Lynparza

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku LYNPARZA (LYNPARZA)

SkÅ ad:

substancja czynna: olaparyb;

1 tabletka powÅ eczona filmowa zawiera 100 mg lub 150 mg olaparybu;

substancje pomocnicze: kopowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, manitol (E 421), stearylofumaran sodu;

powÅ echnia tabletek 100 mg: hipromeloza, makrogol 400, tlenek tytanu (E 171), tlenek Å elaza Å oÅ cienny (E 172);

powÅ echnia tabletek 150 mg: hipromeloza, makrogol 400, tlenek tytanu (E 171), tlenek Å elaza Å oÅ cienny (E 172), tlenek Å elaza czarny (E 172).

PostaÄ leku. Tabletki powÅ eczone filmowo.

GÅ wne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne:

tabletki powÅ eczone filmowo 100 mg: tabletki o ksztaÅ cie owalnym, powÅ eczone filmowo, o powierzchni dwuwypukÅ ej, Å wiÄ cej od Å óÅ tej do ciemno-Å óÅ tej, z wygrawerowanym napisem «OP 100» po jednej stronie;

tabletki powÅ eczone filmowo 150 mg: tabletki o ksztaÅ cie owalnym, powÅ eczone filmowo, o powierzchni dwuwypukÅ ej, Å wiÄ cej od zielonej do zielono-szarej, z wygrawerowanym napisem «OP 150» po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe i Å odÅ oÅ ciwiajÄ ce. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory poli(ADP-rybozy) polimerazy (PARP). Olaparyb. Kod ATC L01X K01.

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Olaparib to silny inhibitor ludzkich enzymów poli (ADP-ryboza) polimerazy (PARP-1, PARP-2 i PARP-3), który hamuje wzrost określonych lini komórkowych nowotworowych in vitro oraz wzrost guzów in vivo stosowany samodzielnie lub w połączeniu z tradycyjnymi lekami chemioterapeutycznymi lub nowymi lekami hormonalnymi (NLH).

W celu skutecznej naprawy indukowanej przez PARP konieczne jest, aby po modyfikacji chromatyny enzym PARP samomodyfikował się i odłączył od DNA, umożliwiając enzymom podstawowej naprawy wycięciowej (base excision repair (BER)) dostęp do miejsca przerwania. Gdy olaparib wiąże się z aktywnym centrum enzymu PARP połączonego z DNA, uniemożliwia jego odłączenie, utrzymując go na DNA i blokując w ten sposób naprawę. W komórkach dzielących się prowadzi to do napotkania widelca replikacyjnego na kompleksie PARP-DNA i powstania dwuniciowych przerwań (DNP) DNA. W normalnych komórkach skuteczna naprawa tych DNP DNA zapewnia szlak naprawy homologicznej rekombinacji (homologous recombination repair (HRR)). W komórkach nowotworowych, w których brakuje funkcjonalnych komponentów umożliwiających skuteczną naprawę homologiczną (HRR), takich jak geny BRCA1 lub 2, naprawa DNP DNA nie może być dokładna ani skuteczna, co prowadzi do istotnego deficytu homologicznej rekombinacji (homologous recombination deficiency (HRD)). Zamiast tego aktywowane są szlaki naprawy alternatywne, takie jak klasyczne niehomologiczne łączenie końców (classical non-homologous end joining (NHEJ)), związane ze zwiększonym ryzykiem licznych błędów, co prowadzi do wysokiego stopnia niestabilności genomu. Po kilku cyklach replikacji niestabilność genetyczna może osiągnąć poziom krytyczny, co może prowadzić do śmierci komórek nowotworowych, ponieważ DNA w komórkach nowotworowych jest bardziej uszkodzone niż DNA w komórkach normalnych. Procesy zachodzące w szlaku HRR mogą być zaburzone w wyniku działania innych mechanizmów, choć aberracje i penetracja prowadzące do tego nie są w pełni poznane. Brak pełni funkcjonującego szlaku HRR jest jednym z głównych czynników wrażliwości raka jajnika oraz, być może, innych typów nowotworów na leki platynowe.

W modelach in vivo z deficytem BRCA1/2, gdy po podaniu leków platynowych stosowano olaparib, postęp guza był wolniejszy, a przeżycie ogólne wyższe niż po podaniu samych leków platynowych, co korelowało z okresem terapii wspierającej olaparibem.

Łączny efekt przeciwnowotworowy NLH

Dane badań przedklinicznych na modelach raka gruczołu krokowego wskazują na łączny efekt przeciwnowotworowy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PARP i nowych leków hormonalnych. PARP bierze udział w wzmocnieniu sygnalizacji szlaku receptora androgenowego (androgen receptor (AR)), co zwiększa supresję genu docelowego AR podczas hamowania szlaków sygnałowych PARP/AR. Inne badania przedkliniczne wykazały, że leczenie NLH hamuje transkrypcję niektórych genów HRR, indukując w ten sposób deficyt HRR i zwiększając wrażliwość na inhibitory PARP za pomocą mechanizmów niegenetycznych.

Wykrywanie mutacji genu BRCA1/2

Badania genetyczne powinny być przeprowadzane przez doświadczony personel laboratorium za pomocą zwalidowanej metody. W różnych badaniach w laboratoriach lokalnych lub centralnych analizowano próbki krwi i/lub guza w celu wykrycia mutacji germinacyjnych i/lub somatycznych genu BRCA1/2. DNA uzyskane z próbek guza lub krwi zostało przeanalizowane w większości badań, w których analizę cfDNA (obiegowe DNA nowotworowe) przeprowadzano w celach poszukiwawczych. W zależności od zastosowanej metody badania i międzynarodowego konsensusu dotyczącego klasyfikacji mutacji genu BRCA1/2 mutacje te klasyfikowano jako szkodliwe / podejrzane o szkodliwość lub patogenne / prawdopodobnie patogenne. Pozytywny status deficytu homologicznej rekombinacji (HRD) można określić poprzez wykrycie mutacji genu BRCA1/2 sklasyfikowanej jako szkodliwa / podejrzana o szkodliwość lub patogenna / prawdopodobnie patogenna. Wykrycie tych mutacji można połączyć z pozytywną oceną HRD (poniżej) w celu określenia pozytywnego statusu HRD.

Wykrywanie niestabilności genomu

Zmiany genomowe związane z deficytem homologicznej rekombinacji, badane w badaniu PAOLA-1, obejmują utratę heterozygotyczności genomowej, dysbalans alleliczny telomerowy oraz masowy przeskok, będące wielkością ciągłą z z góry ustalonymi kryteriami i oceną. Łączny wskaźnik niestabilności genomu (WNG, nazywany również oceną HRD) określa się, gdy połączone wielkości i odpowiednie oceny są wykorzystywane do określenia stopnia specyficznych aberracji genomowych nagromadzonych w komórkach guza. Niższa ocena wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo deficytu homologicznej rekombinacji (HRD) komórek nowotworowych, a wyższa ocena wskazuje na większe prawdopodobieństwo deficytu homologicznej rekombinacji (HRD) komórek nowotworowych w momencie pobierania próbek w odniesieniu do wpływu czynników uszkadzających DNA. Do określenia pozytywnego statusu WNG należy stosować zwalidowane granice progowe.

Pozytywny status HRD można określić za pomocą łącznego wskaźnika niestabilności genomu dla zmian genomowych związanych z zaburzeniem homologicznej rekombinacji, testowanych przez doświadczony personel laboratorium za pomocą zwalidowanego testu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Terapia wspierająca pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika z mutacją genu BRCA

Badanie SOLO1

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania olaparibu jako terapii wspierającej badano u pacjentek z nowo zdiagnozowanym zaawansowanym (stadium III i IV według klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa [International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)]) rakiem jajnika wysokiego stopnia złośliwości typu nabłonkowego lub endometrioidalnego oraz z mutacją genu BRCA1/2 (BRCA1/2m) po zakończeniu chemioterapii pierwszej linii z użyciem leków platynowych w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W tym badaniu 391 pacjentek zostało randomizowanych w stosunku 2:1 do grupy leczenia lekiem Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy dziennie) lub placebo. Pacjentki zostały zrandomizowane według odpowiedzi na chemioterapię pierwszej linii lekami platynowymi: pełna odpowiedź (PO) lub częściowa odpowiedź (CO). Leczenie kontynuowano do postępu choroby podstawowej wykrytego metodą radiologiczną, wystąpienia nieakceptowalnego efektu toksycznego lub przez okres nie dłuższy niż 2 lata. Leczenie pacjentek, u których utrzymywała się pełna odpowiedź kliniczna (tj. badania radiologiczne nie wykryły żadnych oznak choroby), trwało nie dłużej niż 2 lata. Jednak pacjentki, u których oznaki choroby pozostały stabilne (tj. bez oznak postępu), mogły kontynuować przyjmowanie leku Lynparza ponad 2 lata.

Pacjentki z mutacjami germinacyjnymi lub somatycznymi genu BRCA1/2 zidentyfikowano prospektywnie poprzez badanie krwi w laboratorium lokalnym (n = 208) lub centralnym (n = 181) lub poprzez badanie próbki guza w laboratorium lokalnym (n = 2). Na podstawie wyników badania na obecność mutacji germinacyjnych w laboratorium centralnym szkodliwe lub podejrzane o szkodliwość mutacje wykryto odpowiednio u 95,3 % (365/383) i 4,7 % (18/383) pacjentek. Duże rearanżacje genu BRCA1/2 wykryto u 5,5 % (21/383) zrandomizowanych pacjentek. Status gBRCAm pacjentek zakwalifikowanych do badania, określony w laboratorium lokalnym, potwierdzano retrospektywnie w laboratorium centralnym. Retrospektywne badania próbek guza przeprowadzono w laboratorium centralnym. Skuteczne wyniki uzyskano u 341 pacjentek, z których 95 % miało wymaganą mutację (znana [n = 47] lub prawdopodobnie patogenna [n = 277]), a u 2 pacjentek z gBRCAwt potwierdzono wyłącznie sBRCAm. W badaniu SOLO1 u 389 pacjentek stwierdzono germinacyjną mutację BRCA1/2m, a u 2 – somatyczną mutację BRCA1/2m.

Dane demograficzne i charakterystyki wyjściowe w grupach leczenia otrzymujących olaparib i placebo były ogólnie porównywalne. Mediana wieku w obu grupach wynosiła 53 lata. Rak jajnika był pierwotnym guzem u 85 % pacjentek. Najczęstszym typem histologicznym był rak nabłonkowy (96 %). Rak endometrioidalny stwierdzono u 2 % pacjentek. Większość pacjentek miała funkcjonalny status 0 według skali Wschodniej Grupy Onkologicznej (ECOG) (78 %). Brak danych o pacjentkach ze statusem funkcjonalnym 2–4. U 63 % pacjentek przeprowadzono pierwotną cytoredukcję. U większości z nich (75 %) badanie makroskopowe nie wykazało żadnych pozostałości choroby. Cytoredukcję interwałową przeprowadzono u 35 % pacjentek, u których u 82 % badanie makroskopowe nie wykazało żadnych pozostałości choroby. Siedmiu pacjentkom ze stadium IV nie przeprowadzono operacji cytoredukcyjnej. Wszystkie pacjentki otrzymywały terapię pierwszej linii z użyciem leków platynowych. W momencie zakwalifikowania do badania u 73 % i 77 % pacjentek odpowiednio w grupie otrzymującej olaparib i w grupie otrzymującej placebo nie stwierdzono oznak choroby, tj. stwierdzono PO, określone przez badacza jako brak oznak choroby w badaniu radiologicznym oraz poziom antygenu nowotworowego 125 (CA-125) w granicach normy. CO, określone jako obecność dowolnych zmian, mierzalnych lub niemierzalnych, w momencie rozpoczęcia badania lub podwyższenie poziomu CA-125, stwierdzono odpowiednio u 27 % i 23 % pacjentek w grupie otrzymującej olaparib i w grupie otrzymującej placebo. Dziewięćdziesiąt trzy procent (93 %) pacjentek zostało zrandomizowanych nie później niż 8 tygodni po ostatnim otrzymaniu chemioterapii z użyciem leków platynowych. Pacjentki otrzymujące bevacizumab zostały wykluczone z badania, dlatego brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania olaparibu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali bevacizumab. Dane dotyczące pacjentów z somatyczną mutacją genu BRCA są bardzo ograniczone.

Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie bez postępu (PBP), określone jako czas od randomizacji do postępu ocenianego przez badacza za pomocą zmodyfikowanych Kryteriów oceny odpowiedzi w nowotworach litych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), wersja 1.1), lub do śmierci. Punkty końcowe wtórne oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiego postępu lub śmierci (PBP2), przeżycie ogólne (PO), czas od randomizacji do odstawienia leczenia lub śmierci (time to discontinuation or death (TDT)), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub śmierci (time to first subsequent therapy or death (TFST)) oraz jakość życia związaną ze zdrowiem (health-related quality of life (HRQoL)). Ocena guza metodą radiologiczną przeprowadzana była na początku badania (na poziomie wyjściowym), co 12 tygodni przez 3 lata, a następnie co 24 tygodnie od daty randomizacji do obiektywnego postępu choroby.

Badanie wykazało klinicznie istotne i statystycznie istotne poprawienie wskaźnika PBP przy stosowaniu olaparibu w porównaniu z placebo według oceny badacza. Wynik oceny PBP przez badacza został sprawdzony za pomocą zasłoniętej oceny radiologicznej PBP przeprowadzonej przez niezależne laboratorium centralne (blinded independent central review (BICR)). Analiza opisowa przeprowadzona siedem lat po randomizacji ostatniego pacjenta wykazała klinicznie istotne korzyści dotyczące wskaźnika przeżycia ogólnego (PO), które ilościowo świadczyły na korzyść grupy stosującej olaparib. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Wyniki oceny skuteczności u pacjentek z nowo zdiagnozowanym zaawansowanym rakiem jajnika i mutacją genu BRCA1/2 w badaniu SOLO1

Н. д. – nie osiągnięto; D.I. – przedział ufności; WBP – przeżycie wolne od progresji;

WBP2 – czas do drugiego progresu lub śmierci; ZW – przeżycie ogólne; TFST – czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub śmierci.

a Według oszacowań metody Kaplana-Meiera frakcje pacjentek bez progresji choroby po 24 i 36 miesiącach wynosiły odpowiednio 74% i 60% w grupie otrzymującej olaparib, oraz 35% i 27% w grupie placebo. Mediana czasu dalszej obserwacji w obu grupach wynosiła 41 miesięcy.

b Jeśli wartość < 1, olaparib jest bardziej skuteczny. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyka Coxa, uwzględniającego odpowiedź na poprzednią chemioterapię lekami platynowymi (PW lub CW) jako kowariantę.

c Spośród 97 pacjentek w grupie placebo, które otrzymały kolejną terapię, 58 (60%) otrzymało inhibitor PARP.

d Według oszacowań metody Kaplana-Meiera frakcja pacjentek żyjących po 84 miesiącach wynosiła 67% w grupie olaparibu i 47% w grupie placebo.

Ocena objawów choroby w momencie włączenia pacjentek do badania wykazała wyniki zgodne między podgrupami pacjentek. U pacjentek z PW ustalonej przez badacza, HR wynosił 0,34 (95% D.I. 0,24–0,47). Mediana WBP w grupie otrzymującej olaparib nie została osiągnięta, a w grupie placebo wynosiła 15,3 miesiąca. Po 24 i 36 miesiącach PW utrzymywała się odpowiednio u 68% i 45% pacjentek w grupie otrzymującej olaparib oraz u 34% i 22% pacjentek w grupie placebo. U pacjentek z CW w momencie włączenia do badania osiągnięto WBP przy HR 0,31 (95% D.I. 0,18–0,52; mediana WBP w grupie otrzymującej olaparib wynosiła 30,9, a w grupie placebo – 8,4 miesiąca). U pacjentek z CW w momencie włączenia do badania osiągnięto albo PW (u 15% w grupie otrzymującej olaparib i u 4% w grupie placebo po 24 miesiącach; PW utrzymywała się przez 36 miesięcy), albo utrzymywała się CW / stabilizacja choroby (u 43% w grupie otrzymującej olaparib i u 15% w grupie otrzymującej placebo po 24 miesiącach; u 17% w grupie otrzymującej olaparib i u 15% w grupie otrzymującej placebo po 36 miesiącach). Frakcje pacjentek, u których choroba postępowała nie więcej niż 6 miesięcy po ostatnim otrzymaniu chemioterapii lekami platynowymi, wynosiły 3,5% w grupie otrzymującej olaparib i 8,4% w grupie otrzymującej placebo.

