg: compresse rivestite con film, di forma rotonda, biconvesse, di colore giallo, diametro del nucleo 10,3 mm.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

Gruppo farmacoterapeutico.

Psicoanalpetici. Altri farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Memantina.

Codice ATC N06DX01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nell'insorgenza dei sintomi e nel decorso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo, dipendente dal potenziale e di media affinità, dei recettori NMDA. Memantina modula gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a disfunzione neuronica.

Studi clinici. Lo studio principale di monoterapia in pazienti con stadio moderato e grave di malattia di Alzheimer (valutazione secondo la Mini-Mental State Examination (MMSE) da 3 a 14) ha coinvolto complessivamente 252 pazienti ambulatoriali. Un effetto positivo della terapia con memantina è stato osservato dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo (analisi dei casi osservati per il questionario del clinico basato sulle variazioni dei punteggi CIBIC-plus (p = 0,025), sulla scala ADCS-ADLsev (p = 0,003) e sui punteggi SIB (p = 0,002)).

Lo studio principale di monoterapia con memantina nel trattamento della malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato (punteggio MMSE basale compreso tra 10 e 22) ha coinvolto 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un effetto statisticamente significativo migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo, per quanto riguarda gli endpoint primari secondo la scala ADAS-cog (p = 0,003), CIBIS-plus (p = 0,004) alla settimana 24 (LOCF). In un altro studio di monoterapia nella malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato sono stati randomizzati complessivamente 470 pazienti (punteggio MMSE basale compreso tra 11 e 23). Nell’analisi primaria predefinita in modo prospettico, non è stata raggiunta la significatività statistica nel punto finale primario alla settimana 24.

Una meta-analisi di pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato e grave (punteggio MMSE < 20) da sei studi di fase III controllati con placebo della durata di 6 mesi (inclusi studi di monoterapia e studi su pazienti in trattamento con dose stabile di inibitori della colinesterasi) ha mostrato un effetto statisticamente più significativo del trattamento con memantina nei domini cognitivo, generale e funzionale.

Quando si osservava un peggioramento concomitante in tutti e tre i domini, i risultati hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo della memantina nel prevenire tale peggioramento; nei pazienti del gruppo placebo il peggioramento in tutti e tre i domini si è verificato due volte più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con memantina (21 % contro 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100 %; il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è compreso tra 3 e 8 ore. Non sono state osservate evidenze di effetti dell’assunzione di cibo sull’assorbimento.

Distribuzione. Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol) con notevoli variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero è di 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45 % della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. Nell’organismo umano, circa l’80 % della memantina circola come sostanza attiva; i principali metaboliti non possiedono proprietà di antagonismo NMDA. Non è stato osservato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro. In uno studio con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, mediamente l’84 % della dose è stato eliminato entro 20 giorni e oltre il 99 % della dose è stato escreto dai reni.

Eliminazione. La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale con un emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, il clearance totale (Cltot) è di 170 ml/min/1,73 m2 e una parte del clearance renale totale è dovuta alla secrezione tubulare. La fase renale della farmacocinetica della memantina comprende anche il riassorbimento tubulare, che potrebbe essere mediato da un sistema di trasporto di cationi.

La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7-9 volte. L’alcalinizzazione urinaria può verificarsi a seguito di profondi cambiamenti nella dieta, ad esempio passando da una dieta ricca di carne a una dieta vegetariana, oppure a causa dell’assunzione intensiva di antiacidi gastrici.

Linearità. Secondo i dati degli studi su volontari, la farmacocinetica della memantina è lineare nell’intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica. Alla dose di memantina di 20 mg al giorno, la sua concentrazione nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) della memantina, pari a 0,5 µmol nell’area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È consigliabile evitare l'uso contemporaneo di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per chetamina e destrometorfano. In un rapporto pubblicato si è segnalato anche un possibile rischio nell'associazione tra memantina e fenitoina.

Il meccanismo d'azione suggerisce un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici quando vengono utilizzati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile un'attenuazione degli effetti dei barbiturici e dei farmaci neurolettici. L'uso concomitante di memantina con farmaci miorilassanti come dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico della amantadina, potrebbero interagire anche con la memantina, comportando un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici di quest'ultima.

Quando la memantina viene assunta contemporaneamente all'idroclorotiazide (HCT) o a qualsiasi combinazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCT.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normotizzato internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina e contemporaneamente in terapia con warfarin. Sebbene non sia stato stabilito un legame causale, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici condotti su volontari sani non sono stati osservati effetti di interazione significativi tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina.

La memantina, in vitro, non è un inibitore delle CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, delle flavina-monossigenasi, degli epoxidiidrolasi o della sulfotransferasi.

Caratteristiche d'uso.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, a coloro che hanno avuto episodi convulsivi in anamnesi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di epilessia.

È opportuno evitare l'uso contemporaneo del medicinale con antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) come amantadina, ketamina o destrometorfano. Queste sostanze agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina e, di conseguenza, gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati.

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono significativi cambiamenti nella dieta, come la sostituzione di una dieta ricca di alimenti a base di carne con una dieta vegetariana, oppure un uso intensivo di antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare in presenza di acidosi tubulare renale o di gravi infezioni delle vie urinarie causate da Proteus bacteria.

Durante la maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi pazienti che avevano recentemente subito un infarto del miocardio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (classe III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association) e pazienti con ipertensione arteriosa non controllata. Per questo motivo, i dati disponibili su tali condizioni sono limitati e i pazienti affetti da queste patologie richiedono un attento monitoraggio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono disponibili dati sull'effetto del memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali su animali hanno indicato la possibilità di un rallentamento della crescita intrauterina a concentrazioni di memantina pari o leggermente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Il memantina non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in casi di chiara e inequivocabile necessità.