Terapia wspierająca w przypadku nawracającego raka jajnika wrażliwego na leki platynowe

Badanie SOLO2

Bezpieczeństwo i skuteczność olaparibu jako terapii wspierającej oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepej, kontrolowanym placebo badaniu fazy III u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, rakiem jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym wrażliwym na leki platynowe z zarodkową mutacją genu BRCA1/2. W badaniu porównywano skuteczność terapii wspierającej lekiem Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy dziennie), stosowaną do progresji, z efektywnością placebo u 295 pacjentek z serowym lub endometrioidalnym, wysokozłogim, wrażliwym na leki platynowe, nawracającym rakiem jajnika (zrandomizowanych w stosunku 2:1: 196 pacjentek otrzymywało olaparib, 99 pacjentek otrzymywało placebo), u których osiągnięto odpowiedź (PW lub CW) po zakończeniu chemioterapii lekami platynowymi.

Do badania zakwalifikowano pacjentki, które otrzymały dwa lub więcej cykli terapii lekami platynowymi i u których nawrót wystąpił ponad 6 miesięcy po zakończeniu przedostatniej chemioterapii platynowej. Pacjentki nie mogły wcześniej otrzymywać leczenia olaparibem ani innymi inhibitorami PARP. Mogły wcześniej, ale nie bezpośrednio przed randomizacją, otrzymywać bevacizumab.

Wszystkie pacjentki na początku badania miały zarodkową mutację genu BRCA1/2. Pacjentki z mutacjami genu BRCA1/2 były identyfikowane poprzez badanie krwi w lokalnej lub centralnej laboratorium firmy „Myriad” lub poprzez badanie próbki guza w lokalnym laboratorium. Duże rearanżacje genu BRCA1/2 wykryto u 4,7% (14/295) zrandomizowanych pacjentek.

Dane demograficzne i wyjściowe cechy w grupach otrzymujących olaparib i placebo były ogólnie porównywalne. Mediana wieku w obu grupach wynosiła 56 lat. Rak jajnika był pierwotnym nowotworem u >80% pacjentek. Najczęstszy typ histologiczny to rak serowy (>90%). Rak endometrioidalny występował u 6% pacjentek. W grupie otrzymującej olaparib, 55% pacjentek wcześniej otrzymało tylko 2 linie chemioterapii, a 45% wcześniej otrzymało 3 lub więcej linii chemioterapii. W grupie otrzymującej placebo, 61% pacjentek wcześniej otrzymało tylko 2 linie chemioterapii, a 39% wcześniej otrzymało 3 lub więcej linii chemioterapii. Większość pacjentek miała status funkcjonalny 0 według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (81%). Brak danych o pacjentkach ze statusem funkcjonalnym 2–4. Interwały między podaniami leków platynowych wynosiły >12 miesięcy u 60% i >6–12 miesięcy u 40% pacjentek. Odpowiedź na poprzednią chemioterapię lekami platynowymi była pełna u 47% i częściowa u 53% pacjentek. W grupach otrzymujących olaparib i placebo wcześniej bevacizumab przyjmowało odpowiednio 17% i 20% pacjentek.

Pierwotnym punktem końcowym była WBP oceniana przez badacza zgodnie z RECIST wersja 1.1. Punkty końcowe wtórne oceny skuteczności obejmowały WBP2, ZW, TDT, TFST, TSST i HRQoL.

W badaniu osiągnięto jego pierwotny cel: wykazano istotne statystycznie poprawienie wskaźnika WBP ocenianego przez badacza u pacjentek otrzymujących olaparib w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi placebo, przy stosunku ryzyka (HR) 0,30 (95% D.I. 0,22–0,41; p < 0,0001; mediana 19,1 miesiąca w grupie otrzymującej olaparib i 5,5 miesiąca w grupie placebo). Ocena WBP przez badacza została potwierdzona przez zasłoniętą ocenę radiologiczną WBP przeprowadzoną przez niezależne centrum badawcze (HR 0,25; 95% D.I. 0,18–0,35; p < 0,0001; mediana 30,2 miesiąca w grupie otrzymującej olaparib i 5,5 miesiąca w grupie placebo). Po 2 latach brak progresji stwierdzono u 43% pacjentek otrzymujących olaparib i tylko u 15% pacjentek otrzymujących placebo.

Zestawione wyniki oceny obiektywnej według pierwotnego punktu końcowego u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe z zarodkową mutacją genu BRCA1/2 w badaniu SOLO2 przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Zestawione wyniki oceny obiektywnej według pierwotnego punktu końcowego u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe z zarodkową mutacją genu BRCA1/2 w badaniu SOLO2

a OR – stosunek ryzyka. Jeśli wartość < 1, olaparib jest bardziej skuteczny. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, uwzględniającego odpowiedź na poprzednią chemioterapię lekami platynowymi (PR lub CR) oraz czas do progresji choroby (od > 6 do 12 miesięcy i > 12 miesięcy) podczas przedostatniej chemioterapii z zastosowaniem leków platynowych jako kowariate.

PFS – przeżycie wolne od progresji; CI – przedział ufności.

Podczas końcowej analizy przeżycia ogólnego (dojrzałość danych 61 %) stosunek ryzyka (OR) wyniósł 0,74 (95 % CI 0,54–1,00; p = 0,0537; mediana OS (przeżycia ogólnego) wynosiła 51,7 miesiąca dla olaparibu w porównaniu do 38,8 miesiąca dla placebo); oznacza to, że statystycznie istotnego poprawienia wyniku OS nie osiągnięto. Wyniki oceny według wtórnych punktów końcowych TFST i PFS2 wskazywały na trwałe i statystycznie istotne poprawienie wyników przy stosowaniu olaparibu w porównaniu do placebo. Wyniki dotyczące OS, TFST i PFS2 przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Uogólnione wyniki oceny obiektywnej według głównych wtórnych punktów końcowych u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe i z mutacją końcową genu BRCA1/2 w badaniu SOLO2

* Bez korekt na liczbę.

N.d. – nie osiągnięto; CI – przedział ufności; PFS2 – czas od randomizacji do drugiego postępu choroby lub śmierci; TFST – czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii lub śmierci.

aHR – stosunek ryzyka. Jeśli wartość < 1, olaparum jest bardziej skuteczny. Analizę przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, uwzględniającego odpowiedź na poprzednią chemioterapię lekami platynowymi (CR lub PR) oraz czas do progresji choroby (od > 6 do 12 miesięcy i > 12 miesięcy) po przedostatniej chemioterapii lekami platynowymi jako kowariaty.

Wśród pacjentek włączonych do badania z guzem podlegającym pomiarowi (z docelowymi zmianami w momencie rozpoczęcia badania), obiektywna odpowiedź została osiągnięta u 41 % pacjentek w grupie otrzymującej lek Lynparza i u 17 % pacjentek w grupie placebo. Wśród pacjentek, które otrzymywały leczenie lekiem Lynparza i zostały włączone do badania z objawami choroby (z docelowymi lub niedocelowymi zmianami w momencie rozpoczęcia badania), pełna odpowiedź została osiągnięta u 15,0 %, a wśród pacjentek otrzymujących placebo – u 9,1 %.

W trakcie analizy PFS mediana czasu trwania leczenia wynosiła 19,4 miesiąca w grupie otrzymującej olaparum i 5,6 miesiąca w grupie placebo. Większość pacjentek kontynuowała przyjmowanie olaparumu w dawce początkowej (300 mg dwa razy dziennie). Częstość przypadków przerwania leczenia, zmniejszenia dawki, odstawienia leku z powodu wystąpienia działania niepożąganego wynosiła odpowiednio 45,1 %, 25,1 % i 10,8 %. Leczenie najczęściej przerywano w ciągu pierwszych 3 miesięcy, a dawkę zmniejszano w ciągu pierwszych 3–6 miesięcy leczenia. Reakcjami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki, były anemia, nudności i wymioty.

Wyniki zgłaszane przez pacjentki oceniano jako zmianę w stosunku do poziomu wyjściowego indeksu wyników badania za pomocą kwestionariusza do oceny funkcjonalnej terapii przeciwnowotworowej w raku jajnika. Nie stwierdzono różnic w wynikach oceny między pacjentkami otrzymującymi olaparum a pacjentkami otrzymującymi placebo.

Badanie 19 (D0810C00019)

W dużym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu fazy II (Badanie 19) oceniano bezpieczeństwo i skuteczność olaparumu jako terapii wspierającej u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe, w tym rakiem jajowodów lub pierwotnym nowotworem jamy otrzewnowej, po przeprowadzeniu dwóch lub więcej cykli chemioterapii lekami platynowymi. W badaniu porównywano skuteczność terapii wspierającej lekiem Lynparza, przyjmowanym aż do progresji choroby, z placebo u 265 pacjentek (136 otrzymywało olaparum i 129 – placebo) z nawrotowym serousnym rakiem jajnika wysokiego stopnia złośliwości, u których osiągnięto odpowiedź (CR lub PR) po zakończeniu chemioterapii lekami platynowymi. Pierwotnym punktem końcowym był PFS oceniany przez badacza za pomocą RECIST w wersji 1.0. Punkty końcowe wtórne oceny skuteczności obejmowały OS, częstość kontroli choroby (DCR), określana jako potwierdzone CR/PR + SD (choroba stabilna), HRQoL (jakość życia związaną ze zdrowiem) oraz objawy związane z chorobą. Dodatkowo przeprowadzono oceny TFST i TSST.

Do badania włączono pacjentki, u których nawrót wystąpił ponad 6 miesięcy po zakończeniu przedostatniej chemioterapii lekami platynowymi. Potwierdzenie mutacji genu BRCA1/2 nie było wymagane do włączenia pacjentek do badania (status mutacji genu BRCA u niektórych pacjentek określano w sposób retrospektywny). Pacjentki nie mogły wcześniej otrzymywać żadnego leczenia olaparumem ani innymi inhibitorami PARP. Pacjentki mogły wcześniej, ale nie bezpośrednio przed randomizacją, otrzymywać bevacizumab. Po postępie choroby podczas przyjmowania olaparumu ponowne przyjmowanie olaparumu nie było stosowane.

Pacjentki z mutacjami genu BRCA1/2 identyfikowano poprzez badanie mutacji germinacyjnych we krwi w lokalnym laboratorium lub centralnym laboratorium firmy „Myriad” lub poprzez badanie próbki guza metodą firmy „Foundation Medicine”. Duże rearanżacje genu BRCA1/2 wykryto u 7,4 % (10/136) randomizowanych pacjentek.

Dane demograficzne i wyjściowe cechy w grupach otrzymujących olaparum i placebo były ogólnie porównywalne. Mediana wieku w obu grupach wynosiła 59 lat. Rak jajnika był pierwotnym guzem u 86 % pacjentek. W grupie otrzymującej olaparum, 44 % pacjentek wcześniej otrzymało tylko 2 linie terapii, a 56 % wcześniej otrzymało 3 lub więcej linii terapii. W grupie otrzymującej placebo, 49 % pacjentek wcześniej otrzymało tylko 2 linie chemioterapii, a 51 % wcześniej otrzymało 3 lub więcej linii chemioterapii. Większość pacjentek miała status funkcjonalny 0 według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (77 %). Brak danych o pacjentkach ze statusem funkcjonalnym 2–4. Odstępy między podawaniem leków platynowych wynosiły > 12 miesięcy u 60 % i > 6–12 miesięcy u 40 % pacjentek. Odpowiedź na poprzednią chemioterapię lekami platynowymi była pełna u 45 % i częściowa u 55 % pacjentek. W grupach otrzymujących olaparum i placebo odpowiednio 6 % i 5 % pacjentek wcześniej przyjmowało bevacizumab.

W badaniu osiągnięto jego pierwotny cel: w populacji ogólnej zaobserwowano istotne statystycznie poprawienie wskaźnika PFS u pacjentek otrzymujących olaparum w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi placebo, przy stosunku ryzyka (HR) 0,35 (95 % CI 0,25–0,49; p < 0,00001; mediana 8,4 miesiąca w grupie otrzymującej olaparum i 4,8 miesiąca w grupie placebo). Jak wykazała końcowa ocena OS (data zamknięcia bazy danych: 9 maja 2016 r.), dojrzałość danych wynosiła 79 %, stosunek ryzyka między grupami otrzymującymi olaparum i placebo wynosił 0,73 (95 % CI 0,55–0,95; p = 0,02138 [nie spełniało ustalonego poziomu istotności < 0,0095]; mediana 29,8 miesiąca w grupie otrzymującej olaparum i 27,8 miesiąca w grupie placebo). Leczenie przez ≥ 2 lata otrzymywało 23,5 % (n = 32/136) pacjentek w grupie olaparumu i 3,9 % (n = 5/128) pacjentek w grupie placebo. Pomimo ograniczonej liczby pacjentek, leczenie przez ≥ 5 lat otrzymywało 13,2 % (n = 18/136) pacjentek w grupie olaparumu i 0,8 % (n = 1/128) pacjentek w grupie placebo.

Po wstępnie zaplanowanej analizie podgrup stwierdzono, że pacjentki z rakiem jajnika z mutacją genu BRCA1/2 (n = 136; 51,3 %, w tym 20 pacjentek z somatyczną mutacją BRCA1/2 w guzie) stanowiły podgrupę, która uzyskała największą korzyść kliniczną z monoterapii wspierającej olaparumem. Lepszy efekt, choć mniejszy, obserwowano również u pacjentek z genem BRCA1/2 typu dzikiego / jego wariantami o niepewnej istotności (BRCA1/2wt /VUS). Strategii przeprowadzania wielokrotnych ocen w podgrupach nie ustalono.

Zestawione wyniki oceny obiektywnej według pierwotnego punktu końcowego u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe z mutacją genu BRCA1/2 i wariantem BRCA1/2wt /VUS w Badaniu 19 przedstawiono w tabeli 4. Wyniki uzyskane u wszystkich pacjentek w Badaniu 19 przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Zestawione wyniki oceny obiektywnej według pierwotnego punktu końcowego u wszystkich pacjentek i pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe z mutacją genu BRCA1/2 i wariantem BRCA1/2wt/VUS w Badaniu 19

PFS – przeżycie bez postępu choroby; CI – przedział ufności; br. osiągn. – nie osiągnięto.

a Wszystkie pacjentki należą do następujących podgrup: podgrupa z mutacją genu BRCA1/2, podgrupa z wariantem BRCA1/2wt/VUS oraz podgrupa z nieznanym statusem mutacji genu BRCA1/2 (11 pacjentek z nieznanym statusem mutacji nie zostało uwzględnionych w tabeli jako osobna podgrupa).

b HR – stosunek ryzyka. Jeśli wartość < 1, olaparib jest bardziej skuteczny. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa z uwzględnieniem następujących czynników: terapia, pochodzenie etniczne, wrażliwość na leki platynowe oraz odpowiedź na ostatnią terapię lekami platynowymi.

Zestawione wyniki oceny obiektywnej według głównych wtórnych punktów końcowych u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe z mutacją genu BRCA1/2 oraz z wariantem BRCA1/2wt/VUS w badaniu Study 19 przedstawiono w tabeli 5. Wyniki uzyskane u wszystkich pacjentek w badaniu Study 19 przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Zestawione wyniki oceny obiektywnej według głównych wtórnych punktów końcowych u wszystkich pacjentek oraz u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe z mutacją genu BRCA1/2 i wariantem BRCA1/2wt/VUS w badaniu Study 19

ZG – ogólna przeżywalność; CI – przedział ufności; TFST – czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszego kolejnego leczenia lub śmierci.

* Nie zaplanowano strategii wielokrotnych porównań w podgrupach ani analizy TFST dla wszystkich pacjentek.

a Wszystkie pacjentki należą do następujących podgrup: podgrupa z mutacją genu BRCA1/2, podgrupa z wariantem BRCA1/2wt/ VUS oraz podgrupa z nieznanym statusem mutacyjnym genu BRCA1/2 (11 pacjentek z nieznanym statusem mutacyjnym nie zostało uwzględnionych w tabeli jako osobna podgrupa).

b HR – hazard ratio. Gdy wartość jest < 1, ołaparyb jest bardziej skuteczny. Analizę przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyku Coxa z uwzględnieniem czynników takich jak terapia, pochodzenie etniczne, wrażliwość na leki platynowe oraz odpowiedź na ostatnie leczenie lekami platynowymi.

c Mniej więcej jedna czwarta pacjentek otrzymujących placebo w podgrupie z mutacją genu BRCA (14/62; 22,6 %) otrzymała później inhibitor PARP.

W trakcie analizy PFS mediana czasu leczenia wynosiła 8 miesięcy w grupie otrzymującej ołaparyb i 4 miesiące w grupie placebo. Większość pacjentek kontynuowała przyjmowanie ołaparybu w dawce wstępnej. Częstość przypadków przerwania leczenia, zmniejszenia dawki oraz odstawienia leku z powodu wystąpienia działania niepożąganego wynosiła odpowiednio 34,6 %, 25,7 % i 5,9 %. Leczenie najczęściej przerywano oraz zmniejszano dawkę w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki były nudności, anemia, wymioty, neutropenia i zmęczenie. Częstość występowania reakcji niepożądanych w postaci anemii wynosiła 22,8 % (≥ stopień 3 wg CTCAE, 7,4 %).

Wyniki zgłaszane przez pacjentki oceniano pod kątem częstości poprawy i pogorszenia wyników według indeksu wyników badania oraz ogólnego wyniku oceny raka jajnika w kwestionariuszu Functional Assessment of Cancer Therapy. Nie stwierdzono różnic w wynikach oceny między pacjentkami przyjmującymi ołaparyb a pacjentkami otrzymującymi placebo.

Badanie OPINION

W badaniu OPINION, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu fazy IIIb, oceniano zastosowanie ołaparybu jako terapii wspierającej u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym wrażliwym na leki platynowe po 2 lub więcej liniach chemioterapii platynowej, u których nie stwierdzono szkodliwej lub prawdopodobnie szkodliwej germline mutacji genu BRCA. Do badania zakwalifikowano pacjentki, u których po zakończeniu chemioterapii platynowej zaobserwowano odpowiedź na leczenie (CR lub PR). Łącznie do badania włączono 279 pacjentek, które otrzymywały ołaparyb aż do postępu choroby lub wystąpienia nieznośnej toksyczności. W 90,7 % pacjentek status germline mutacji genu BRCA nie został potwierdzony w centralnym laboratorium, a u 9,7 % wykryto somatyczne mutacje genu BRCA.

Pierwotnym punktem końcowym była PFS oceniana przez badacza zgodnie z zmodifikowanymi kryteriami RECIST w wersji 1.1. Punkty końcowe wtórne obejmowały ZG.

Ołaparyb stosowany jako terapia wspierająca wykazał aktywność kliniczną u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe bez germline mutacji genu BRCA. W momencie przeprowadzenia analizy końcowej (data zamknięcia bazy danych – 17 września 2021 r.) dojrzałość danych dotyczących ZG wyniosła 52,3 %.

Zestawione wyniki badania OPINION dotyczące pierwotnego punktu końcowego PFS oraz wtórnego punktu końcowego ZG u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe bez germline mutacji genu BRCA przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Zestawione dane kluczowych wyników obiektywnych badania OPINION u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe bez germline mutacji genu BRCA

a Obliczono z wykorzystaniem metody Kaplana-Meiera.

Przedziały ufności dla mediany PFS uzyskano na podstawie metody Brookmeyera-Crowleya.

2 r/d – dwa razy dziennie; PFS – przeżycie bez postępu choroby; OS – ogólne przeżycie; CI – przedział ufności.

Leczenie wspierające pierwszej linii u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika HRD-pozitive

Badanie PAOLA-1

PAOLA-1 było randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniem fazy III, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy dziennie) w kombinacji z bevacizumabem (15 mg/kg masy ciała, podawanym raz na 3 tygodnie jako infuzja dożylna) oraz placebo + bevacizumab w leczeniu wspierającym pacjentek z zaawansowanym (stopnie III i IV wg klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Położnictwa i Ginekologii [FIGO]) nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym wysokiego stopnia złośliwości po chemioterapii pierwszej linii z zastosowaniem leków platynowych i bevacizumabu. Leczenie bevacizumabem trwało łącznie do 15 miesięcy / 22 cykle, wliczając okres, kiedy był on stosowany razem z chemioterapią oraz jako leczenie wspierające.

W badaniu zrandomizowano 806 pacjentek (randomizacja w stosunku 2:1: 537 – olaparib/bevacizumab; 269 – placebo/bevacizumab), u których nie stwierdzono oznak choroby po pełnym wycięciu chirurgicznym lub u których zaobserwowano pełną odpowiedź (PR) lub częściową odpowiedź (CR) na leczenie po zakończeniu chemioterapii pierwszej linii z zastosowaniem leków platynowych i bevacizumabu. Pacjentki ukończyły co najmniej 4 i maksymalnie 9 cykli leczenia, przy czym większość z nich (63 %) otrzymała 6 cykli chemioterapii z zastosowaniem leków platynowych lub taksanów, w tym co najmniej 2 cykle bevacizumabu w połączeniu z 3 ostatnimi cyklami chemioterapii. Średnia liczba cykli bevacizumabu przed randomizacją wynosiła 5.

Pacjentki były stratyfikowane według wyników terapii pierwszej linii (terminy i wyniki operacji cytoradykalnej oraz odpowiedź na chemioterapię z zastosowaniem leków platynowych) oraz statusu mutacji tBRCA, które określono za pomocą analizy prospektywnej w lokalnej laboratorium. Pacjentki kontynuowały stosowanie bevacizumabu jako leczenia wspierającego i rozpoczynały leczenie lekiem Lynparza co najmniej 3 tygodnie i maksymalnie 9 tygodni po podaniu ostatniej dawki chemioterapii. Leczenie lekiem Lynparza trwało do postępu choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub przez okres nie dłuższy niż 2 lata. Pacjentki, u których lekarz prowadzący uznał, że mogą one uzyskać dalszą korzyść z leczenia, mogły kontynuować terapię ponad 2 lata.

Dane demograficzne i wyjściowe cechy były ogólnie porównywalne w obu grupach leczenia: w całej populacji poddanej leczeniu (ITT), jak również w podgrupach z zdefiniowanym statusem mutacji biomarkerowego genu tBRCA (określonym prospektywnie i retrospektywnie), statusie HRD i statusie HRD-pozitive (określonym w tym badaniu za pomocą kombinacji dwóch biomarkerów). Mediana wieku pacjentek w obu grupach wynosiła ogólnie 61 lat. Większość pacjentek w obu grupach miała status funkcjonalny 0 wg skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (70 %). Rak jajnika był pierwotną guzowiną u 86 % pacjentek. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (96 %). Rak endometrioidalny stwierzono u 2 % pacjentek. U większości pacjentek (63 %) zdiagnozowano raka w stopniu IIIС wg klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Położnictwa i Ginekologii (FIGO). Wszystkie pacjentki otrzymywały terapię pierwszej linii z zastosowaniem leków platynowych i bevacizumabu. Pacjentek nie ograniczano według wyników operacji, u 63 % pacjentek przeprowadzono pełną pierwotną lub interwencyjną cytoradykalizację, a u 37 % badanie makroskopowe wykazało obecność choroby rezydualnej. U trzydziestu procent (30 %) pacjentek w obu grupach wykryto mutację tBRCA w trakcie skriningu. Dane demograficzne i wyjściowe cechy w podgrupach z zdefiniowanym statusem mutacji biomarkerowej były porównywalne z danymi w populacji ITT. W podgrupie z rakiem HRD-pozitive 65 % pacjentek miało pełną cytoradykalizację, a u 35 % pacjentek badanie makroskopowe wykazało obecność choroby rezydualnej. W ogólnej populacji włączonych do badania w chwili skriningu u 30 % pacjentek w obu grupach wykryto mutacje tBRCA (szkodliwe/patogenne mutacje) w analizach przeprowadzonych w lokalnym laboratorium, a u 4 % pacjentek status mutacji tBRCA był nieznany. Retrospektywną analizę dostępnych próbek klinicznych przeprowadzono u 97 % pacjentów w celu potwierdzenia statusu mutacji tBRCA oraz zbadania wskaźnika niestabilności genomowej, jak opisano powyżej. U 29 % pacjentów, którzy nie mieli mutacji tBRCA (19 % ogólnej populacji), stwierdzono pozytywny HRD, wcześniej zdefiniowany w tym badaniu jako wskaźnik łączny ≥ 42. Łącząc status mutacji tBRCA i pozytywny HRD, pacjenci z guzami HRD-pozitive, HRD-negatywne oraz HRD-o nieznanym statusie stanowili odpowiednio 48 %, 34 % i 18 % ogólnej populacji.

Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie bez postępu choroby (PFS), określone jako czas od randomizacji do postępu choroby, oceniany przez badacza za pomocą zmodyfikowanych Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Stałych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], wersja 1.1), lub do śmierci. Punkty końcowe wtórne oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiego postępu choroby lub śmierci (PFS2), ogólne przeżycie (OS), czas od randomizacji do przerwania leczenia lub śmierci (TDT), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub śmierci (TFST) oraz jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL). Ocena guza według kryteriów RECIST 1.1 była przeprowadzana na początku badania (na poziomie wyjściowym), co 24 tygodnie (TK/MR co 12 tygodni, jeśli wystąpił postęp według objawów klinicznych lub wskaźnika CA-125), przez okres 42 miesięcy lub do obiektywnego postępu choroby wykrytego metodą radiologiczną.

W badaniu osiągnięto jego pierwotny cel w populacji ITT i wykazano istotne statystycznie polepszenie wskaźnika PFS, ocenianego przez badacza, przy stosowaniu olaparibu/bevacizumabu w porównaniu z placebo/bevacizumabem (HR 0,59, 95 % CI 0,49–0,72, wartość p < 0,0001; mediana 22,1 miesiąca dla olaparibu/bevacizumabu w porównaniu z 16,6 miesiąca dla placebo/bevacizumabu). Wyniki były zgodne z analizą PFS ocenianą na podstawie wyników BICR. Jednak pacjentki sklasyfikowane jako „pozytywne” pod względem biomarkerów (status tBRCA m, HRD, HRD-pozitive, zdefiniowane jako tBRCA m i/lub HRD-pozitive), uzyskały największą korzyść z leczenia.

Ostateczna analiza PFS2 (data zamknięcia bazy danych 22 marca 2020 r., 53 % dojrzałości) w ogólnej populacji była istotna statystycznie (HR 0,78; 95 % CI 0,64–0,95, p = 0,0125 z medianą 36,5 miesiąca dla olaparibu/bevacizumabu w porównaniu z 32,6 miesiąca dla placebo/bevacizumabu).

W chwili końcowej analizy OS (data zamknięcia bazy danych 22 marca 2022 r.) u pacjentek z pozytywnym statusem HRD (tBRCA m i/lub HRD-pozitive) zaobserwowano ilościowe polepszenie wskaźników OS w grupie olaparibu/bevacizumabu w porównaniu z grupą placebo/bevacizumabu (patrz tabela 7).

W zrandomizowanej podgrupie z tBRCA m (241 z 806 pacjentów) mediana PFS u pacjentów przyjmujących olaparib/bevacizumab wyniosła 37,2 miesiąca w porównaniu z 22,0 miesiąca w grupie placebo/bevacizumab (HR = 0,34; 95 % CI 0,23; 0,51).

W chwili końcowej analizy OS (data zamknięcia bazy danych 22 marca 2022 r.) w zrandomizowanej podgrupie pacjentek z mutacją tBRCA m zaobserwowano ilościowe zmniejszenie ryzyka śmierci w grupie olaparibu/bevacizumabu w porównaniu z grupą placebo/bevacizumabu (HR 0,63; 95 % CI 0,41–0,97).

Wyniki skuteczności w innych podgrupach wybranych według statusu biomarkerowego, uzyskane na podstawie analizy retrospektywnej próbek guzów, przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

Zestawione wyniki oceny głównych wskaźników skuteczności u pacjentek z pozytywnym statusem niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD), zdefiniowanym jako tBRCAm i/lub HRD-pozitive, u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika w badaniu PAOLA-1

* Wcześniejsza zaplanowana podgrupa.

a Według oszacowań metody Kaplana-Meiera odsetki pacjentek bez postępu choroby po 12 i 24 miesiącach wynosiły odpowiednio 89% i 66% w grupie otrzymującej olaparib/bevacizumab oraz 71% i 29% w grupie placebo/bevacizumab.

b Jeśli wartość < 1, olaparib jest bardziej skuteczny. Analizę przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, uwarstwionego według odpowiedzi na chemioterapię pierwszej linii w chwili skriningu oraz statusu tBRCA ustalonego w laboratorium.

c Status mutacji tBRCA według oceny firmy Myriad.

d Status HRD-pozytywny, z wyłączeniem tBRCAm, określano jako wskaźnik niestabilności genomowej (WNG) według oceny firmy Myriad > 42 (wcześniej ustalone granice).

DW – przedział ufności; HR – hazard ratio; N. d. – nie osiągnięto.

Leczenie uzupełniające raka piersi wczesnego stadium z wysokim stopniem ryzyka z mutacjami germinacyjnymi genu BRCA

Dobór OlympiA

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania olaparibu jako leczenia uzupełniającego u pacjentek z mutacjami germinacyjnymi BRCA1/2 i HER2-negatywnym rakiem piersi wczesnego stadium z wysokim stopniem ryzyka, które ukończyły radykalne leczenie lokalne oraz neoadiuvantową lub adiuvantową chemioterapię, oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III z równoległymi grupami (OlympiA). Pacjentki musiały ukończyć co najmniej 6 cykli chemioterapii neoadiuvantowej lub adiuvantowej, zawierającej antracykliny, taxany lub obie klasy leków. Dopuszczalne było wcześniejsze leczenie lekami platynowymi z powodu poprzedniego raka (np. raka jajnika) lub leczenie adiuvantowe lub neoadiuvantowe z powodu raka piersi. Pacjentki z rakiem piersi wczesnego stadium z wysokim stopniem ryzyka definiowano następująco:

• pacjentki, które wcześniej otrzymały chemioterapię neoadiuvantową: pacjentki z trójkrotnie negatywnym rakiem piersi (TNBC) lub z hormonoreceptor-pozytywnym rakiem piersi musiały mieć pozostały inwazyjny rak w gruczołach piersiowych i/lub w usuniętych węzłach chłonnych (niepełna odpowiedź patologiczna) w czasie operacji. Dodatkowo pacjentki z hormonoreceptor-pozytywnym rakiem piersi musiały mieć wynik ≥ 3 według skali CPS&EG, obliczanej na podstawie klinicznego stadium przed leczeniem i patologicznego stadium po leczeniu (CPS), statusu receptora estrogenów (ER) oraz stopnia histologicznego, jak pokazano w tabeli 8.

Tabela 8

Wymagania dotyczące stadium wczesnego raka piersi, statusu receptorów i stopnia zróżnicowania do włączenia do badania*

* Pacjentki z rakiem piersi receptorohormonalnie pozytywnym powinny mieć ogólną punktację ≥ 3.

• pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali adiuvantową chemioterapię: pacjentki z trójkrotnie negatywnym rakiem piersi (TNBC) powinny mieć zaangażowanie węzłów chłonnych lub brak zaangażowania w przypadku rozmiaru pierwotnego guza ≥ 2 cm; pacjentki z receptorohormonalnie pozytywnym, HER2-negatywnym rakiem piersi powinny mieć ≥ 4 zaangażowane węzły chłonne potwierdzone badaniem histopatologicznym.

Pacjentów losowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej olaparib w dawce 300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy dziennie (n = 921) lub placebo (n = 915). Pacjentów stratyfikowano według statusu receptora hormonów (HR-poz., HER2-neg. vs TNBC), wcześniejszej chemioterapii neoadiuvantowej vs adiuvantowej oraz wcześniejszego stosowania leków platynowych w leczeniu obecnego raka piersi (tak/nie). Leczenie trwało do 1 roku lub do nawrotu choroby, albo do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksycznych. Pacjentki z guzami HR-poz. otrzymywały również terapię endokrynną.

Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie wolne od inwazyjnej choroby (iDFS), definiowane jako czas od losowania do daty pierwszego nawrotu, przy czym nawrót definiowano jako inwazyjny lokalno-regionalny, odległy nawrót, inwazyjny rak piersi kontralateralny, nowy rak lub śmierć z dowolnej przyczyny. Do wtórnych punktów końcowych należały OS, przeżycie wolne od odległych przerzutów (DDFS, definiowane jako czas od losowania do potwierdzenia pierwszego odległego nawrotu raka piersi), częstość występowania nowego pierwotnego raka piersi kontralateralnego (inwazyjnego i nieinwazyjnego), nowego pierwotnego raka jajnika, nowego pierwotnego raka jajowodów, nowego pierwotnego raka otrzewnowego, a także wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów, oparte na kwestionariuszach FACIT-Fatigue i EORTC QLQ-C30.