Non è noto se il memantina sia escreto nel latte materno, ma ciò è possibile data la lipofilicità della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall’allattamento al seno.

Fertilità.
Non sono stati osservati effetti negativi del memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

La malattia di Alzheimer, da moderata a grave, determina generalmente un deterioramento della capacità di guidare un veicolo e una compromissione nell'uso di macchinari. Inoltre, il memantina ha un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto, i pazienti ambulatoriali devono esercitare particolare cautela nell'eseguire tali attività.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico. La terapia deve essere avviata solo se presente un caregiver che controlli regolarmente l'assunzione del medicinale da parte del paziente. Il medicinale deve essere assunto 1 volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte con il cibo o indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti
La dose giornaliera massima è di 20 mg. Al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere stabilita aumentando gradualmente la dose di 5 mg a settimana per le prime 3 settimane, nel seguente modo:

1^ settimana (giorni 1-7): assumere ½ compressa (5 mg al giorno) per una settimana;

2^ settimana (giorni 8-14): assumere 1 compressa (10 mg al giorno) per una settimana;

3^ settimana (giorni 15-21): assumere 1½ compressa (15 mg al giorno) per una settimana;

a partire dalla 4^ settimana: assumere 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg) ogni giorno.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

La durata del trattamento è stabilita individualmente dal medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e il dosaggio di memantina, preferibilmente entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. Successivamente, l'effetto clinico della memantina e la risposta del paziente alla terapia devono essere valutati regolarmente in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può essere proseguito finché l'effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. Va considerata la possibilità di interrompere il trattamento con memantina qualora scompaiano i segni di effetto terapeutico o peggiori la tollerabilità del trattamento da parte del paziente.

Pazienti anziani.
Sulla base dei risultati degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno, come indicato sopra.

Alterazioni della funzionalità renale.
Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg. La dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno seguendo lo schema standard, se non si verificano reazioni avverse per almeno 7 giorni di trattamento. Per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5-29 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg.

Alterazioni della funzionalità epatica.
Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull'uso di memantina nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. L'uso di memantina nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.

Pediatria.
Il medicinale non deve essere usato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

L'esperienza è limitata.

Sintomi.
Sovradosaggi relativamente elevati (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni rispettivamente) sono stati associati a sintomi di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure si sono manifestati in forma asintomatica. In caso di sovradosaggio fino a 140 mg o con dose non precisata, sono stati osservati sintomi di alterazione del sistema nervoso centrale (confusione, letargia, sonnolenza, capogiri, eccitazione, aggressività, allucinazioni, disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto, un paziente ha assunto per via orale una dose totale di 2000 mg di memantina, è sopravvissuto ed ha presentato disturbi del sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Al paziente è stato praticato trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente si è completamente ripreso senza conseguenze permanenti.

In un altro caso di sovradosaggio significativo (400 mg di memantina per via orale), il paziente è sopravvissuto e si è ripreso. Sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione a crisi convulsive, sonnolenza, catalessia e stato di incoscienza.

Trattamento.
Sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall'organismo, ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo, metodi di acidificazione dell'urina, diuresi forzata. In caso di eccessiva stimolazione generale del sistema nervoso centrale, le misure terapeutiche sintomatiche devono essere adottate con cautela.

Effetti indesiderati.

Dati generali sul profilo di sicurezza. Durante gli studi clinici condotti su pazienti con demenza lieve o grave (1784 pazienti assumevano memantina e 1595 placebo), la frequenza complessiva di reazioni avverse non differiva da quella osservata con placebo e gli eventi negativi erano generalmente di lieve o media gravità. Le reazioni avverse più comuni osservate con maggiore frequenza nel gruppo di pazienti che assumevano memantina rispetto al gruppo placebo sono state capogiri (6,3% contro 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% contro 3,9%), stitichezza (4,6% contro 2,6%), sonnolenza (3,4% contro 2,2%) e ipertensione (4,1% contro 2,8%).

Le reazioni avverse riportate di seguito in tabella, osservate durante gli studi clinici e l’uso successivo in ambito medico, sono classificate per frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Sistema, organo, classe	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni	non comune	infezioni fungine
Sistema immunitario	comune	ipersensibilità
Psichiatriche	comune non comune non comune frequenza non nota	sonnolenza; confusione mentale; allucinazioni1; reazioni psicotiche2
Sistema nervoso	comune comune non comune molto raro	capogiri; alterazione dell'equilibrio; alterazione della deambulazione; crisi convulsive
Cuore	non comune	insufficienza cardiaca
Vasi sanguigni	comune non comune	ipertensione arteriosa; trombosi venosa/tromboembolismo
Apparato respiratorio	comune	dispnea
Apparato gastrointestinale	comune non comune frequenza non nota	costipazione; vomito; pancreatite2
Fegato e vie biliari	comune frequenza non nota	aumento dei parametri di funzionalità epatica; epatite
Disturbi generali	comune non comune	cefalea; affaticamento aumentato

1 Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con forma grave di malattia di Alzheimer.

2 Segnalazioni isolate nell’uso clinico.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Tali casi sono stati riportati nell’uso clinico della memantina.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Medokemì LTD (Fabbrica Centrale)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Medokemì Limited/Medochemie Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. 1-10 viale Constantinupole, Limassol, 3011, Cipro/1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Zona Industriale di Agios Athanassios, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cipro/Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.