Centralizowana analiza germline’owych mutacji genu BRCA, przeprowadzana przez firmę Myriad lub w lokalnej laboratorium, jeśli była taka możliwość, była wykorzystywana do ustalenia kwalifikacji pacjenta do udziału w badaniu. Pacjenci, którzy zostali zakwalifikowani na podstawie lokalnej analizy germline’owych mutacji genu BRCA, dostarczyli próbkę do retrospektywnego potwierdzającego testu. Spośród 1836 pacjentów włączonych do badania OlympiA, u 1623 pacjentów germline’owe mutacje genu BRCA zostały potwierdzone centralnie. Potwierdzenie przeprowadzano prospektywnie lub retrospektywnie.

Dane demograficzne i wyjściowe cechy były dobrze zrównoważone między dwiema grupami leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 42 lata. Spośród wszystkich pacjentów 67% należało do rasy europejskiej, 29% – do rasy mongolskiej, a 2,6% – do rasy negroidalnej. Dwóch pacjentów (0,2%) w grupie olaparibu i czterech pacjentów (0,4%) w grupie placebo to mężczyźni. 61% pacjentek było w przedmenopauzie. Status ECOG wynosił 0 u 89% pacjentów i 1 u 11%. U 82% pacjentów stwierdzono TNBC, a u 18% – chorobę HR-poz. Pięćdziesiąt procent (50%) pacjentów otrzymywało wcześniejszą chemioterapię neoadiuvantową, a 50% – adiuvantową. 94% pacjentów otrzymywało chemioterapię opartą na antracyklinach i taxanach. Wcześniejszą terapię lekami platynowymi z powodu raka piersi otrzymało 26% pacjentów. W grupie olaparibu i placebo odpowiednio 87% i 92% pacjentek z chorobą HR-poz. otrzymywało współbieżną terapię endokrynną. Ogółem 89,5% pacjentek z chorobą HR-poz. otrzymało terapię endokrynną, która obejmowała letrozol (23,7%), tamoksyfen (40,9%), anastrozol (17,2%) lub ekszemezstan (14,8%).

Badanie osiągnęło pierwotny punkt końcowy, wykazując istotne statystycznie poprawy wskaznika iDFS w grupie olaparibu w porównaniu z grupą placebo. U 284 pacjentów potwierdzono zdarzenia iDFS, co stanowiło 12% pacjentów w grupie olaparibu (odległe – 8%, lokalne/regionalne – 1,4%, inwazyjny rak piersi kontralateralny – 0,9%, inne pierwotne nowotwory złośliwe niezwiązane z piersią – 1,2%, śmierć – 0,2%) i 20% pacjentów w grupie placebo (odległe – 13%, lokalne/regionalne – 2,7%, inwazyjny rak piersi kontralateralny – 1,3%, inne pierwotne nowotwory złośliwe niezwiązane z piersią – 2,3%, śmierć – 0%). Zgłoszono również istotne statystycznie poprawy wskaznika DDFS w grupie olaparibu w porównaniu z placebo. Podczas następnego zaplanowanego analizy OS zaobserwowano istotne statystycznie poprawy wskaznika OS w grupie olaparibu w porównaniu z placebo.

Wyniki badania skuteczności w populacji przeznaczonej do pełnej analizy (FAS) przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9

Wyniki badania skuteczności terapii adiuvantowej u pacjentów z rakiem piersi w wczesnym stadium z germline’owymi mutacjami genu BRCA, badanie OlympiA

a Na podstawie uwarstwionego proporcjonalnego modelu ryzyka Coxa, < 1 wskazuje na niższe ryzyko w grupie olaparibu w porównaniu z placebo.

b Wartość p z uwarstwionego testu log-rank.

c Procenty obliczono metodą KM.

2 r/d – 2 razy na dobę; CI – przedział ufności; PFS – przeżycie bez cech przerzutów odległych; iDFS – przeżycie bez cech choroby inwazyjnej; KM – metoda Kaplana-Meiera; OS – całkowite przeżycie.

Rak piersi HER2-ujemny z przerzutami z germinacyjną mutacją genu BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (badanie D0819C00003)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania olaparibu u pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami z germinacyjnymi mutacjami genu BRCA1/2 oceniano w randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniu fazy III (OlympiAD). W badaniu tym 302 pacjentów z potwierdzoną patogenną lub podejrzaną patogenną germinacyjną mutacją genu BRCA zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do otrzymywania leku Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy na dobę) lub wybranej przez lekarza chemioterapii (kapacytabina 42 %, eribulin 35 % lub winorelbina 17 %) aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego toksycznego działania. Pacjentów z mutacjami genu BRCA1/2 identyfikowano poprzez badanie germinacyjnych mutacji we krwi w lokalnym laboratorium lub w centralnym laboratorium firmy Myriad. Pacjentów uwarstwiano według wcześniejszego stosowania chemioterapii w leczeniu przerzutów raka piersi (tak/nie), statusu receptorów hormonów, raka piersi trójukładnikowo ujemnego (TNBC), wcześniejszego stosowania leków platynowych w leczeniu raka piersi (tak/nie). Podstawowym punktem końcowym była PFS, oceniana metodą zaślepienia w niezależnym centralnym laboratorium (BICR) za pomocą RECIST w wersji 1.1. Punkty końcowe wtórne obejmowały PFS2, OS, częstość obiektywnej odpowiedzi (ORR) oraz jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL).

Pacjenci powinni byli wcześniej otrzymać leczenie antracykliną, jeśli nie była ona przeciwwskazana, oraz taksanem w ramach terapii (neo)adjuwantnej lub terapii przerzutów. Pacjenci z guzami pozytywnymi pod względem receptorów hormonów (ER i/lub PgR-poz.) powinni otrzymać co najmniej jedną linię terapii endokrynnej (adjuwantnej lub terapii przerzutów), po której wystąpił postęp choroby, lub chorobę, która według ich lekarza nie nadawała się do terapii endokrynnej. Wcześniejsze leczenie lekami platynowymi mogło być stosowane w leczeniu przerzutów pod warunkiem braku postępu choroby podczas terapii lekami platynowymi, lub jako terapia (neo)adjuwantna pod warunkiem, że ostatnie podanie leku miało miejsce co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w szczególności olaparibem, było zabronione.

Dane demograficzne i wyjściowe charakterystyki w grupach leczenia otrzymujących olaparib i lek porównawczy były ogólnie porównywalne (patrz tabela 10).

Tabela 10

Charakterystyki demograficzne i wyjściowe pacjentów w badaniu OlympiAD

W grupach otrzymujących badany lek i lek porównawczy, odpowiednio 0,5 % i 8 % pacjentów otrzymało kolejną terapię inhibitorem PARP. Odpowiednio 29 % i 42 % pacjentów otrzymało kolejną terapię lekami platynowymi.

U pacjentów otrzymujących olaparyb zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wskaznika PFS w porównaniu do pacjentów otrzymujących lek porównawczy, co stanowiło podstawowy punkt końcowy oceny skuteczności (patrz tabela 11).

Tabela 11

Zestawienie danych dotyczących głównych wyników oceny skuteczności u pacjentów z HER2- ujemnym rakiem piersi metastatycznym z zarodkową mutacją genu BRCA1/2 w badaniu OlympiAD

CI – przedział ufności; HR – hazard ratio (stosunek ryzyka); HR+ – nowotwór receptora hormonów pozytywny; ORR – wskaźnik odpowiedzi obiektywnej; OS – przeżycie ogólne; PFS – przeżycie wolne od progresji; PFS2 – czas do drugiego progresji lub śmierci; TNBC – trzykrotnie negatywny rak piersi.

a Za pomocą zastosowania zrandomizowanego kryterium log-rank.

b Analiza retrospektywna.

c Mediana czasu dalszej obserwacji w przypadkach cenzurowanych wynosiła 25,3 miesiąca w grupie otrzymującej olaparib i 26,3 miesiąca w grupie otrzymującej lek porównawczy.

d Potwierdzone odpowiedzi (na podstawie oceny ślepej przez niezależne centrum oceny lub BICR) definiowano jako stabilizację choroby (SD) lub częściową odpowiedź (PR), potwierdzoną ponownie metodą wizualizacyjną nie wcześniej niż po 4 tygodniach od wizyty, podczas której odpowiedź zaobserwowano po raz pierwszy. Pełna odpowiedź (CR) została zanotowana u 8 % pacjentów z guzem mierzalnym w grupie otrzymującej olaparib i u 1,5 % pacjentów w grupie otrzymującej lek porównawczy. Częściową odpowiedź odnotowano u 74/167 (44 %) pacjentów w grupie otrzymującej olaparib i u 14/66 (21 %) pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię. W podgrupie pacjentów z TNBC potwierdzony wskaźnik ORR wynosił 48 % (41/86) w grupie otrzymującej olaparib i 12 % (4/33) w grupie otrzymującej lek porównawczy. W podgrupie pacjentów z nowotworem receptora hormonów pozytywnym potwierdzony wskaźnik ORR wynosił 57 % (46/81) w grupie otrzymującej olaparib i 33 % (11/33) w grupie otrzymującej lek porównawczy.

Wyniki uzyskane we wszystkich wyodrębnionych podgrupach pacjentów były spójne. Analiza podgrup wykazała lepsze PFS u pacjentów otrzymujących olaparib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi lek porównawczy, zarówno w podgrupie z TNBC (stosunek ryzyka 0,43; 95 % CI 0,29–0,63, n = 152), jak i w podgrupie z nowotworem receptora hormonów pozytywnym (stosunek ryzyka 0,82; 95 % CI 0,55–1,26, n = 150).

W retrospektywnej analizie podgrupy pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby po chemioterapii niezawierającej platyny, mediana PFS wynosiła 8,3 miesiąca (95 % CI 3,1–16,7) w grupie otrzymującej olaparib (n = 22) i 2,8 miesiąca (95 % CI 1,4–4,2) w grupie otrzymującej chemioterapię (n = 16). HR wynosiło 0,54 (95 % CI 0,24–1,23). Jednakże liczba pacjentów była zbyt ograniczona, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące skuteczności leku w tej podgrupie pacjentów.

Zrandomizowano siedmiu pacjentów płci męskiej (5 otrzymywało olaparib i 2 – lek porównawczy). W czasie analizy PFS u jednego pacjenta w grupie otrzymującej olaparib potwierdzono częściową odpowiedź trwającą 9,7 miesiąca. W grupie otrzymującej lek porównawczy nie odnotowano potwierdzonych odpowiedzi.

Analiza OS u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutowego raka piersi, wykazała lepszy efekt u tych pacjentów: stosunek ryzyka (HR) wynosił 0,45 (95 % CI 0,27–0,77), podczas gdy po zastosowaniu linii terapii HR było większe od 1.

Leczenie wspomagające po pierwszej linii terapii u pacjentów z przerzutową adenokarcynomą trzustki z mutacją germline genu BRCA

Badanie POLO

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania olaparibu jako leczenia wspomagającego oceniano w randomizowanym (3:2), podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 154 pacjentów z przerzutową adenokarcynomą trzustki z mutacją germline genu BRCA1/2. Pacjenci otrzymywali albo lek Lynparza 300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy dziennie (n = 92), albo placebo (n = 62) do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Choroba pacjentów nie powinna była postępować podczas chemioterapii pierwszej linii zawierającej leki platynowe, a pacjenci powinni przejść co najmniej 16 tygodni ciągłego leczenia lekami platynowymi, które mogły zostać przerwane w dowolnym momencie po rozpoczęciu z powodu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, podczas gdy przyjmowanie pozostałych leków kontynuowano zgodnie z zaplanowanym schematem lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności do innych składników. Pacjentów, którzy mogli tolerować chemioterapię z lekami platynowymi do progresji choroby, nie uwzględniano jako uczestników w tym badaniu. Leczenie wspomagające rozpoczynano 4–8 tygodni po ostatniej dawce składnika(-ów) chemioterapii pierwszej linii przy braku progresji choroby i gdy wszystkie toksyczne skutki poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego zostały zredukowane do stopnia 1 wg CTCAE, z wyjątkiem alopecji, neuropatii obwodowej stopnia 3 oraz poziomu hemoglobiny ≥ 9 g/dl.

Trzydzieści jeden procent (31 %) pacjentów z mutacją germline genu BRCA1/2 wykryto na podstawie wcześniejszych badań w lokalnej laboratorium, a 69 % pacjentów – na podstawie badań w laboratorium centralnym. W grupie olaparibu 32 % pacjentów miało mutację germline genu BRCA1, 64 % – mutację germline genu BRCA2 oraz 1 % miało mutację germline zarówno genu BRCA1, jak i genu BRCA2. W grupie placebo 26 % pacjentów miało mutację germline BRCA1, 73 % – mutację germline genu BRCA2 i żaden pacjent nie miał mutacji germline zarówno w genie BRCA1, jak i w genie BRCA2. Status mutacji BRCA wszystkich pacjentów zidentyfikowanych na podstawie wcześniejszych wyników badań w lokalnym laboratorium został potwierdzony, w indywidualnych przypadkach przesłany w liście, poprzez badania w laboratorium centralnym. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98 %) pacjentów miało szkodliwą mutację, a 2 % miało podejrzaną szkodliwą mutację. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 stwierdzono u 5,2 % (8/154) zrandomizowanych pacjentów.

Dane demograficzne i wyjściowe cechy w grupach leczenia otrzymujących olaparib i placebo były ogólnie porównywalne. Mediana wieku pacjentów w obu grupach wynosiła 57 lat; 30 % pacjentów w grupie olaparibu było w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z 20 % pacjentów w grupie placebo. Pięćdziesiąt osiem procent (58 %) pacjentów w grupie olaparibu i 50 % pacjentów w grupie placebo było płci męskiej. W grupie olaparibu 89 % pacjentów należało do rasy europejskiej, a 11 % – do rasy niemieuropejskiej; w grupie placebo 95 % pacjentów należało do rasy europejskiej, a 5 % – do rasy niemieuropejskiej. Większość pacjentów miała status funkcjonalny 0 według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (71 % w grupie olaparibu i 61 % w grupie placebo). Ogólnie rzecz biorąc, przerzuty przed chemioterapią lokalizowały się w wątrobie – 72 %, płucach – 10 % i innych miejscach – 50 %. Mediana czasu od ustalenia pierwotnego rozpoznania do randomizacji dla obu grup wynosiła 6,9 miesiąca (zakres od 3,6 do 38,4 miesiąca).

Ogólnie rzecz biorąc, 75 % pacjentów otrzymywało FOLFIRINOX z medianą 9 cykli (zakres 4–61), 8 % – FOLFOX lub XELOX, 4 % – GEMOX oraz 3 % – gemcytabinę plus cisplatynę; pozostałe 10 % pacjentów otrzymywało inne schematy chemioterapii. Czas trwania chemioterapii pierwszej linii w przypadku choroby przerzutowej wynosił 4–6 miesięcy, > 6 do < 12 miesięcy oraz ≥ 12 miesięcy odpowiednio u 77 %, 19 % i 4 % pacjentów w grupie olaparibu oraz u 80 %, 17 % i 3 % w grupie placebo z odstępem około 1 miesiąca od ostatniej dawki składnika(-ów) chemioterapii pierwszej linii do rozpoczęcia przyjmowania badanego leczenia w obu grupach. Jako najlepszą odpowiedź na chemioterapię pierwszej linii 7 % pacjentów w grupie olaparibu i 5 % pacjentów w grupie placebo miało pełną odpowiedź, 44 % pacjentów w grupie olaparibu i 44 % pacjentów w grupie placebo miało częściową odpowiedź, a 49 % pacjentów w grupie olaparibu i 50 % pacjentów w grupie placebo miało stabilizację choroby. W momencie randomizacji guz mierzalny zarejestrowano odpowiednio u 85 % i 84 % pacjentów w grupach olaparibu i placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia chemioterapii pierwszej linii z lekami platynowymi do randomizacji wynosiła 5,7 miesiąca (zakres od 3,4 do 33,4 miesiąca).

W momencie analizy PFS 33 % pacjentów w grupie olaparibu i 13 % w grupie placebo nadal otrzymywało badane leczenie. Czterdzieści dziewięć procent (49 %) pacjentów w grupie olaparibu i 74 % w grupie placebo otrzymało dalszą terapię. Czterdzieści dwa procent (42 %) pacjentów w grupie olaparibu i 55 % w grupie placebo otrzymało leki platynowe jako dalszą terapię. Jeden procent (1 %) pacjentów w grupie olaparibu i 15 % w grupie placebo otrzymało inhibitor PARP jako dalszą terapię. Spośród 33 (36 %) i 28 (45 %) pacjentów, którzy otrzymali pierwszą dalszą terapię lekami platynowymi, w grupach olaparibu i placebo, u 8 i 6 pacjentów obserwowano stabilizację choroby, a u 1 i 2 pacjentów obserwowano odpowiedź na leczenie.

Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie wolne od progresji (PFS), które określano jako czas od randomizacji do progresji choroby ustalonej przez badacza zgodnie z zmodifikowanymi Kryteriami Oceny Odpowiedzi w Przypadku Ciałych Nowotworów (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, skr. RECIST), wersja 1.1, lub do śmierci. Punkty końcowe wtórne oceny skuteczności obejmowały przeżycie ogólne (OS), czas od randomizacji do drugiego progresji lub śmierci (PFS2), czas od randomizacji do pierwszej dalszej terapii przeciwnowotworowej lub śmierci (TFST), wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR), wskaźnik odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL).

Badanie wykazało istotne statystycznie poprawienie wskaźnika PFS przy stosowaniu olaparibu w porównaniu z placebo (tabela 12). Ocena PFS przeprowadzona metodą ślepej oceny przez niezależne centrum oceny (BICR) była zgodna z oceną badacza.

W czasie końcowej analizy OS odsetek pacjentów, którzy pozostali żywi i byli dalej obserwowani, wynosił 28 % w grupie olaparibu i 18 % w grupie placebo.

Tabela 12

Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z przerzutową adenokarcynomą trzustki i mutacją germline genu BRCA w badaniu POLO

a Według oszacowań metodą Kaplana-Meiera frakcja pacjentów żyjących i bez postępu choroby po 12 i 24 miesiącach wynosiła 34% i 22% w grupie olaparibu, w porównaniu do 15% i 10% w grupie placebo.

b Dla PFS mediana czasu obserwacji dla przypadków cenzurowanych wynosiła 9,1 miesiąca w grupie olaparibu i 3,8 miesiąca w grupie placebo.

c Jeśli wartość < 1, olaparib jest bardziej skuteczny.

d Analiza została przeprowadzona z wykorzystaniem uwarstwionego testu logarytmicznego.

e Dla OS mediana czasu dalszej obserwacji dla cenzurowanych pacjentów wynosiła 31,3 miesiąca w grupie olaparibu i 23,9 miesiąca w grupie placebo.

2 r/d – dwa razy dziennie; CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; OS – przeżycie ogólne; PFS – przeżycie bez postępu.

Metastatyczny rak prostaty oporny na kastrację z mutacjami genu BRCA1/2

Badanie PROfound

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania olaparibu u pacjentów z metastatycznym rakiem prostaty opornym na kastrację (mCRPC) oceniano w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III, w którym oceniano skuteczność leku Lynparza i leku porównawczego w grupie otrzymującej NHA (nowy lek hormonalny: enzalutamid lub octan abirateronu) według wyboru badacza.

Pacjenci mieli doświadczyć progresję choroby po wcześniejszej terapii NHA w celu leczenia metastatycznego raka prostaty i/lub CRPC. Do włączenia do kohorty A pacjenci musieli posiadać szkodliwe lub podejrzane o szkodliwość mutacje genów BRCA1 lub BRCA2. Pacjenci z mutacjami ATM zostali również randomizowani do kohorty A, jednakże dodatni stosunek korzyści do ryzyka nie mógł zostać wykazany w tej subpopulacji pacjentów. Pacjentów z mutacjami innych genów randomizowano do kohorty B.

W tym badaniu 387 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 2:1 w celu otrzymania albo olaparibu (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy dziennie), albo leku porównawczego. W kohorcie A było 245 pacjentów (162 otrzymywało olaparib, 83 – lek porównawczy), a w kohorcie B – 142 pacjentów (94 otrzymywało olaparib, 48 – lek porównawczy). Pacjentów uwarstwiono według wcześniejszego doświadczenia z zastosowaniem taxanów oraz obecności mierzalnych objawów choroby. Leczenie trwało do progresji choroby. Pacjentom randomizowanym do grupy leku porównawczego umożliwiono przejście na olaparib po potwierdzonej radiologicznie progresji choroby, ocenionej przez niezależną centralną jednostkę oceny (BICR) metodą ślepej oceny. Pacjenci z mutacjami genów BRCA1 i BRCA2 wykrytymi w guzach zostali zakwalifikowani na podstawie testowania prospektywnego w centralnym laboratorium, z wyjątkiem 3 pacjentów zakwalifikowanych na podstawie wyników testowania lokalnego. Ze 160 pacjentów z mutacją genu BRCA1 lub BRCA2 w badaniu PROfound, u 114 przeprowadzono analizę retrospektywną w celu ustalenia, czy wykryta mutacja genu BRCA1/2 była dziedziczna (germinalna) czy somatyczna. U tych pacjentów wykryto 63 mutacje genu BRCA1/2 w próbkach krwi germinalnej, które zatem uznano za dziedziczne. U pozostałych (51 pacjentów) nie wykryto mutacji genu BRCA1/2 w guzach identyfikowalnych w próbkach krwi germinalnej, a zatem mutacje BRCA1/2 uznano za somatyczne. U pozostałych (46 pacjentów) charakter mutacji jest nieznany: somatyczny czy germinalny.

Dane demograficzne i cechy wyjściowe były ogólnie dobrze zrównoważone w grupach pacjentów z mutacjami genów BRCA1/2 otrzymujących olaparib lub lek porównawczy. Mediana wieku wynosiła odpowiednio 68 i 67 lat w grupach olaparibu i leku porównawczego. Wcześniejsza terapia w grupie olaparibu obejmowała: 71% – taxany, 41% – enzalutamid, 37% – octan abirateronu oraz 20% – enzalutamid i octan abirateronu. Wcześniejsza terapia w grupie porównawczej obejmowała: 60% – taxany, 50% – enzalutamid, 36% – octan abirateronu oraz 14% – zarówno enzalutamid, jak i octan abirateronu. 58% pacjentów w grupie olaparibu i 55% w grupie leku porównawczego miało mierzalne objawy choroby w momencie włączenia do badania. Odsetek pacjentów z przerzutami do kości, węzłów chłonnych, narządów oddechowych i wątroby wynosił odpowiednio 89%, 62%, 23% i 12% w grupie olaparibu oraz 86%, 71%, 16% i 17% w grupie leku porównawczego. Większość pacjentów w obu grupach leczenia miała status funkcjonalny 0 lub 1 (93%) według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Wartości wyjściowe bólu (najbardziej nasilony ból wg Krótkiego Kwestionariusza Oceny Bólu (BPI-SF)) wynosiły od 0 do < 2 (52%), 2–3 (10%) lub > 3 (34%) w grupie olaparibu oraz od 0 do < 2 (45%), 2–3 (7%) lub > 3 (45%) w grupie leku porównawczego. Mediana PSA na poziomie wyjściowym wynosiła 57,48 µg/l w grupie olaparibu i 103,95 µg/l w grupie leku porównawczego.

Pierwotnym punktem końcowym badania była radiologiczna przeżywalność bez postępu (rPFS) w kohorcie A, oceniana przez niezależną centralną jednostkę (BICR) zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 (tkanki miękkie) oraz kryteriami Roboczej Grupy ds. Badania Raka Prostaty (PCWG3) (kości). Główne wtórne punkty końcowe obejmowały potwierdzoną częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR) według oceny BICR, rPFS według oceny BICR, czas do nasilenia bólu (TTBP) oraz przeżycie ogólne (OS).

Badanie wykazało istotne statystycznie poprawienie rPFS według oceny BICR oraz końcowego OS dla olaparibu w porównaniu z lekiem porównawczym w kohorcie A.

Wyniki uzyskane u pacjentów z mutacją genu BRCA1/2 przedstawiono w tabeli 13. Zaobserwowano istotne statystycznie poprawienie rPFS według oceny BICR dla olaparibu w porównaniu z NHA wybranym przez badacza w grupie pacjentów z mutacją genu BRCA1/2. Końcowy analiza OS wykazała nominalnie istotne statystycznie poprawienie OS u pacjentów z mutacją BRCA1/2 randomizowanych do grupy leczenia lekiem Lynparza w porównaniu z pacjentami przyjmującymi lek porównawczy.

Tabela 13

Podsumowanie danych dotyczących głównych wyników oceny skuteczności u pacjentów z mCRPC z mutacją genu BRCA1/2 w badaniu PROfound

a Bez kontroli na wielokrotność.

b rWBP 71 % dojrzałość danych.

c HR i CI obliczano za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, obejmującego pojęcie leczenia, czynnik i interakcję leczenia z czynnikami.

2 r/d – dwa razy dziennie; BICR – ocena metodą ślepego badania w niezależnej centralnej laboratorium; CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; NU – nie poddaje się obliczeniu; NGP – nowy hormonalny środek; COW – częstość obiektywnej odpowiedzi; ZW – całkowite przeżycie; rWBP – radiologiczne przeżycie bez postępu

Leczenie mCRPC linii pierwszej

Dobór PROpel

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania olaparibu u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację (mCRPC) badano w randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy III, w którym oceniano skuteczność leku Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy dziennie) w kombinacji z abirateronem (1000 mg [2 tabletki po 500 mg] raz dziennie) oraz środka porównawczego, placebo w kombinacji z abirateronem. Pacjenci w obu grupach otrzymywali również prednizolon lub prednizolon w dawce 5 mg dwa razy dziennie.

W tym badaniu 796 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 (399 otrzymywało olaparib/abirateron, 397 – placebo/abirateron). Uczestnicy badania mieli potwierdzoną badaniem histologicznym adenokarcynomę prostaty i status przerzutowy, określony na podstawie obecności co najmniej jednego ogniska przerzutów potwierdzonego za pomocą osteoscyntygrafii lub TK/MRT. Ponadto pacjenci nie otrzymywali chemioterapii ani leczenia NGP z powodu mCRPC. Do etapu mCRPC dopuszczono leczenie NGP (z wyłączeniem abirateronu) bez postępu (biochemicznego/ klinicznego/radiologicznego) podczas leczenia, pod warunkiem jego przerwania co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Dopuszczono również leczenie środkami antyandrogenowymi pierwszej generacji (np. bicalutamidem, nilutamidem, flutamidem) pod warunkiem okresu wypływu trwającego 4 tygodnie. W trakcie terapii neoadiuvantnej/adiuvantnej lokalizowanego raka prostaty oraz na etapie przerzutowego raka prostaty wrażliwego na hormony (mHRPC) dopuszczono leczenie dousetakselem, pod warunkiem braku objawów postępu choroby podczas lub bezpośrednio po takim leczeniu. Wszyscy pacjenci otrzymywali analog gonadotropinowy-uwolnienia hormonu (GnRH) lub przeszli wcześniejszą dwustronną orchiectomię. Pacjentów zrandomizowano według rodzaju przerzutów (tylko kostne, wisceralne lub innej lokalizacji) oraz leczenia dousetakselem na etapie mHRPC (obecność lub brak). Leczenie kontynuowano do radiologicznie potwierdzonego postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych efektów toksycznych.

Dane demograficzne i charakterystyki wyjściowe w obu grupach badania były ogólnie zrównoważone. Mediana wieku w obu grupach wynosiła 69 lat, przy czym większość (71 %) pacjentów należała do grupy wiekowej > 65 lat. Spośród wszystkich pacjentów 189 osób (24 %) otrzymywało terapię dousetakselem na etapie mHRPC. Ogółem u 434 (55 %) pacjentów stwierdzono przerzuty kostne (przerzuty do tkanki kostnej bez odległych zmian innych lokalizacji), u 105 (13 %) stwierdzono przerzuty wisceralne (odległe przerzuty do miękkich tkanek, narządów, np. wątroby lub płuc), a u 257 (32 %) osób stwierdzono przerzuty innych lokalizacji (do tej grupy mogli należeć, w szczególności, pacjenci z przerzutami do tkanki kostnej i odległych węzłów chłonnych lub pacjenci z uszkodzeniem tylko odległych węzłów chłonnych).

Większość pacjentów w obu grupach (70 %) miała status czynnościowy 0 według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). W grupie stosowania olaparibu przebieg choroby z objawami stwierdzono u 103 (25,8 %) pacjentów, a w grupie stosowania placebo – u 80 (20,2 %) pacjentów. Pacjenci z objawami mieli ocenę punktu 3 Krótkiego kwestionariusza bólu – Krótkiej formy (BPI-SF), równą lub przekraczającą 4 punkty, i/lub otrzymywali leki przeciwbólowe przed rozpoczęciem leczenia.

Status biomarkerów nie był podstawą do włączenia pacjentów do badania. Status mutacji genu HRR oceniano retrospektywnie za pomocą analizy DNA cfDNA i badania tkanki nowotworowej w celu określenia stabilności efektu leczenia w populacji przeznaczonej do pełnej analizy (FAS). Spośród wszystkich pacjentów, którzy przeszli analizę DNA cfDNA i badanie tkanki nowotworowej, odpowiednio 198 i 118 pacjentów miało mutację w genach HRR. Rozkład pacjentów z mutacją w genach HRR w obu grupach był dobrze zrównoważony.

Pierwotnym punktem końcowym badania była radiologiczna przeżywalność bez postępu (rWBP), oceniana przez badacza za pomocą zmodyfikowanych Kryteriów odpowiedzi na leczenie guzów stałych (RECIST), wersja 1.1, oraz kryteriów Roboczej Grupy ds. Badań Raka Prostaty (PCWG-3) (tkanka kostna). Główne wtórne punkty końcowe oceny skuteczności to całkowite przeżycie (ZW). Do dodatkowych wtórnych punktów końcowych oceny skuteczności należały czas od randomizacji do drugiego postępu lub śmierci (WBP2), czas od randomizacji do pierwszej ponownej terapii lub śmierci (CPT) oraz związana ze zdrowiem jakość życia (HRQoL).

Badanie osiągnęło pierwotny punkt końcowy, wykazując istotne statystycznie poprawienie (według oceny badacza) wskaźnika ryzyka radiologicznie potwierdzonego postępu choroby lub śmierci w grupie stosowania olaparibu/abirateronu w porównaniu z grupą stosowania placebo/abirateronu (HR 0,66; 95 % CI 0,54, 0,81; p < 0,0001; mediana rWBP 24,8 miesiąca w grupie stosowania olaparibu/abirateronu i 16,6 miesiąca w grupie stosowania placebo/abirateronu). rWBP według oceny badacza została potwierdzona przez niezależne centrum laboratoryjne (BICR). Wynik analizy czułości rWBP według oceny BICR był zgodny z oceną badacza (HR 0,61; 95 % CI 0,49, 0,74; p < 0,0001; mediana rWBP 27,6 miesiąca w grupie stosowania olaparibu/abirateronu i 16,4 miesiąca w grupie stosowania placebo/abirateronu).

Wyniki we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, w tym u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali lub nie otrzymywali taksanów na etapie mHRPC, u pacjentów z różnymi zmianami przerzutowymi na początku badania (tylko kostne, wisceralne i inne przerzuty) oraz u pacjentów z mutacją w genach HRR lub bez niej, były zgodne z ogólnymi wynikami w grupie stosowania olaparibu/abirateronu w porównaniu z placebo/abirateronem.

Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 14.

Tabela 14

Podsumowanie głównych wniosków badania PROpel dotyczących skuteczności terapii u pacjentów z mCRPC

a HR i OR obliczano przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, skorygowanego o zmienne wybrane w strategii pierwotnego połączenia: obecność przerzutów, leczenie doustakselą w fazie mCRPC. Do obsługi powikłań stosowano metodę Efrona. HR < 1 świadczy na rzecz kombinacji olaparib 300 mg dwa razy dziennie + abirateron 1000 mg raz dziennie.

b Dwustronna wartość p obliczana przy użyciu testu log-rank, uwarstwionego według tych samych zmiennych wybranych w głównej strategii połączenia.

c Obliczono metodą Kaplana-Meiera.

Tabela 15

Analiza wyników rPFS w podgrupach (wg oceny badacza) — badanie PROpel (data zamknięcia bazy danych: 30 lipca 2021 r.)

a Podgrupy były definiowane według grup analizy cfDNA i badania tkanki nowotworowej.

b Analizę przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, w tym z uwzględnieniem czynników dotyczących grupy badawczej, podgrupy oraz skuteczności leczenia w zależności od podgrupy. Przedział ufności obliczono metodą profilu wiarygodności. Jeśli HR < 1, olaparib w dawce 300 mg dwa razy dziennie jest bardziej skuteczny.

Analizę każdej podgrupy przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, który uwzględniał takie czynniki jak przydzielone leczenie, czynnik oraz skuteczność leczenia w zależności od czynnika. Jeśli stosunek ryzyka < 1, oznacza to mniejsze ryzyko progresji choroby przy stosowaniu olaparibu.

* Z wyłączeniem pacjentów bez oceny na poziomie wyjściowym. CI – przedział ufności; ECOG – Wschodnia Grupa Onkologiczna; mCRPC – metastatyczny raka gruczołu krokowego wrażliwy na hormony; NR – nie można obliczyć; PSA – antygen specyficzny dla prostaty.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków zwolniła producenta z obowiązku przedstawiania wyników badań leku Lynparza w wszystkich podgrupach populacji dziecięcej w przypadku raka jajnika (z wyjątkiem rhabdomyosarcomy i nowotworów zarodkowych) (patrz sekcja „Dzieci” w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania leku u dzieci).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka olaparibu w postaci tabletek w dawce 300 mg charakteryzuje się pozornym kliremz plazmy krwi zbliżonym do 7 l/h, pozorną objętością rozkładu zbliżoną do 158 l oraz końcowym okresem półtrwania wynoszącym 15 godzin. Po podaniu dawek powtarzanych wskaźnik AUC w odniesieniu do akumulacji leku wynosił 1,8, farmakokinetyka była w pewnym stopniu zależna od czasu.

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu w postaci tabletek (2 tabletki po 150 mg) olaparib jest szybko wchłaniany. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu krwi po podaniu leku wynosi zazwyczaj 1,5 godziny.

Przyjmowanie olaparibu wraz z posiłkiem spowalniało jego absorpcję (tmax wydłużało się o 2,5 godziny, a Cmax zmniejszało się o około 21%), natomiast stopień absorpcji nie ulegał istotnej zmianie (wskaźnik AUC zwiększał się o 8%). W związku z tym lek Lynparza można przyjmować podczas posiłku lub w dowolnym innym czasie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rozkład

Stopień wiązania olaparibu z białkami osocza krwi in vitro wynosi około 82% przy stężeniu 10 µg/ml, co odpowiada Cmax.

Stopień wiązania olaparibu z białkami osocza krwi człowieka in vitro zależał od dawki. Jego frakcja związana wynosiła około 91% przy stężeniu 1 µg/ml, zmniejszając się do 82% przy stężeniu 10 µg/ml i do 70% przy stężeniu 40 µg/ml. W roztworach oczyszczonych białek frakcja olaparibu związana z albuminą wynosiła około 56% i nie zależała od stężenia olaparibu. Tym samym testem określono frakcję olaparibu związaną z alfa-1-kwasowym glikoproteiną, która wynosiła 29% przy stężeniu 10 µg/ml i zmniejszała się przy wyższych stężeniach.

Biotransformacja

In vitro wykazano, że CYP3A4/5 są głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm olaparibu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Po doustnym przyjęciu przez pacjentów znakowanego olaparibu (14C) niezmieniony olaparib, na który przypadała większa część krążącej radioaktywnej znaczki w osoczu krwi (70%), był głównym składnikiem obecnym zarówno w moczu, jak i w kale (odpowiednio 15% i 6% dawki). Olaparib jest intensywnie metabolizowany. Główne znaczenie w metabolizmie mają reakcje utlenienia prowadzące do powstawania szeregu związków, które następnie ulegają koniugacji glukuronidowej lub siarczanowej. W osoczu krwi, moczu i kale wykryto odpowiednio do 20, 37 i 20 metabolitów, z których większość stanowiła <1% podanej dawki. Głównymi krążącymi składnikami były piperazyna-3-ol z otwartym pierścieniem oraz dwa mono-utlenione metabolity (każdy z nich stanowił około 10%). Jeden z mono-utlenionych metabolitów był również głównym metabolitem obecnym w wydaleniach (w moczu i kale stanowił odpowiednio 6% i 5% radioaktywności).

In vitro olaparib słabo hamował lub nie hamował w ogóle UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ani izoenzymów CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1 i nie powinien powodować klinicznie istotnego hamowania zależnego od czasu żadnego z tych enzymów CYP. Olaparib hamował aktywność UGT1A1 in vitro, jednak wyniki modelowania z wykorzystaniem fizjologicznie opartej farmakokinetycznej modelu wskazują, że ten efekt nie ma znaczenia klinicznego. In vitro olaparib jest substratem białka transportowego P-glikoproteiny typu efliuksowego, jednak mało prawdopodobne jest, aby ta jego właściwość miała znaczenie kliniczne (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro dane wskazują również, że olaparib nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ani MRP2 i nie jest inhibitorem OATP1B3, OAT1 ani MRP2.

Wydalanie

Po pojedynczym podaniu znakowanego olaparibu (14C) około 86% podanej radioaktywnej znaczki było wydalane w ciągu 7-dniowego okresu zbierania próbek, z czego około 44% wydalone było z moczem i około 42% z kalem. Lek jest głównie wydalany w postaci metabolitów.

Grupy specjalne pacjentów

W analizie populacyjnej FK wiek pacjentów, płeć, masa ciała, lokalizacja guza czy przynależność rasowa (w tym pacjenci europejscy i pacjenci japońskiej narodowości) nie były istotnymi kowariantami.

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek AUC zwiększało się o 24%, a Cmax o 15%. Pacjenci z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek nie wymagają korekty dawki leku Lynparza.

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 31–50 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek AUC zwiększało się o 44%, a Cmax o 26%. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zalecana jest korekta dawki leku Lynparza (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek lub niewydolnością nerek końcowego stadium (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Upośledzenie funkcji wątroby

W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, u pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Purga) AUC zwiększało się o 15%, a Cmax o 13%, a u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Purga) AUC zwiększało się o 8%, a Cmax zmniejszało się o 13%. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki leku Lynparza (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Purga).

Populacja pediatryczna

Badania farmakokinetyki olaparibu u dzieci nie były prowadzone.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Rak jajnika

Lynparza jest wskazana jako monoterapia do:

• leczenia wspierającego dorosłych pacjentek z zaawansowanym (stopień III i IV według klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa [FIGO]) epitelialnym rakiem jajnika, jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym o wysokim stopniu złośliwości z mutacją genu BRCA1/2 (zarodkową i/lub somatyczną), u których osiągnięto odpowiedź (pełną lub częściową) po zakończeniu pierwszej linii chemioterapii zawierającej leki platynowe;
• leczenia wspierającego dorosłych pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym o wysokim stopniu złośliwości wrażliwym na leki platynowe, u których stwierdzono odpowiedź (pełną lub częściową) na chemioterapię zawierającą leki platynowe.

Lynparza w połączeniu z bevacizumabem jest wskazana do:

• leczenia wspierającego dorosłych pacjentek z zaawansowanym (stopień III i IV według klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa [FIGO]) epitelialnym rakiem jajnika, jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym o wysokim stopniu złośliwości, u których osiągnięto odpowiedź (pełną lub częściową) po zakończeniu pierwszej linii chemioterapii zawierającej leki platynowe w połączeniu z bevacizumabem oraz u których raka cechuje pozytywny status deficytu homologicznej rekombinacji (HRD), wyznaczony mutacją genu BRCA1/2 i/lub niestabilnością genomową (patrz dział „Farmakodynamika”).

Rak piersi

Lynparza jest wskazana jako:

• monoterapia lub w połączeniu z terapią endokrynną w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z mutacjami zarodkowymi genu BRCA1/2, u których występuje HER2-negatywny rak piersi w wczesnym stadium z wysokim ryzykiem, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”);
• lek stosowany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z mutacjami zarodkowymi genu BRCA1/2, u których występuje HER2-negatywny lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi. Pacjenci ci wcześniej powinni otrzymać leczenie antracyklinami i taksanami w ramach terapii (neo)adjuwantowej lub terapii przerzutów, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjenci nie nadają się do takiego leczenia (patrz dział „Farmakodynamika”).

U pacjentów z rakiem piersi pozytywnym w kierunku receptorów hormonów powinno również dojść do progresji choroby podczas lub po zakończeniu poprzedniej terapii endokrynnej, albo powinno uznano, że terapia endokrynna nie jest odpowiednia.

Adenokarcynoma trzustki

Lynparza jest wskazana jako monoterapia w leczeniu wspierającym dorosłych pacjentów z mutacjami zarodkowymi genu BRCA1/2, u których występuje przerzutowa adenokarcynoma trzustki i u których choroba nie postępowała po co najmniej 16 tygodniach leczenia lekami platynowymi w ramach chemioterapii pierwszej linii.

Rak gruczołu krokowego

Lynparza jest wskazana jako:

• monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (mCRPC) i mutacjami genu BRCA1/2 (zarodkowymi i/lub somatycznymi), u których doszło do progresji po wcześniejszym zastosowaniu nowego leku hormonalnego;
• w połączeniu z abirateronem i prednizolonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z mCRPC, u których nie wskazano klinicznie chemioterapii (patrz dział „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników wymienionych w dziale „Skład”.

Karmienie piersią w okresie leczenia oraz przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki (patrz dział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Badania kliniczne z udziałem olaparybu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym lekami powodującymi uszkodzenie DNA, wskazują na nasilenie i przedłużenie toksyczności mielosupresyjnej.

Dawkę leku Lynparza zalecaną w monoterapii nie należy stosować w przypadku zastosowania tego leku w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi o działaniu mielosupresyjnym.

Nie badano połączeń olaparybu z szczepionkami ani lekami immunosupresyjnymi. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z lekiem Lynparza i przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjentów.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych leków na działanie olaparybu

CYP3A4/5 to izoenzymy odpowiedzialne przede wszystkim za klirens metaboliczny olaparybu.

Badanie kliniczne oceniające wpływ itrakonazolu, znanego inhibitora CYP3A, wykazało, że jednoczesne stosowanie z olaparybem powoduje wzrost średniego stężenia maksymalnego (Cmax) olaparybu o 42% (90% przedział ufności 33–52%) oraz wzrost średniej AUC o 170% (90% przedział ufności 144–197%). W związku z tym nie zaleca się stosowania znanych silnych (np. itrakonazol, telitromycyna, klaritromycyna, inhibitory proteazy wspomagane rytonawirem lub kobicystatem, boceprevir, telaprevir) ani umiarkowanych (np. erytromycyna, diltiazem, fluconazol, werapamil) inhibitorów tego izoenzymu jednocześnie z lekiem Lynparza (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W razie potrzeby współlekowania silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A należy zmniejszyć dawkę leku Lynparza. Dawkę leku Lynparza zaleca się zmniejszyć do 100 mg dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg) przy jednoczesnym podawaniu silnego inhibitora CYP3A lub do 150 mg dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanego inhibitora CYP3A (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Ponadto podczas terapii lekiem Lynparza nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego, ponieważ jest on inhibitorem CYP3A.

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ ryfampicyny, znanego induktora CYP3A, przy współlekowaniu z olaparybem średnie Cmax olaparybu zmniejszyło się o 71% (90% przedział ufności 76–67%), a średnie AUC – o 87% (90% przedział ufności 89–84%). W związku z tym nie zaleca się stosowania znanych silnych induktorów tego izoenzymu (takich jak fenytoina, ryfampicyna, ryfapentyna, karbamazepina, nevirapina, fenobarbital i preparaty z zioła św. Jana) z lekiem Lynparza ze względu na możliwość istotnego zmniejszenia skuteczności leku Lynparza. Wielkość wpływu umiarkowanych lub silnych induktorów (np. efawirenzu, ryfabutyny) na ekspozycję na olaparyb nie została ustalona, dlatego również nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Lynparza z tymi lekami (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ olaparybu na działanie innych leków

Olparib in vitro hamuje CYP3A4 i przewiduje się, że in vivo jest słabym inhibitorem CYP3A. Dlatego należy zachować ostrożność przy łączeniu olaparybu z substancjami wrażliwymi na CYP3A lub substancjami o wąskich granicach terapeutycznych (np. simwastatyna, cizapryd, cyklosporyna, alkaloidy sporyszu, fentanil, pimozyd, sirolimus, tacrolymus, kwietyapina). W przypadku współlekowania z olaparybem substancji CYP3A o wąskich granicach terapeutycznych zaleca się odpowiedni monitorowanie kliniczne pacjenta.

Indukcja CYP1A2, 2B6 i 3A4 wskazuje, że in vitro CYP2B6 najprawdopodobniej będzie indukowany do klinicznie istotnego stopnia. Nie można również wykluczyć potencjalnej zdolności olaparybu do indukcji CYP2C9, CYP2C19 i białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp). W związku z tym olaparyb po jednoczesnym zastosowaniu może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty tych enzymów metabolicznych i białka transportowego. Skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać się przy współlekowaniu z olaparybem (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

In vitro olaparyb hamuje aktywność białka transportowego P-glikoproteiny (koncentracja półmaksymalnego hamowania [IC50] 76 µmol/l), dlatego nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji olaparybu z substratami P-glikoproteiny (np. simwastatyna, prawastatyna, dabigatran, digoksyna, kolchicyna). Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki tego typu.

Jak wykazano in vitro, olaparyb jest inhibitorem BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K. Nie można wykluczyć, że olaparyb może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rosuwastatyna), OATP1B1 (np. bocentan, glibenklamid, repaglinid, statyny i walzartan), OCT1 (np. metformina), OCT2 (np. kreatynina osocza), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metformina) i MATE2K (np. metformina). W szczególności należy zachować ostrożność przy stosowaniu olaparybu w połączeniu z jakąkolwiek statyną.

Połączenie z anastrozolem, letrozolem i tamoksyfenem

Przeprowadzono badanie kliniczne dotyczące stosowania olaparybu w połączeniu z anastrozolem, letrozolem lub tamoksyfenem. Nie odnotowano klinicznie istotnych interakcji.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Toxyczność hematologiczna

U pacjentów leczonych lekiem Lynparza donoszono o objawach toksyczności hematologicznej, w tym o diagnozach klinicznych i/lub wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na anemię, neutropenię, trombocytopenię i limfopenię, zazwyczaj lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości (stopień 1 lub 2 według Ogólnych Kryteriów Oceny Terminologii Zdarzeń Niepożądanych [CTCAE]).

Pacjenci nie powinni rozpoczynać stosowania leku Lynparza, zanim skutki toksyczności hematologicznej poprzedniej terapii przeciwnowotworowej całkowicie nie ustąpią (poziomy hemoglobiny, płytek krwi i neutrofili powinny być ≤ stopnia 1 wg CTCAE). W początkowym okresie leczenia zaleca się wykonywanie pełnego rozwiniętego morfologii krwi co miesiąc przez pierwsze 12 miesięcy terapii, a następnie okresowo w celu monitorowania klinicznie istotnych zmian w dowolnym parametrze podczas leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku ciężkiej toksyczności hematologicznej lub rozwoju zależności od przetaczania krwi należy przerwać stosowanie leku Lynparza i przeprowadzić odpowiednie badania hematologiczne. Jeśli wyniki badań krwi pozostają klinicznie patologiczne po 4 tygodniach od czasu tymczasowego przerwania leczenia, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego i/lub analizy cytogenetycznej krwi.

Zespół mielodysplastyczny / ostra białaczka mieloidalna

Ogólna częstość występowania zespołu mielodysplastycznego / ostrej białaczki mieloidalnej (ZM/OBM) u pacjentów leczonych monoterapią lekiem Lynparza w badaniach klinicznych, w tym z długotrwałym obserwowaniem przeżycia, wynosiła < 1,5%. Wyższa częstość występowania tych zdarzeń była obserwowana u pacjentów z nawracającym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe z mutacją genu BRCA, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie chemioterapii lekami platynowymi i byli obserwowani przez okres do 5 lat (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość tych zdarzeń miała charakter śmiertelny. Czas trwania terapii olaparibem u pacjentów z ZM/OBM wahał się od < 6 miesięcy do > 4 lat.

W przypadku podejrzenia ZM/OBM zaleca się skierowanie pacjenta do hematologa w celu przeprowadzenia dodatkowych badań, w tym badania szpiku kostnego i analizy cytogenetycznej krwi. Jeśli po badaniu przedłużonej toksyczności hematologicznej potwierdzony zostanie ZM/OBM, należy przerwać stosowanie leku Lynparza i rozpocząć odpowiednie leczenie pacjenta.

Złożenia zakrzepowo-zatorowe żylne

Złożenia zakrzepowo-zatorowe żylne, głównie przypadki zatoru tętnicy płucnej, obserwowano u pacjentów leczonych lekiem Lynparza bez stabilnego stanu klinicznego. Wyższa częstość takich przypadków występowała u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację, którzy otrzymywali również terapię deprywacji androgenów, w porównaniu z zastosowaniem w innych zatwierdzonych wskazaniach (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci powinni być poddawani obserwacji w celu wykrycia objawów klinicznych zakrzepicy żył i zatoru tętnicy płucnej oraz otrzymywać odpowiednie leczenie zgodnie z wskazaniami medycznymi. Pacjenci z wywiadem złożenia zakrzepowo-zatorowego żylnego mogą być bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia takich zjawisk w przyszłości, dlatego ich stan wymaga odpowiedniego nadzoru.

Padaczka

Donoszono o przypadkach zapalenia płuc, w tym śmiertelnych, u < 1,0% pacjentów leczonych lekiem Lynparza w badaniach klinicznych. Przypadki zapalenia płuc nie miały wyraźnego obrazu klinicznego i mogły być mylone z podobnymi stanami wywołanymi przez wiele czynników (rak płuca i/lub przerzuty do płuc, podstawowa choroba płuc, palenie w wywiadzie oraz/lub wcześniejsza chemio- i radioterapia). W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, kaszel i podwyższenie temperatury ciała, lub odchyleń w prześwietleniu klatki piersiowej należy przerwać leczenie lekiem Lynparza i natychmiast przeprowadzić badania. W przypadku potwierdzenia zapalenia płuc należy przerwać terapię lekiem Lynparza i rozpocząć odpowiednie leczenie pacjenta.

Toxyczność wątroby

Donoszono o przypadkach toksyczności wątroby u pacjentów leczonych olaparibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku pojawienia się klinicznych objawów lub oznak wskazujących na toksyczność wątroby należy natychmiast przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta i wykonać analizy określające funkcję wątroby. W przypadku podejrzenia lekowego uszkodzenia wątroby (LUW) leczenie należy wstrzymać. W przypadku ciężkiego LUW przerwanie leczenia należy uznać za klinicznie uzasadnione.

Toxyczność dla zarodka i płodu

Ze względu na mechanizm działania (hamowanie poli-[ADP-rybozy]-polimerazy [PARP]), lek Lynparza może szkodliwie wpływać na rozwój płodu w przypadku zastosowania w czasie ciąży. W badaniach przedklinicznych olaparib powodował działania niepożądane wpływające na przeżycie zarodka i płodu oraz poważne wady rozwojowe płodu u szczurów przy ekspozycji niższej niż oczekiwana przy stosowaniu u ludzi w zalecanej dawce (300 mg dwa razy dziennie).

Ciąża / metody antykoncepcji

Leku Lynparza nie należy stosować w czasie ciąży. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Lynparza kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie niezawodne metody antykoncepcji i kontynuować ich stosowanie podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Zaleca się stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, które uzupełniają się wzajemnie. Pacjenci mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować niezawodną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatnim przyjęciu leku Lynparza (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z lekiem Lynparza (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W razie konieczności współpodania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A należy zmniejszyć dawkę leku Lynparza (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Lynparza z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. Jeśli pacjent już przyjmuje lek Lynparza i wymaga leczenia silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A, lekarz przepisujący terapię powinien wziąć pod uwagę możliwość znacznie niższej skuteczności leku Lynparza (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Sód

Lek Lynparza zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce zawierającej 100 mg lub 150 mg olaparibu, co oznacza, że może być uznany za lek pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas przyjmowania leku Lynparza ani nie powinny być w ciąży na początku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w całym okresie terapii wszystkim kobietom w wieku rozrodczym należy wykonywać testy ciążowe.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Lynparza kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie niezawodne metody antykoncepcji i kontynuować ich stosowanie podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku Lynparza, chyba że wybraną metodą antykoncepcji będzie powstrzanie się od stosunków płciowych (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). Zaleca się stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, które uzupełniają się wzajemnie.

Ponieważ nie można wykluczyć możliwości, że olaparib może obniżać ekspozycję substratów CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych przy współstosowaniu z olaparibem może być obniżona. Dlatego w okresie leczenia należy rozważyć możliwość zastosowania dodatkowych niesterydowych metod antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Kobiety z rakiem związanym z hormonami powinny rozważyć możliwość zastosowania dwóch niesterydowych metod antykoncepcji.

Metody antykoncepcji u mężczyzn

Nie wiadomo, czy olaparib lub jego metabolity wydzielają się w nasieniu. Podczas terapii i przez 3 miesiące od ostatniego przyjęcia dawki leku Lynparza mężczyźni powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki mężczyzn będących pacjentami w wieku rozrodczym powinny również stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). Podczas terapii i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki leku Lynparza mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia.

Ciąża

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą, w tym poważne efekty teratogenne i wpływające na przeżycie zarodka i płodu u szczurów przy ekspozycji systemowej leku u ciężarnych samic niższej niż u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. Brak danych dotyczących stosowania olaparibu u ciężarnych kobiet, jednak ze względu na mechanizm działania olaparibu lek Lynparza nie powinien być stosowany u ciężarnych kobiet ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują niezawodnej metody antykoncepcji podczas terapii i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku (dodatkowe informacje dotyczące metod antykoncepcji i testów ciążowych patrz w poprzedniej sekcji „Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet”).

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania olaparibu do mleka matki u zwierząt. Nie wiadomo, czy olaparib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiet. Ze względu na farmakologiczne właściwości leku Lynparza jego stosowanie w okresie karmienia piersią oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na zapłodnienie, jednak obserwowano niepożądane działanie na przeżycie zarodka i płodu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Lek Lynparza umiarkowanie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. U pacjentów przyjmujących lek Lynparza może wystąpić zmęczenie, osłabienie lub zawroty głowy. Pacjenci, u których występują te objawy, powinni prowadzić pojazdy lub pracować z innymi mechanizmami z ostrożnością.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Lynparza należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Wybór pacjentów

Terapia wspomagająca w pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika z mutacją BRCA

Przed zastosowaniem leku Lynparza jako leku wspomagającego w pierwszej linii terapii raka jajnika wysokiego stopnia złośliwości (RJW), raka jajowodów (RJ) lub pierwotnego raka otrzewnowego (PRO) u pacjentów należy potwierdzić lub podejrzewać szkodliwe mutacje germlinowe i/lub somatyczne genu predyspozycji do raka piersi (BRCA) 1 lub 2 za pomocą walidowanego testu.

Terapia wspomagająca w nawrotowym raku jajnika wrażliwym na leki platynowe

Przed zastosowaniem leku Lynparza w monoterapii wspomagającej nawrotowego RJW, RJ lub PRO u pacjentów z pełną lub częściową odpowiedzią na terapię lekami platynowymi nie jest wymagane testowanie mutacji genu BRCA1/2.

Terapia wspomagająca w pierwszej linii raka jajnika pozytywnego pod względem PGW w kombinacji z bevacizumabem

Przed zastosowaniem leku Lynparza w połączeniu z bevacizumabem jako terapii wspomagającej w pierwszej linii RJW, RJ lub PRO u pacjentów należy potwierdzić lub podejrzewać szkodliwe mutacje genu BRCA1/2 i/lub wykryć niestabilność genomową za pomocą walidowanego testu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Terapia adjuwantowa raka piersi wczesnego stadium z wysokim ryzykiem i mutacjami germlinowymi genu BRCA

Przed zastosowaniem leku Lynparza w terapii adjuwantowej raka piersi HER2-negatywnego wczesnego stadium z wysokim ryzykiem należy potwierdzić lub podejrzewać szkodliwe mutacje germlinowe genów BRCA1/2 za pomocą walidowanego testu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Monoterapia HER2-negatywnego raka piersi przerzutowego z mutacją genu BRCA1/2 (gBRCA1/2)

W przypadku lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi HER2-negatywnego (gdzie HER2 to ludzki receptor czynnika wzrostu epi­dermalnego 2) z mutacją germlinową genu predyspozycji do raka piersi (gBRCA1/2) przed zastosowaniem leku Lynparza u pacjentów należy potwierdzić lub podejrzewać szkodliwą mutację gBRCA1/2. Status mutacji gBRCA1/2 powinien być określony przez doświadczony personel laboratoryjny za pomocą walidowanej metody testowania. Brak danych potwierdzających kliniczną walidację testów genu BRCA1/2 guza w raku piersi.

Terapia wspomagająca w pierwszej linii przerzutowej adenokarcynomy trzustki z mutacją genu BRCA

Przed zastosowaniem leku Lynparza jako leku wspomagającego w pierwszej linii terapii przerzutowej adenokarcynomy trzustki z mutacją genu BRCA1/2 u pacjentów należy potwierdzić lub podejrzewać szkodliwą mutację gBRCA1/2. Status mutacji gBRCA1/2 powinien być określony przez doświadczony personel laboratoryjny za pomocą walidowanej metody testowania. Brak danych potwierdzających kliniczną walidację testów genu BRCA1/2 guza w adenokarcynomie trzustki.

Monoterapia przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z mutacjami genu BRCA1/2

Przed zastosowaniem leku Lynparza w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC) z mutacjami genu BRCA1/2 u pacjentów należy potwierdzić lub podejrzewać szkodliwe mutacje genu BRCA1/2 (za pomocą próbki guza lub krwi) (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Status mutacji genu BRCA1/2 powinien być określony przez doświadczony personel laboratoryjny za pomocą walidowanego testu.

Leczenie mCRPC lekiem Lynparza w kombinacji z abirateronem i prednizolonem lub prednizolonem

Przed zastosowaniem leku Lynparza w połączeniu z abirateronem i prednizolonem lub prednizolonem w leczeniu pacjentów z mCRPC nie są wymagane badania genetyczne.

Zgodnie z lokalnymi wytycznymi pacjenci poddawani testowaniu w celu wykrycia mutacji genu BRCA1/2 powinni otrzymać konsultację genetyczną.

Dawki

Lek Lynparza jest dostępny w postaci tabletek o dawkach 100 mg i 150 mg.

Zalecana dawka leku Lynparza w monoterapii lub w połączeniu z bevacizumabem (w leczeniu raka jajnika) lub z abirateronem i prednizolonem lub prednizolonem (w leczeniu raka gruczołu krokowego) lub z terapią endokrynną to 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) dwa razy dziennie, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 600 mg. Tabletki o dawce 100 mg są dostępne do dawkowania.

Monoterapia lekiem Lynparza

Pacjentki z nawrotowym rakiem jajnika, jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym wysokiego stopnia złośliwości wrażliwym na leki platynowe, u których uzyskano odpowiedź (pełną lub częściową) na chemioterapię z zastosowaniem leków platynowych, powinny rozpocząć leczenie lekiem Lynparza nie później niż 8 tygodni po ostatnim podaniu leku platynowego.

Lynparza w połączeniu z bevacizumabem

W przypadku stosowania leku Lynparza w połączeniu z bevacizumabem jako terapii wspomagającej w pierwszej linii raka jajnika, raka jajowodów lub pierwotnego raka otrzewnowego wysokiego stopnia złośliwości po zakończeniu chemioterapii pierwszej linii z zastosowaniem leków platynowych dawka bevacizumabu wynosi 15 mg/kg co 3 tygodnie. Patrz pełna informacja o bevacizumabie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Lynparza w połączeniu z terapią endokrynną

Informacje dotyczące dawkowania zawarte są w szczegółowych instrukcjach dotyczących składnika(-ów) terapii endokrynnej (inhibitor aromatazy / środek antyestrogenowy i/lub analog LH-RH).

Lynparza w połączeniu z abirateronem i prednizolonem lub prednizolonem

W przypadku stosowania leku Lynparza w połączeniu z abirateronem w leczeniu pacjentów z mCRPC dawka abirateronu wynosi 1000 mg doustnie raz dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Abirateron należy stosować z prednizolonem lub prednizolonem w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie. Pełna informacja o abirateronie zawarta jest w instrukcji do lekarstwa przeznaczonego do stosowania medycznego.

Czas trwania leczenia

Terapia wspomagająca w pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika z mutacją genu BRCA

Pacjentki mogą kontynuować leczenie do postępu choroby wykrytego metodą radiologiczną, do wystąpienia nieakceptowalnego efektu toksycznego lub przez okres nie dłuższy niż 2 lata, jeśli choroba nie zostanie potwierdzona metodą radiologiczną po 2 latach leczenia. Pacjentki, u których po 2 latach leczenia stwierdzono chorobę i u których lekarz prowadzący uważa, że uzyskają dodatkową korzyść z dalszego leczenia, mogą kontynuować leczenie ponad 2 lata.

Terapia wspomagająca w nawrotowym raku jajnika wrażliwym na leki platynowe

Pacjentkom z nawrotowym rakiem jajnika, jajowodów lub pierwotnym rakiem otrzewnowym wysokiego stopnia złośliwości wrażliwym na leki platynowe zaleca się kontynuować leczenie do postępu choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnego efektu toksycznego.

Terapia wspomagająca w pierwszej linii raka jajnika pozytywnego pod względem PGW w połączeniu z bevacizumabem

Pacjentki mogą kontynuować leczenie lekiem Lynparza do postępu choroby wykrytego metodą radiologiczną, do wystąpienia nieakceptowalnego efektu toksycznego lub przez okres nie dłuższy niż 2 lata, jeśli choroba nie zostanie potwierdzona metodą radiologiczną po 2 latach leczenia. Pacjentki, u których po 2 latach leczenia stwierdzono chorobę i u których lekarz prowadzący uważa, że uzyskają dodatkową korzyść z dalszego leczenia lekiem Lynparza, mogą kontynuować leczenie ponad 2 lata. Patrz informacja o bevacizumabie dotycząca zalecanej całkowitej długości trwania leczenia, która wynosi maksymalnie 15 miesięcy, w tym okresy łączenia z chemioterapią i jako terapii wspomagającej (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Terapia adjuwantowa raka piersi wczesnego stadium z wysokim ryzykiem i mutacjami germlinowymi genu BRCA

Zaleca się leczenie przez okres do 1 roku lub do nawrotu choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksycznych, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

Monoterapia HER2-negatywnego raka piersi przerzutowego z mutacją germlinową genu BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Zaleca się kontynuować leczenie do postępu choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych efektów toksycznych.

Brak danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa terapii wspomagającej lekiem Lynparza po pierwszym lub kolejnych nawrotach u pacjentek z rakiem jajnika. Brak danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa ponownej terapii u pacjentek z rakiem piersi (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Terapia wspomagająca w pierwszej linii przerzutowej adenokarcynomy trzustki z mutacją germlinową genu BRCA

Zaleca się kontynuować leczenie do postępu choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych efektów toksycznych.

Monoterapia przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z mutacjami genu BRCA1/2

Zaleca się kontynuować leczenie do postępu choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych efektów toksycznych. U pacjentów, którzy nie poddali się kastracji chirurgicznej, należy kontynuować kastrację medyczną za pomocą analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (LH-RH).

Leczenie mCRPC lekiem Lynparza w połączeniu z abirateronem i prednizolonem lub prednizolonem

W przypadku stosowania leku Lynparza w połączeniu z abirateronem i prednizolonem lub prednizolonem zaleca się kontynuować leczenie do postępu choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych efektów toksycznych. Leczenie analogiem hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) należy kontynuować podczas leczenia wszystkich pacjentów lub pacjentom wcześniej powinno zostać wykonane dwustronne usunięcie jąder. Informacja o abirateronie zawarta jest w instrukcji do lekarstwa przeznaczonego do stosowania medycznego.

Brak danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa ponownej terapii lekiem Lynparza u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie przyjęcie dawki leku Lynparza, następną dawkę należy przyjąć w ustalonym czasie w dawce zalecanej.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia reakcji niepożądanych

Leczenie może być wstrzymane w celu kontrolowania reakcji niepożądanych, takich jak nudności, wymioty, biegunka i anemia. Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Dawkę zaleca się zmniejszyć do 250 mg (jedna tabletka o dawce 150 mg i jedna tabletka o dawce 100 mg) dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 500 mg).

Jeśli konieczne będzie dalsze zmniejszenie dawki, zaleca się zmniejszyć ją do 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg).

Korekta dawki leku przy współistniejącym stosowaniu inhibitorów CYP3A

Nie zaleca się współistniejącego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków alternatywnych. Jeśli konieczne będzie współistniejące podanie silnego inhibitora CYP3A, dawkę leku Lynparza zaleca się zmniejszyć do 100 mg (jedna tabletka o dawce 100 mg) dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). Jeśli konieczne będzie współistniejące podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, dawkę leku Lynparza zaleca się zmniejszyć do 150 mg (jedna tabletka o dawce 150 mg) dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają korekty dawki początkowej.

Zaburzenia funkcji nerek

Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 31–50 ml/min) zalecana dawka leku Lynparza to 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) mogą przyjmować lek Lynparza bez korekty dawki.

Nie zaleca się stosowania leku Lynparza pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min), ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku nie były badane u tych pacjentów. Lek Lynparza może być przepisany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem. W takim przypadku pacjent wymagać będzie starannego monitorowania funkcji nerek i reakcji niepożądanych.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh) mogą przyjmować lek Lynparza bez korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się stosowania leku Lynparza pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh), ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku nie były badane u tych pacjentów.

Pacjenci spoza populacji kaukaskiej

Dane kliniczne u pacjentów spoza populacji kaukaskiej są ograniczone. Jednakże korekta dawki ze względu na pochodzenie etniczne nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek Lynparza przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Tabletki powlekane powłoką należy połykać całe, nie żuć, nie kruszyć, nie rozpuszczać ani nie dzielić. Tabletki powlekane powłoką można przyjmować podczas lub poza posiłkiem.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Lynparza u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Doświadczenie przedawkowania olaparibem jest ograniczone. U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących olaparib w postaci tabletek w dawce dobowej do 900 mg przez dwa dni nie zaobserwowano żadnych nieprzewidywalnych reakcji niepożądanych. Objawy przedawkowania nie są określone, nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania leku Lynparza. W przypadku przedawkowania lekarze powinni podjąć ogólne środki terapii wspomagającej, prowadząc leczenie objawowe pacjenta.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas terapii lekiem Lynparza obserwowano efekty uboczne łagodnego lub umiarkowanego stopnia (stopień 1 lub 2 według Ogólnych Kryteriów Oceny Terminologii dla Efektów Niepożądanych [CTCAE]), które nie wymagały przerwania stosowania leku. Najczęściej występującymi efektami ubocznymi obserwowanymi w badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących monoterapię lekiem Lynparza (≥ 10 %) były nudności, zmęczenie/astenia, anemia, wymioty, biegunka, osłabienie łaknienia, ból głowy, neutropenia, dysgeuzja, kaszel, leukopenia, zawroty głowy, duszność oraz niestrawność.

Efektami ubocznymi o nasileniu ≥ 3 stopnia, występującymi u > 2 % pacjentów, były: anemia (14 %), neutropenia (5 %), zmęczenie/astenia (4 %), leukopenia (2 %) oraz trombocytopenia (2 %).

Efektami ubocznymi podczas monoterapii, które najczęściej prowadziły do przerwania przyjmowania leku i/lub zmniejszenia dawki, były: anemia (16 %), nudności (7 %), zmęczenie/astenia (6 %), neutropenia (6 %) oraz wymioty (6 %). Efektami ubocznymi, które najczęściej prowadziły do całkowitego odstawienia leku, były: anemia (1,7 %), nudności (0,9 %), zmęczenie/astenia (0,8 %), trombocytopenia (0,7 %), neutropenia (0,6 %) oraz wymioty (0,5 %).

Gdy Lynparza stosuje się w kombinacji z bevacizumabem w leczeniu raka jajnika lub w połączeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu raka gruczołu krokowego, profil bezpieczeństwa jest zazwyczaj zgodny z profilem bezpieczeństwa każdego z tych leków stosowanych jako monoterapia.

Efekty uboczne prowadziły do przerwania przyjmowania olaparibu i/lub zmniejszenia jego dawki u 57 % pacjentów przy stosowaniu w połączeniu z bevacizumabem oraz do całkowitego odstawienia leczenia olaparibem/bevacizumabem i placebo/bevacizumabem odpowiednio u 21 % i 6 % pacjentów. Najczęściej występującymi efektami ubocznymi prowadzącymi do przerwania przyjmowania leku i/lub zmniejszenia dawki były: anemia (21,7 %), nudności (9,5 %), zmęczenie/astenia (5,4 %), wymioty (3,7 %), neutropenia (3,6 %), trombocytopenia (3,0 %) oraz biegunka (2,6 %). Efektami ubocznymi, które najczęściej prowadziły do całkowitego odstawienia leku, były: anemia (3,7 %), nudności (3,6 %) oraz zmęczenie/astenia (1,5 %).

Efekty uboczne prowadziły do wstrzymania stosowania olaparibu i/lub zmniejszenia jego dawki u 50,7 % pacjentów przy stosowaniu w połączeniu z abirateronem oraz do całkowitego odstawienia leczenia olaparibem/abirateronem i placebo/abirateronem odpowiednio u 19,0 % i 8,8 % pacjentów. Efektami ubocznymi, które najczęściej prowadziły do wstrzymania stosowania leku i/lub zmniejszenia dawki, były: anemia (17,1 %), zmęczenie/astenia (5,5 %), nudności (4,1 %), neutropenia (3,4 %), wymioty (2,3 %), biegunka (2,1 %) oraz zjawiska żylne zakrzepowo-zatorowe (2,1 %). Efektami ubocznymi, które najczęściej prowadziły do całkowitego odstawienia leku, były: anemia (4,5 %) oraz zmęczenie/astenia (1,3 %).

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

Profil bezpieczeństwa oparto na połączonych danych 4499 pacjentów z nowotworami litymi, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali monoterapię lekiem Lynparza w dawce zalecanej.

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących monoterapię lekiem Lynparza, u których znana była ekspozycja, zaobserwowano poniższe efekty uboczne. Efekty uboczne leku przedstawiono w tabeli 14 zgodnie z klasyfikacją Słownika Terminów Medycznych w Dziedzinie Działalności Regulacyjnej (MedDRA) według klasyfikacji układów i narządów (SOC) i terminu preferowanego. W ramach każdej klasy SOC efekty uboczne wymieniono według terminów preferowanych w kolejności malejącej częstości występowania i nasilenia reakcji. Częstotliwość występowania efektów ubocznych określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), reakcje, których częstość występowania nie jest znana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 16

a MDS/AML obejmuje następujące terminy preferowanego użytku (TPU): ostra białaczka mieloidalna, zespoły mielodysplastyczne i białaczka mieloidalna.

Anemia obejmuje następujące TPU: anemię, anemię makrocytarną, erytropenię, obniżenie hematokrytu, obniżenie hemoglobiny, anemię normocyterną i zmniejszenie liczby erytrocytów.

Neutropenia obejmuje następujące TPU: neutropenię febrilną, neutropenię, infekcję neutropeniczną, sepsę neutropeniczną i zmniejszenie liczby neutrofili.

Trombocytopenia obejmuje następujące TPU: zmniejszenie liczby płytek krwi i trombocytopenię.

Leukopenia obejmuje następujące TPU: leukopenię i zmniejszenie liczby leukocytów.

Limfopenia obejmuje następujące TPU: zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenię.

Nadwrażliwość obejmuje następujące TPU: nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość.

Podwyższenie poziomu transaminaz obejmuje następujące TPU: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, podwyższenie poziomu asparginianotransaminazy, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i hipertransaminazemię.

Dysgezja obejmuje następujące TPU: dysgezję i zaburzenia smaku.

Kaszel obejmuje następujące TPU: kaszel i kaszel produktywny.

Duszność obejmuje następujące TPU: duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

Stomatyt obejmuje następujące TPU: owrzodzenie aftowe, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej i stomatyt.

Wysypka obejmuje następujące TPU: rumień, wysypkę egfoliatywną, wysypkę, wysypkę erytematyczną, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową i wysypkę swędzącą.

Dermatyt obejmuje następujące TPU: dermatyt i dermatyt alergiczną.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe obejmują następujące TPU: zatorowość, zatorowość płucna, zakrzepicę, zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył.

b Dane laboratoryjne są przedstawione poniżej w podsekcjach „Toksykologia hematologiczna” i „Inne wyniki badań laboratoryjnych”.

* Dane zgłoszone w okresie po rejestracji.

Opis wybranych działań niepożądanych

Toksykologia hematologiczna

Anemia i inne objawy toksyczności hematologicznej były ogólnie niskiego stopnia (stopień 1 lub 2 wg CTCAE), jednak zaobserwowano przypadki reakcji stopnia 3 i wyższego wg CTCAE. Najczęstszym działaniem niepożądanym ≥ stopnia 3 wg CTCAE w badaniach klinicznych była anemia. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia anemii wynosiła około 4 tygodnie (około 7 tygodni w przypadku objawów ≥ stopnia 3 wg CTCAE). Anemię kontrolowano poprzez zawieszenie leczenia i zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a także, jeśli to konieczne, poprzez przetaczanie krwi. W badaniach klinicznych leku w postaci tabletek częstość występowania działań niepożądanych w postaci anemii wynosiła 35,2% (≥ stopnia 3 wg CTCAE – 14,8%), a częstość przypadków przerwania leczenia, zmniejszenia dawki i odstawienia leku z powodu anemii wynosiła odpowiednio 16,4%, 11,1% i 2,1%. 15,6% pacjentów otrzymujących olaparib wymagało jednego lub więcej przetaczania krwi. Wykazano zależność obniżenia hemoglobiny od dawki olaparibu. W badaniach klinicznych leku Lynparza częstość przypadków zmiany (obniżenia) wskaźników w stosunku do wartości wyjściowej ≥ stopnia 2 wg CTCAE była następująca: hemoglobina – 21%, liczba absolutna neutrofili – 17%, płytki krwi – 5%, limfocyty – 26%, leukocyty – 19% (wszystkie wartości są przybliżone).

Częstość przypadków zwiększenia średniej objętości erytrocytów z wartości niskich lub normalnych do przekroczenia górnej granicy normy (GGN) wynosiła około 51%. Po odstawieniu leczenia wskaźniki wracały do normy bez żadnych konsekwencji klinicznych.

Na początku zaleca się wykonanie morfologii krwi i powtarzanie jej co miesiąc przez pierwsze 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo w celu monitorowania klinicznie istotnych zmian dowolnych wskaźników w trakcie leczenia, które mogą wymagać zawieszenia leczenia lub zmniejszenia dawki i/lub dalszego leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół mielodysplastyczny / ostra białaczka mieloidalna

MDS/AML to poważne działania niepożądane, które rzadko występowały w badaniach klinicznych monoterapii olaparibem stosowanym w dawkach terapeutycznych we wszystkich wskazaniach (0,9%). Częstość występowania wynosiła 0,5%, w tym przypadki zarejestrowane w długim okresie dalszej obserwacji bezpieczeństwa (częstość obliczono na podstawie danych ogólnej populacji liczącej 18576 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę doustnego olaparibu w badaniach klinicznych). U wszystkich pacjentów istniały potencjalne czynniki ryzyka rozwoju MDS/AML, ponieważ wcześniej otrzymywali chemioterapię zawierającą leki platynowe. Wielu z nich otrzymywało również inne leki uszkadzające DNA oraz radioterapię. W większości przypadków te zjawiska występowały u nosicieli germinacyjnych mutacji genu 1 lub 2 związanego z predyspozycją do raka piersi (gBRCA1/2). Częstość przypadków MDS/AML była podobna u pacjentów z gBRCA1m i gBRCA2m (odpowiednio 1,6% i 1,2%). U niektórych pacjentów w wywiadzie występowały choroby nowotworowe lub displazja szpiku kostnego.

U pacjentów z nawracającym rakiem jajnika wrażliwym na leki platynowe i mutacją genu BRCA, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie chemioterapii lekami platynowymi oraz badany lek do progresji choroby (badanie SOLO2, stosowanie olaparibu w postaci tabletek przez ≥ 2 lata u 45% pacjentów), po 5 latach okresu dalszej obserwacji częstość MDS/AML wynosiła 8% w grupie otrzymującej olaparib i 4% w grupie placebo. W grupie olaparibu 9 z 16 przypadków MDS/AML wystąpiło po odstawieniu olaparibu w okresie dalszej obserwacji przeżycia. Częstość MDS/AML była rozpatrywana w kontekście wydłużonego ogólnego przeżycia w grupie olaparibu i późnego początku MDS/AML. Ryzyko MDS/AML pozostaje niskie u pacjentów otrzymujących terapię pierwszej linii, gdy terapia utrzymująca olaparibem była przepisywana po jednej linii chemioterapii lekami platynowymi przez 2 lata (w badaniu SOLO1 ryzyko wynosiło 1,5% w ciągu 7 lat dalszej obserwacji, a w badaniu PAOLA-1 – 1,1% w ciągu 5 lat dalszej obserwacji). Informacje dotyczące zmniejszania ryzyka i zarządzania nim znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U mężczyzn otrzymujących olaparib w połączeniu z abirateronem jako terapię pierwszej linii w leczeniu mCRPC (badanie PROpel), częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych w grupie otrzymującej olaparib w połączeniu z abirateronem wynosiła 8%, a w grupie otrzymującej placebo w połączeniu z abirateronem – 3,3%. Mediana czasu do wystąpienia powikłania w tym badaniu wynosiła 170 dni (zakres od 12 do 906 dni). Większość pacjentów wyzdrowiała po powikłaniu i mogła kontynuować leczenie olaparibem w połączeniu ze standardową terapią lekową.

Pacjentów z poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego nie włączano do badań. Kryteria wykluczenia pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego podano w informacji o leku abirateron (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne parametry laboratoryjne

W badaniach klinicznych leku Lynparza częstość przypadków zmiany (podwyższenia) stężenia kreatyniny we krwi w stosunku do wartości wyjściowej ≥ stopnia 2 wg CTCAE wynosiła około 11%. Dane z podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania wykazały, że mediana wzrostu tego parametru do 23% w stosunku do wartości wyjściowej istotnie nie zmieniała się w czasie. Wskaźnik wracał do wartości wyjściowej po odstawieniu leczenia. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych zmiany tego parametru. Na początku badania u 90% pacjentów stwierdzono zmiany stężenia kreatyniny stopnia 0 wg CTCAE, a u 10% – zmiany stopnia 1 wg CTCAE.

Efekty toksyczne ze strony przewodu pokarmowego

Nudności zazwyczaj pojawiały się bardzo wcześnie. U większości pacjentów pierwsze wystąpienie miało miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia lekiem Lynparza. Wymioty pojawiały się wcześnie. U większości pacjentów pierwsze wystąpienie miało miejsce w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia lekiem Lynparza. U większości pacjentów stwierdzano albo nudności, albo wymioty. Kontrolowano je poprzez zawieszenie leczenia, zmniejszenie dawki i/lub leczenie przeciwwymiotne. Profilaktyka wymiotów nie jest wymagana.

W trakcie prowadzenia terapii utrzymującej raka jajnika pierwszej linii u pacjentek wystąpiły nudności (77% pacjentek otrzymujących olaparib, 38% pacjentek otrzymujących placebo), wymioty (40% pacjentek otrzymujących olaparib, 15% pacjentek otrzymujących placebo), biegunka (34% pacjentek otrzymujących olaparib, 25% pacjentek otrzymujących placebo) i dyspepsja (17% pacjentek otrzymujących olaparib, 12% pacjentek otrzymujących placebo). Przypadki nudności doprowadziły do odstawienia leku u 2,3% pacjentów otrzymujących olaparib (stopień 2 wg CTCAE) i u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo (stopień 1 wg CTCAE). Wymioty i dyspepsja niskiego stopnia (stopień 2 wg CTCAE) doprowadziły do odstawienia leczenia odpowiednio u 0,8% i 0,4% pacjentów otrzymujących olaparib. Żadnemu z pacjentów otrzymujących olaparib lub placebo leczenie nie zostało odstawione z powodu biegunki. Żadnemu z pacjentów otrzymujących placebo leczenie nie zostało odstawione z powodu wymiotów lub dyspepsji. Przypadki nudności doprowadziły do zawieszenia leczenia i zmniejszenia dawki odpowiednio u 14% i 4% pacjentów otrzymujących olaparib. Przypadki wymiotów doprowadziły do zawieszenia leczenia u 10% pacjentów otrzymujących olaparib. U żadnego z pacjentów otrzymujących olaparib nie wystąpiły wymioty prowadzące do zmniejszenia dawki.

Populacja pediatryczna

Badania z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym nie były prowadzone.

Inne specjalne grupy pacjentów

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów niebędących rasy europejskiej są ograniczone.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności

48 miesięcy.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

8 tabletów powlekanych powłoką filmową w blisterze; 7 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria recepturowa

Na receptę.

Producent

1. AstraZeneca UK Limited.
2. AstraZeneca AB.

Miejsce produkcji i adres siedziby

1. Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Wielka Brytania.
2. Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja.