Линпарза

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИНПАРЗА (LYNPARZA)

Состав:

действующее вещество: олапариб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 150 мг олапариба;

вспомогательные вещества: коповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, маннит (Е 421), натрия стеарилфумарат;

оболочка таблетки 100 мг: гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172);

оболочка таблетки 150 мг: гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, от желтого до темно-желтого цвета, с гравировкой «OP 100» на одной стороне;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, от зеленого до зелено-серого цвета, с гравировкой «OP 150» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы поли(АДФ-рибозы)полимеразы (PARP). Олапариб. Код АТХ L01XK01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб — это мощный ингибитор ферментов полиферментов поли (АДФ-рибоза)-полимераз человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определённых опухолевых клеточных линий in vitro и рост опухолей in vivo при применении как в монорежиме, так и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами или новыми гормональными препаратами (НГП).

Для эффективной PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина фермент PARP самостоятельно изменился и отделился от ДНК, обеспечивая доступ ферментам базовой эксцизионной репарации (base excision repair (BER)) к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным центром фермента PARP, связанного с ДНК, он препятствует его отсоединению от ДНК, удерживая его на ней, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к столкновению репликационной вилки с аддуктом комплекса PARP-ДНК и возникновению двухцепочечных разрывов (ДЦР) ДНК. В нормальных клетках эффективная репарация этих ДЦР ДНК обеспечивается путём гомологичной рекомбинационной репарации (homologous recombination repair (HRR)). В раковых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты для эффективной гомологичной рекомбинационной репарации HRR, таких как гены BRCA1 или 2, репарация ДЦР ДНК не может быть точной или эффективной, что приводит к значительному дефициту гомологичной рекомбинации (homologous recombination deficiency (HRD)). Вместо этого активируется репарация альтернативными путями, такими как классическое негомологичное соединение концов (classical non-homologous end joining (NHEJ)), что связано с повышенным риском большого количества ошибок и приводит к высокой степени геномной нестабильности. После нескольких циклов репликации генетическая нестабильность может достигнуть критических уровней, что может привести к гибели раковых клеток, поскольку ДНК в раковых клетках уже повреждена в большей степени, чем ДНК нормальных клеток. Процессы, происходящие по пути HRR, могут нарушаться в результате реализации других механизмов, хотя аберрации и пенетрация, приводящие к этому, изучены не полностью. Отсутствие полностью функционирующего пути HRR является одним из основных факторов чувствительности рака яичников и, возможно, других типов рака к препаратам платины.

В BRCA1/2-дефицитных моделях in vivo, при назначении олапариба после введения препаратов платины, прогрессирование опухоли происходило медленнее, а общая выживаемость была выше, чем при применении только препаратов платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

Комбинированный противоопухолевый эффект НГП

Данные доклинических исследований на моделях рака предстательной железы свидетельствуют о комбинированном противоопухолевом эффекте при одновременном применении ингибиторов PARP и новых гормональных препаратов. PARP участвует в усилении передачи сигналов по пути андрогенового рецептора (androgen receptor (AR)), что усиливает супрессию целевого гена AR при ингибировании сигнальных путей PARP/AR. Другие доклинические исследования продемонстрировали, что лечение НГП подавляет транскрипцию некоторых генов HRR, тем самым индуцируя дефицит HRR и повышая чувствительность к ингибиторам PARP посредством негенетических механизмов.

Выявление мутаций гена BRCA1/2

Генетические исследования должны проводиться опытным персоналом лаборатории с использованием валидированного метода. В различных исследованиях в местных или центральных лабораториях изучали образцы крови и/или опухоли с целью выявления герминальных и/или соматических мутаций гена BRCA1/2. ДНК, полученная из образцов опухоли или крови, была проанализирована в большинстве исследований, где анализ цДНК (циркулирующей опухолевой ДНК) проводился в поисковых целях. В зависимости от используемого метода исследования и международного консенсуса по классификации мутаций ген BRCA1/2 классифицировали как вредные / подозреваемые вредные или патогенные / вероятно патогенные. Положительный статус дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) может быть определён путём выявления мутации гена BRCA1/2, классифицированной как вредная / подозреваемая вредная или патогенная / вероятно патогенная. Выявление этих мутаций может комбинироваться с положительной оценкой HRD (ниже) для определения положительного статуса HRD.

Выявление геномной нестабильности

Геномные изменения, связанные с дефицитом гомологичной рекомбинации, которые изучались в исследовании PAOLA-1, включают геномную потерю гетерозиготности, теломерный аллельный дисбаланс и масштабный переход, являющийся непрерывной величиной с заранее определёнными критериями и оценкой. Суммарный показатель геномной нестабильности (ПГН, также называемый оценкой HRD) определяется, когда комбинированные величины и соответствующие оценки используются для определения степени специфических геномных аберраций, накопленных в клетках опухоли. Меньшая оценка определяет меньшую вероятность дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) опухолевых клеток, а более высокая оценка — большую вероятность дефицита HRD опухолевых клеток на момент сбора образцов относительно влияния ДНК-повреждающих агентов. Для определения положительного статуса ПГН следует использовать валидированные пороговые значения.

Положительный статус HRD может быть определён по суммарному показателю геномной нестабильности для геномных изменений, связанных с нарушением гомологичной рекомбинации, протестированных опытным персоналом лаборатории с использованием валидированного теста.

Клиническая эффективность и безопасность

Поддерживающая терапия первой линии при распространённом раке яичников с мутацией гена BRCA

Исследование SOLO1

Безопасность и эффективность применения олапариба в качестве средства поддерживающей терапии изучались у пациенток с впервые диагностированным распространённым (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)]) серозным или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности и мутацией гена BRCA1/2 (BRCA1/2m) после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании фазы III. В этом исследовании 391 пациентка была рандомизирована в соотношении 2:1 в группы применения препарата Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или плацебо. Пациентки были стратифицированы по ответу на химиотерапию первой линии препаратами платины: полный ответ (ПО) или частичный ответ (ЧО). Лечение продолжали до прогрессирования основного заболевания, выявленного радиологическим методом, возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет. Лечение пациенток, у которых сохранялся полный клинический ответ (то есть радиологическое исследование не выявило признаков заболевания), продолжалось не более 2 лет. Однако пациентки, у которых оставались признаки заболевания, остававшиеся стабильными (то есть без признаков прогрессирования), могли продолжать получать препарат Линпарза более 2 лет.

Пациенток с герминальными или соматическими мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали проспективно путём исследования крови в местной (n = 208) или центральной лаборатории (n = 181) или путём исследования образца опухоли в местной лаборатории (n = 2). По результатам исследования на наличие герминальных мутаций в центральной лаборатории вредные или подозреваемые вредные мутации были выявлены соответственно у 95,3 % (365/383) и 4,7 % (18/383) пациенток. Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 5,5 % (21/383) рандомизированных пациенток. Статус gBRCAm пациенток, включённых в исследование и определённый в местной лаборатории, подтверждался ретроспективно в центральной лаборатории. Ретроспективные исследования образцов опухоли проводились в центральной лаборатории. Успешные результаты были получены у 341 пациентки, 95 % из которых имели требуемую мутацию (известная [n = 47] или вероятно патогенная [n = 277]), и у 2 пациенток с gBRCAwt была подтверждена только sBRCAm. В исследовании SOLO1 у 389 пациенток была герминальная мутация BRCA1/2m и у 2 — соматическая мутация BRCA1/2m.

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 53 года. Рак яичников был первичной опухолью у 85 % пациенток. Наиболее распространённым гистологическим типом был серозный рак (96 %). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2 % пациенток. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (78 %). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. У 63 % пациенток была проведена первичная циторедукция. У большинства из них (75 %) макроскопическое исследование не выявило остаточных признаков заболевания. Интервальная циторедукция была проведена у 35 % пациенток, у 82 % из которых макроскопическое исследование не выявило остаточных признаков заболевания. Семи пациенткам с IV стадией циторедуктивная операция не проводилась. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины. На момент включения в исследование у 73 % и 77 % пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшей плацебо, не было признаков заболевания, то есть был ПО, определяемый исследователем как отсутствие признаков заболевания по результатам радиологического исследования и уровня ракового антигена 125 (CA-125) в пределах нормы. ЧО, определяемое как наличие любых поражений, поддающихся или не поддающихся измерению, на момент начала исследования или повышение уровня CA-125, было зафиксировано у 27 % и 23 % пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшей плацебо. Девяносто три процента (93 %) пациенток были рандомизированы не более чем через 8 недель после последнего получения химиотерапии с применением препаратов платины. Пациентки, получавшие бевацизумаб, были исключены из исследования, поэтому данных о безопасности и эффективности применения олапариба пациентам, ранее получавшим бевацизумаб, нет. Данные по пациентам с соматической мутацией гена BRCA крайне ограничены.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от рандомизации до прогрессирования, оцениваемого исследователем по модифицированным Критериям оценки ответа при лечении солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), версия 1.1), или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), общую выживаемость (ЗВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (time to discontinuation or death (TDT)), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (time to first subsequent therapy or death (TFST)) и связанную со здоровьем качество жизни (health-related quality of life (HRQoL)). Оценка опухоли проводилась радиологическим методом на начало исследования (на исходном уровне), каждые 12 недель в течение 3 лет, а далее каждые 24 недели относительно даты рандомизации до объективного прогрессирования заболевания.

Исследование показало клинически релевантное и статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо по оценке исследователя. Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью слепой радиологической оценки ВБП, проводимой независимой центральной лабораторией (blinded independent central review (BICR)). Описательный анализ, проведённый через семь лет после рандомизации последнего пациента, продемонстрировал клинически значимые преимущества по показателю общей выживаемости (ЗВ), количественно свидетельствующие в пользу группы применения олапариба. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности у пациенток с впервые диагностированным распространённым раком яичников и мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO1

	Олапариб, 300 мг, два раза в сутки	Плацебо
БВП (степень зрелости данных 51 %)a
Количество событий: общее количество пациенток (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Медиана времени (месяцы)	Н. д.	13,8
ОШ (95 % ДИ)b	0,30 (0,23–0,41)
P-значение (для двустороннего теста)	p < 0,0001
БВП2 (степень зрелости данных 31 %)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Медиана времени (месяцы)	Н. д.	41,9
ОШ (95 % ДИ) c	0,50 (0,35–0,72)
P-значение (для двустороннего теста)	p = 0,0002
ОВ (степень зрелости данных 38 %)d
Количество событий: общее количество пациенток (%)	84:260 (32)	65:131 (50)
Медиана времени (месяцы)	Н. д.	75,2
ОШ (95 % ДИ)b	0,55 (0,40–0,76)
TFST (степень зрелости данных 60 %)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	135:260 (52)	98:131 (75)
Медиана времени (месяцы)	64,0	15,1
ОШ (95 % ДИ)c	0,37 (0,28–0,48)

Н. д. – не достигнуто; ДИ – доверительный интервал; ВБП – выживаемость без прогрессирования;

ВБП2 – время до второго прогрессирования или смерти; ЗВ – общая выживаемость; TFST – время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти.

a По результатам оценок методом Каплана – Майера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 24 и 36 месяцев составляли 74 % и 60 % в группе, получавшей олапариб, и 35 % и 27 % в группе применения плацебо. Медиана времени дальнейшего наблюдения в обеих группах составляла 41 месяц.

b Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, в которую включали ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧВ) как ковариату.

c Из 97 пациенток в группе применения плацебо, которые получали последующую терапию, 58 (60 %) получали ингибитор PARP.

d По результатам оценок методом Каплана – Майера доля пациенток, которые были живы через 84 месяца, составляла 67 % в группе олапариба и 47 % в группе плацебо.

Оценка признаков заболевания на момент включения пациенток в исследование дала результаты, согласованные между подгруппами пациенток. У пациенток с ПВ, определённой исследователем, ВР было 0,34 (95 % ДИ 0,24–0,47). Медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, достигнута не была, а в группе применения плацебо составляла 15,3 месяца. Через 24 и 36 месяцев ПВ сохранялась соответственно у 68 % и 45 % пациенток в группе, получавшей олапариб, и у 34 % и 22 % пациенток в группе применения плацебо. У пациенток с ЧВ на момент включения в исследование была достигнута ВБП при ВР 0,31 (95 % ДИ 0,18, 0,52; медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, составляла 30,9, а в группе применения плацебо — 8,4 месяца). У пациенток с ЧВ на момент включения в исследование или была достигнута ПВ (в 15 % в группе, получавшей олапариб, и в 4 % в группе применения плацебо через 24 месяца; ПВ сохранялась в течение 36 месяцев) или сохранялась ЧВ / была стабилизация заболевания (в 43 % в группе, получавшей олапариб, и в 15 % в группе, получавшей плацебо, через 24 месяца; в 17 % в группе, получавшей олапариб, и в 15 % в группе, получавшей плацебо, через 36 месяцев). Доли пациенток, у которых заболевание прогрессировало не более чем через 6 месяцев после последнего получения химиотерапии с применением препаратов платины, составляли 3,5 % в группе, получавшей олапариб, и 8,4 % в группе, получавшей плацебо.

Поддерживающая терапия платиночувствительного рецидивирующего рака яичников

Исследование SOLO2

Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии изучали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III у пациенток с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком с зародышевой мутацией гена BRCA1/2. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки), назначавшегося до прогрессирования, с эффективностью плацебо у 295 пациенток с серозным или эндометриоидным платиночувствительным рецидивирующим раком яичников высокой степени злокачественности (рандомизированных в соотношении 2:1: 196 пациенток получали олапариб и 99 пациенток получали плацебо), у которых был достигнут ответ (ПВ или ЧВ) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины.

В исследование включали пациенток, получавших два или более курса терапии препаратами платины, у которых рецидив наступил через > 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины. Пациентки ранее не должны были получать лечение олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли ранее, но не непосредственно перед рандомизацией, получать бевацизумаб.

Все пациентки на момент начала исследования имели зародышевую мутацию гена BRCA1/2. Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путём исследования крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Мириад» (Myriad) или путём исследования образца опухоли в местной лаборатории. Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 4,7 % (14/295) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 56 лет. Рак яичников был первичной опухолью у > 80 % пациенток. Наиболее распространённым гистологическим типом был серозный рак (> 90 %). Эндометриоидный рак был зарегистрирован у 6 % пациенток. В группе, получавшей олапариб, 55 % пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 45 % ранее получили 3 или более линий химиотерапии. В группе, получавшей плацебо, 61 % пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 39 % ранее получили 3 или более линий химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (81 %). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между введениями препаратов платины были > 12 месяцев у 60 % и > 6–12 месяцев у 40 % пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 47 % и частичным у 53 % пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 17 % и 20 % пациенток ранее получали бевацизумаб.

Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП2, ЗВ, TDT, TFST, TSST и HRQoL.

В исследовании была достигнута его первичная цель: было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который оценивал исследователь, у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ВР) 0,30 (95 % ДИ 0,22–0,41; p < 0,0001; медиана 19,1 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослеплённой радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (ВР 0,25; 95 % ДИ 0,18–0,35; p < 0,0001; медиана 30,2 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Через 2 года прогрессирования не было у 43 % пациенток, получавших олапариб, и лишь у 15 % пациенток, получавших плацебо.

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников с зародышевой мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2 приведены в таблице 2.

Таблица 2

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников с зародышевой мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

	Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки	Плацебо
БВП (степень зрелости данных 63 %)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	19,1 (16,3–25,7)	5,5 (5,2–5,8)
ОШ (95 % ДИ)a	0,30 (0,22–0,41)
P-значение (для двустороннего теста)	p < 0,0001

a ОР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ЧР или НЧР) и время до прогрессирования заболевания (от > 6 до 12 месяцев и > 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с использованием препаратов платины в качестве ковариат.

ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал.

При заключительном анализе общей выживаемости (зрелость данных 61 %) отношение рисков (ОР) составляло 0,74 (95 % ДИ 0,54–1,00; p = 0,0537; медиана ОВ (общей выживаемости) составляла 51,7 месяца для олапариба против 38,8 месяцев для плацебо); таким образом, статистически значимого улучшения показателя ОВ достигнуто не было. Результаты оценки по вторичным конечным точкам TFST и ВБП2 свидетельствовали о стойком и статистически значимом улучшении показателей при применении олапариба по сравнению с плацебо. Результаты по ОВ, TFST и ВБП2 приведены в таблице 3.

Таблица 3

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с терминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

	Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки	Плацебо
ОС (зрелость данных 61 %)
Количество событий: общее количество пациентов (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Медиана времени (95 % ДИ), месяцев	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
ОШ (95 % ДИ)a	0,74 (0,54–1,00)
P-значение (для двустороннего теста)	P = 0,0537
БНСЖ (зрелость данных 71 %)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	139:196 (71)	86:99 (87)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	27,4 (22,6–31,1)	7,2 (6,3–8,5)
ОШ (95 % ДИ)a	0,37 (0,28–0,48)
P-значение* (для двустороннего теста)	p < 0,0001
ВБП2 (зрелость данных 40 %)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	Н. д. (24,1 – н. д.)	18,4 (15,4–22,8)
ОШ (95 % ДИ)a	0,50 (0,34–0,72)
P-значение (для двустороннего теста)	p = 0,0002

* Без корректировок на множественность.

Н. д. – не достигнуто; ДИ – доверительный интервал; ВБП2 – время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти; TFST – время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.

aВР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧВ) и время до прогрессирования заболевания (от > 6 до 12 месяцев и > 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с применением лекарственных средств платины как ковариаты.

Среди включённых в исследование пациенток с опухолью, поддававшейся измерению (с целевыми поражениями на момент начала исследования), объективный ответ был достигнут у 41 % пациенток в группе, получавшей лекарственный препарат Линпарза, и у 17 % пациенток в группе применения плацебо. Среди пациенток, получавших лечение лекарственным препаратом Линпарза и включённых в исследование с признаками заболевания (с целевыми или нетелевыми поражениями на момент начала исследования), полный ответ был достигнут у 15,0 %, а среди пациенток, получавших плацебо, полный ответ был достигнут у 9,1 %.

В ходе анализа ВБП медиана продолжительности лечения составляла 19,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,6 месяца в группе применения плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (300 мг два раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, снижения дозы, отмены лекарственного средства из-за возникновения побочного явления составляла соответственно 45,1 %, 25,1 % и 10,8 %. Чаще всего лечение прекращали в течение первых 3 месяцев, а дозу снижали в течение первых 3–6 месяцев лечения. Побочными реакциями, наиболее часто приводившими к прекращению лечения или снижению дозы, были анемия, тошнота и рвота.

Результаты, сообщаемые пациентками, оценивались по изменению относительно исходного уровня индекса результатов исследования с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии при раке яичников. Отличий в результатах оценки между пациентками, получавшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, выявлено не было.

Study 19 (D0810C00019)

В большом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы II (Study 19) изучали безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии при его применении для лечения пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, включая рак маточных труб или первичный перитонеальный рак, после проведения двух или более курсов химиотерапии препаратами платины. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным препаратом Линпарза, принимаемым до прогрессирования заболевания, с плацебо у 265 пациенток (136 из которых получали олапариб и 129 – плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, у которых был достигнут ответ (ПВ или ЧВ) после завершения химиотерапии препаратами платины. Первичной конечной точкой была ВБП, оцениваемая исследователем с помощью RECIST версии 1.0. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ЗВ, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), определяемую как подтверждённые ПВ/ЧВ + СЗ (стабильное заболевание), HRQoL (связанное со здоровьем качество жизни) и симптомы, связанные с заболеванием. Также поисковым образом проводили оценки TFST и TSST.

В исследование были включены пациентки, у которых рецидив наступил более чем через 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины. Для включения пациентки в исследование подтверждение наличия мутации гена BRCA1/2 не требовалось (статус мутации гена BRCA у некоторых пациенток определяли ретроспективно). Пациентки ранее не должны были получать лечение олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли ранее, но не непосредственно перед рандомизацией, получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания при приёме олапариба повторный олапариб не назначался.

Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путём исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Мириад» (Myriad) или путём исследования образца опухоли методом компании «Фаундейшн Медисин» (Foundation Medicine). Большие перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 7,4 % (10/136) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 59 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 86 % пациенток. В группе, получавшей олапариб, 44 % пациенток ранее получали только 2 линии терапии, а 56 % ранее получали 3 или более линий терапии. В группе, получавшей плацебо, 49 % пациенток ранее получали только 2 линии химиотерапии, а 51 % ранее получали 3 или более линий химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (77 %). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между введениями препаратов платины были > 12 месяцев у 60 % и > 6–12 месяцев у 40 % пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 45 % и частичным у 55 % пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 6 % и 5 % пациенток ранее принимали бевацизумаб.

В исследовании была достигнута его первичная цель: в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ВР) 0,35 (95 % ДИ 0,25–0,49; p < 0,00001; медиана 8,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 4,8 месяца в группе применения плацебо). Как показала финальная оценка ЗВ (дата закрытия базы данных: 09 мая 2016 года), зрелость данных 79 %, отношение рисков между группами, получавшими олапариб и плацебо, составило 0,73 (95 % ДИ 0,55–0,95; p = 0,02138 [не соответствовало заданному уровню значимости < 0,0095]; медиана 29,8 месяца в группе, получавшей олапариб, и 27,8 месяца в группе применения плацебо). Лечение в течение ≥ 2 лет получали 23,5 % (n = 32/136) пациенток в группе применения олапариба и 3,9 % (n = 5/128) пациенток в группе плацебо. Несмотря на ограниченность количества пациенток, лечение в течение ≥ 5 лет получали 13,2 % (n = 18/136) пациенток в группе применения олапариба и 0,8 % (n = 1/128) пациенток в группе плацебо.

Проведя предварительно запланированный анализ подгрупп, выяснили, что пациентки с раком яичников и мутацией гена BRCA1/2 (n = 136; 51,3 %, включая 20 пациенток с соматической мутацией BRCA1/2 в опухоли) составляли подгруппу, получившую наибольшую клиническую пользу от поддерживающей монотерапии олапарибом. Лучший эффект, хотя и меньший, также наблюдали у пациенток с геном BRCA1/2 дикого типа / его вариантами неопределённой значимости (BRCA1/2wt /VUS). Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах не было.

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt /VUS в Study 19, приведены в таблице 4. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/VUS в Study 19

	Все пациентки		С мутацией гена BRCA1/2		С вариантом BRCA1/2wt/ VUS
	Олапариб	Плацебо	Олапариб	Плацебо	Олапариб	Плацебо
БПВ (дата закрытия базы данных — 30 июня 2010 г.)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	8,4 (7,4–11,5)	4,8 (4,0–5,5)	11,2 (8,3–н. д.)	4,3 (3,0–5,4)	7,4 (5,5–10,3)	5,5 (3,7–5,6)
ОШ (95 % ДИ)b	0,35 (0,25–0,49)		0,18 (0,10–0,31)		0,54 (0,34–0,85)
P-значение (для двустороннего теста)	p < 0,00001		p < 0,00001		p = 0,00745

ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал; н. д. – не достигнуто.

a Все пациентки распределены по следующим подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2, подгруппа с вариантом BRCA1/2wt/VUS и подгруппа с неизвестным статусом мутаций гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным статусом мутаций не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

b ОР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с учётом таких факторов, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платиной.

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/VUS в исследовании 19 приведены в таблице 5. Результаты, полученные у всех пациенток в исследовании 19, представлены в таблице 5.

Таблица 5

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у всех пациенток и у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/VUS в исследовании 19

	Все пациентки		С мутацией гена BRCA1/2		С вариантом BRCA1/2wt/ VUS
	Олапариб	Плацебо	Олапариб	Плацебо	Олапариб	Плацебо
БВ (дата закрытия базы данных — 9 мая 2016 года)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)c	45:57 (79)	57:61 (93)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	29,8 (26,9–35,7)	27,8 (24,9–33,7)	34,9 (29,2–54,6)	30,2 (23,1–40,7)	24,5 (19,8–35,0)	26,6 (23,1–32,5)
ОШ (95 % ДИ)b	0,73 (0,55–0,95)		0,62 (0,42–0,93)		0,84 (0,57–1,25)
P-значение* (для двустороннего теста)	p = 0,02138		p = 0,02140		p = 0,39749
TFST (дата закрытия базы данных — 9 мая 2016 года)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	106:136 (78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	13,3 (11,3–15,7)	6,7 (5,7–8,2)	15,6 (11,9–28,2)	6,2 (5,3–9,2)	12,9 (7,8–15,3)	6,9 (5,7–9,3)
ОШ (95 % ДИ)b	0,39 (0,30–0,52)		0,33 (0,22–0,49)		0,45 (0,30–0,66)
P-значение* (для двустороннего теста)	p < 0,00001		p < 0,00001		p = 0,00006

ЗВ – общая выживаемость; ДИ – доверительный интервал; ВБП – время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.

* Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах или для анализа ВБП у всех пациенток не было.

a Все пациентки относятся к следующим подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2, подгруппа с вариантом BRCA1/2wt/ VUS и подгруппа с неизвестным мутационным статусом гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным мутационным статусом не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

b ОР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

c Приблизительно четверть пациенток, получавших плацебо, в подгруппе с мутацией гена BRCA (14/62; 22,6 %) в дальнейшем получали ингибитор PARP.

В ходе анализа ВБП медиана продолжительности лечения составляла 8 месяцев в группе, получавшей олапариб, и 4 месяца в группе плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе. Частота случаев прекращения лечения, снижения дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного явления составляла соответственно 34,6 %, 25,7 % и 5,9 %. Чаще всего прекращение лечения и снижение дозы происходили в первые 3 месяца лечения. Побочными реакциями, чаще всего приводившими к прекращению лечения или снижению дозы, были тошнота, анемия, рвота, нейтропения и утомление. Частота возникновения побочных реакций в виде анемии составляла 22,8 % (≥ 3-й степени по CTCAE — 7,4 %).

Результаты, сообщаемые пациентками, оценивались по частоте улучшений и ухудшений по индексу результатов исследования и общему баллу оценки рака яичников с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии. Различий в оценках между пациентками, применявшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, выявлено не было.

Исследование OPINION

В исследовании OPINION, нерандомизированном многоцентровом исследовании фазы IIIb, изучалось применение олапариба в качестве поддерживающей терапии у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком маточных труб или первичным перитонеальным раком после 2 или более линий химиотерапии препаратами платины, у которых не было выявлено патогенной или, вероятно, патогенной зародышевой мутации гена BRCA. В исследование были включены пациентки, у которых отмечался ответ на лечение (ЧР или ЧВ) после завершения химиотерапии препаратами платины. Всего в это исследование было включено 279 пациенток, которые получали лечение олапарибом до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. По результатам тестирования в центральной лаборатории у 90,7 % не был подтверждён статус зародышевых мутаций гена BRCA, а у 9,7 % были выявлены соматические мутации гена BRCA.

Первичной конечной точкой была ВБП по оценке исследователя в соответствии с модифицированными критериями RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ОВ.

Олапариб при применении в качестве поддерживающей терапии продемонстрировал клиническую активность у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без зародышевых мутаций гена BRCA. На момент проведения заключительного анализа ОВ (дата закрытия базы данных — 17 сентября 2021 г.) зрелость данных по показателю ОВ составила 52,3 %.

Сводные результаты исследования OPINION по первичной конечной точке ВБП и вторичной конечной точке ОВ у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без зародышевой мутации гена BRCA представлены в таблице 6.

Таблица 6

Сводные данные ключевых объективных результатов исследования OPINION у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без зародышевой мутации гена BRCA

	Олапариб, таблетки по 300 мг, 2 р/д
ВБП (зрелость данных 75 %) (дата закрытия базы данных — 2 октября 2020 г.)
Количество событий: общее количество пациентов (%)	210: 279 (75,3)
Медиана ВБП (95 % ДИ), месяцыa	9,2 (7,6; 10,9)
ЗВ (зрелость данных 52,3 %) (дата закрытия базы данных — 17 сентября 2021 г.)
Количество событий: общее количество пациентов (%)	146: 279 (52,3)
Медиана ЗВ (95 % ДИ), месяцыa	32,7 (29,5–35,3)

a Рассчитывалась с использованием метода Каплана – Майера.

Доверительные интервалы для медианы ВБП были получены на основе метода Брукмейера – Кроули.

2 р/д – дважды в сутки; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЗВ – общая выживаемость; ДИ – доверительный интервал.

Поддерживающая терапия первой линии HRD-позитивного распространенного рака яичников

Исследование PAOLA-1

PAOLA-1 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многоцентровым исследованием III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] дважды в сутки) в комбинации с бевацизумабом (15 мг/кг массы тела, вводимым один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии) и плацебо + бевацизумаб для поддерживающего лечения пациенток с распространенным (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности после химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Лечение бевацизумабом продолжалось в общей сложности до 15 месяцев / 22 циклов, включая период, когда его назначали совместно с химиотерапией и как поддерживающую терапию.

В исследовании было рандомизировано 806 пациенток (рандомизация в соотношении 2:1: 537 – олапариб/бевацизумаб; 269 – плацебо/бевацизумаб), у которых не было признаков заболевания после полной хирургической резекции или наблюдалась полная ремиссия (ПР) или частичная ремиссия (ЧР) на лечение после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Пациентки завершили минимум 4 и максимум 9 циклов лечения, причем большинство из них (63 %) получили 6 циклов химиотерапии с применением препаратов платины или таксанов, включая минимум 2 цикла бевацизумаба в комбинации с 3 последними циклами химиотерапии. Среднее количество циклов бевацизумаба до рандомизации составляло 5.

Пациенток стратифицировали по результатам терапии первой линии (сроки и результаты циторедуктивной операции и ответ на химиотерапию с применением препаратов платины) и статусу мутации tBRCA, которые были определены с помощью проспективного анализа в местной лаборатории. Пациентки продолжали получать бевацизумаб как поддерживающую терапию и начинали лечение лекарственным средством Линпарза не ранее чем через 3 недели и не позднее чем через 9 недель после приема последней дозы химиотерапии. Лечение лекарственным средством Линпарза продолжалось до прогрессирования основного заболевания, возникновения неприемлемой токсичности или в течение не более 2 лет. Пациентки, которые, по мнению лечащего врача, могли получить дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могли продолжать получать терапию более 2 лет.

Демографические данные и исходные характеристики были в целом сопоставимы в обеих группах лечения: во всей популяции, подлежащей лечению (ITT), и в подгруппах с определенным по биомаркеру мутационным статусом гена tBRCA (определяли проспективно и ретроспективно), ПГН и HRD-статусом (определенные в этом исследовании с помощью комбинации двух биомаркеров). Медиана возраста пациенток в обеих группах в целом составляла 61 год. Большинство пациенток в обеих группах имели функциональный статус 0 по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) (70 %). Рак яичников был первичной опухолью у 86 % пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (96 %). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2 % пациенток. У большинства пациенток (63 %) был диагностирован рак стадии IIIС по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO). Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Пациенток не ограничивали по результатам операции: у 63 % пациенток была проведена полная первичная или интервальная циторедукция, а у 37 % макроскопическое исследование показало остаточные проявления заболевания. У тридцати процентов (30 %) пациенток в обеих группах была выявлена мутация tBRCA при скрининге. Демографические данные и исходные характеристики в подгруппах с определенным по биомаркеру статусом мутации были сопоставимы с таковыми в популяции ITT. В подгруппе с HRD-позитивным раком 65 % пациенток имели полную циторедукцию, а у 35 % пациенток макроскопическое исследование показало остаточные проявления заболевания. В общей популяции включенных в исследование на момент скрининга у 30 % пациенток в обеих группах была выявлена мутация tBRCA (патогенные/вредоносные мутации) при анализах в местной лаборатории, а у 4 % пациенток мутационный статус tBRCA был неизвестен. Ретроспективный анализ доступных клинических образцов был проведен у 97 % пациентов для подтверждения мутационного статуса tBRCA и исследования показателя геномной нестабильности, как описано выше. У 29 % пациентов, которые не имели мутации tBRCA (19 % общей популяции), был положительный ПГН, предварительно определенный в этом исследовании как совокупный показатель ≥ 42. При объединении мутационного статуса tBRCA и положительного ПГН пациенты с HRD-позитивными, HRD-негативными и HRD-неизвестными статусами опухолей составили соответственно 48 %, 34 % и 18 % общей популяции.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от рандомизации до прогрессирования, оцениваемое исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа при солидных опухолях (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], версия 1.1), или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), общую выживаемость (ЗВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (TFST) и связанную со здоровьем качество жизни (HRQoL). С помощью критериев RECIST 1.1 проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), каждые 24 недели (КТ/МРТ через 12 недель, если произошло прогрессирование по клиническим признакам или по показателю СА-125), в течение 42 месяцев или до объективного прогрессирования заболевания, выявленного радиологическим методом.

В исследовании была достигнута его первичная цель в популяции ITT, и показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, оцениваемого исследователем, при применении олапариба/бевацизумаба по сравнению с применением плацебо/бевацизумаба (ОШ 0,59, 95 % ДИ 0,49–0,72, p-значение < 0,0001; медиана 22,1 месяца для олапариба/бевацизумаба по сравнению с 16,6 месяца для плацебо/бевацизумаба). Результаты совпадали с анализом ВБП, оцениваемым по результатам BICR. Однако пациенты, определенные как «позитивные» по биомаркерам (статус tBRCA m, ПГН, HRD-позитивные, определенные как tBRCA m и/или ПГН-позитивные), получили наибольшую пользу от лечения.

Окончательный анализ ВБП2 (дата закрытия базы данных — 22 марта 2020 г., 53 % зрелости) в общей популяции был статистически значимым (ОШ 0,78; 95 % ДИ 0,64–0,95, p = 0,0125 с медианой 36,5 месяца для олапариба/бевацизумаба по сравнению с 32,6 месяца для плацебо/бевацизумаба).

На момент заключительного анализа ЗВ (дата закрытия базы данных — 22 марта 2022 г.) у пациенток с положительным статусом HRD (tBRCA m и/или ПГН) наблюдалось количественное улучшение показателей ЗВ в группе применения олапариба/бевацизумаба по сравнению с группой плацебо/бевацизумаба (см. таблицу 7).

В рандомизированной подгруппе с tBRC Am (241 из 806 пациентов) медиана ВБП у пациентов, принимавших олапариб/бевацизумаб, составила 37,2 месяца по сравнению с 22,0 месяца в группе плацебо/бевацизумаб (ОШ = 0,34; 95 % ДИ 0,23; 0,51).

На момент заключительного анализа ЗВ (дата закрытия базы данных — 22 марта 2022 г.) в рандомизированной подгруппе пациенток с мутацией tBRCA m отмечалось количественное снижение риска смерти в группе олапариба/бевацизумаба по сравнению с группой плацебо/бевацизумаба (ОШ 0,63; 95 % ДИ 0,41–0,97).

Результаты эффективности в других подгруппах, отобранных по биомаркерному статусу, полученные на основе ретроспективного анализа образцов опухолей, представлены в таблице 7.

Таблица 7

Сводные результаты оценки по основным показателям эффективности у пациенток с положительным статусом дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), определенным по tBRCAm и/или ПГН у пациенток с распространенным раком яичников в исследовании PAOLA-1

	tBRCA m*,c (n = 235)		HR-позитивные (HRD-позитивные, за исключением tBRCA m)*, d (n = 152)		HRD-позитивные * (n = 387)
	Олапариб/ бевацизумаб	Плацебо/ бевацизумаб	Олапариб/ бевацизумаб	Плацебо/ бевацизумаб	Олапариб/ бевацизумаб	Плацебо/ бевацизумаб
БПВ по оценке исследователя (зрелость данных 46 %), дата закрытия базы данных 22 марта 2019 г.a
Количество событий: общее количество пациенток (%)	44:158 (28)	52:77 (68)	43:97 (44)	40:55 (73)	87:255 (34)	92:132 (70)
Медиана времени (месяцы)	37,2	18,8	28,1	16,6	37,2	17,7
ОШ (95 %) ДИb	0,28 (0,19; 0,42)		0,43 (0,28; 0,66)		0,33 (0,25; 0,45)
БПВ2 по оценке исследователя (зрелость данных 40 %), дата закрытия базы данных 22 марта 2020 г.
Количество событий: общее количество пациенток (%)	44:158 (28)	37:77 (48)	41:97 (42)	33:55 (60)	85:255 (33)	70:132 (53)
Медиана времени (месяцы)	Н.д.	42,2	50,3	30,1	50,3	35,4
ОШ (95 %) ДИb	0,53 (0,34; 0,82)		0,60 (0,38; 0,96)		0,56 (0,41; 0,77)
Итоговый анализ ВБ (зрелость данных 42 %), дата закрытия базы данных 22 марта 2022 г.
Количество событий: общее количество пациенток (%)	49:158 (31,0)	37:77 (48,1)	44:97 (45,4)	32:55 (58,2)	93:255 (36,5)	69:132 (52,3)
Медиана времени (месяцы)	75,2	66,9	Н. д.	52,0	75,2	57,3
ОШ (95 %) ДИb	0,57 (0,37; 0,88)		0,71 (0,45; 1,13)		0,62 (0,45; 0,85)

* Предварительно определенная подгруппа.

а По результатам оценки методом Каплана – Майера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяца составляли 89 % и 66 % в группе, получавшей олапариб/бевацизумаб, и 71 % и 29 % в группе плацебо/бевацизумаб.

b Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по ответу на химиотерапию первой линии на момент скрининга и статусу tBRCA, определенному в лаборатории.

c Статус мутации tBRCA по оценке Myriad.

d Статус HRD-позитивный, за исключением tBRCAm, определяли как показатель геномной нестабильности (ПГН) по оценке Myriad > 42 (заранее установленные границы).

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; Н. д. – не достигнуто.

Адъювантная терапия рака молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска с герминальными мутациями гена BRCA

Исследование OlympiA

Эффективность и безопасность применения олапариба в качестве адъювантной терапии пациентам с герминальными мутациями BRCA1/2 и HER2-негативным раком молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска, которые завершили радикальную локальную терапию и неоадъювантную или адъювантную химиотерапию, изучали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III с параллельными группами (OlympiA). Пациенты должны были завершить не менее 6 циклов неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, состоявшей из антрациклинов, таксанов или обоих классов препаратов. Допускалась предыдущая терапия препаратами платины по поводу предшествующего рака (например, рака яичников) или адъювантная или неоадъювантная терапия по поводу рака молочной железы. Пациентов с раком молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска определяли следующим образом:

• пациенты, прошедшие предыдущую неоадъювантную химиотерапию: пациенты с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) или с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы должны были иметь остаточный инвазивный рак в молочной железе и/или удаленных лимфатических узлах (неполный патологический ответ) на момент операции. Кроме того, пациенты с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы должны были иметь балл ≥ 3 по шкале CPS&EG, который рассчитывается на основе клинической стадии до лечения и патологической стадии после лечения (CPS), статуса рецептора эстрогена (ER) и гистологической степени, как показано в таблице 8.

Таблица 8

Требования к стадии раннего рака молочной железы, рецепторному статусу и степени дифференцировки для включения в исследование*

Стадия/характеристика		Баллы
Клиническая стадия (до лечения)	I/IIA	0
	IIB/IIIA	1
	IIIB/IIIC	2
Патологическая стадия (после лечения)	0/I	0
	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
	IIIC	2
Статус рецептора	ER-позитивный	0
	ER-негативный	1
Степень полиморфизма ядер	Степень полиморфизма ядер 1-2	0
	Степень полиморфизма ядер 3	1

* Пациенты с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы должны были иметь общий балл ≥ 3.

• пациенты, получавшие предыдущую адъювантную химиотерапию: пациенты с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) должны были иметь поражение лимфатических узлов или отсутствие такового при размере первичной опухоли ≥ 2 см; пациенты с гормон-рецептор-позитивным, HER2-негативным типом опухоли должны были иметь ≥ 4 поражённых лимфатических узла, подтверждённых патогистологическим исследованием.

Пациентов рандомизировали (1:1) для включения в группу применения олапариба в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) дважды в сутки (n = 921) или плацебо (n = 915). Пациентов стратифицировали по статусу гормональных рецепторов (ГР-позитивный/HER2-негативный против ТНРМЖ), по предыдущей неоадъювантной химиотерапии против адъювантной, а также по предыдущему использованию препаратов платины для лечения текущего рака молочной железы (использовались или нет). Лечение продолжалось до 1 года или до рецидива заболевания, или до возникновения неприемлемых токсических проявлений. Пациенты с ГР-позитивными опухолями также получали эндокринную терапию.

Первичной конечной точкой была выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБОИЗ), определяемая как время от момента рандомизации до даты первого рецидива, при этом рецидив определялся как инвазивный локорегионарный, отдалённый рецидив, инвазивный контралатеральный рак молочной железы, новое злокачественное новообразование или смерть от любой причины. К вторичным конечным точкам относились ОВ, выживаемость без признаков отдалённого метастазирования (ВБОМ, определяемая как время от момента рандомизации до подтверждения первого отдалённого рецидива рака молочной железы), частота нового первичного контралатерального рака молочной железы (инвазивного и неинвазивного), нового первичного рака яичников, нового первичного рака маточных труб, нового первичного перитонеального рака, а также результаты лечения, сообщаемые пациентами, на основе опросников FACIT-Fatigue и EORTC QLQ-C30.

Центральный анализ на зародышевые мутации гена BRCA, проводимый компанией Myriad или в локальной лаборатории, если такая возможность существовала, использовался для подтверждения соответствия пациента критериям включения в исследование. Пациенты, включённые на основании локального анализа на зародышевые мутации гена BRCA, предоставляли образец для ретроспективного подтверждающего анализа. Из 1836 пациентов, включённых в исследование OlympiA, у 1623 зародышевые мутации гена BRCA были подтверждены централизованно. Подтверждение проводилось проспективно или ретроспективно.

Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Медиана возраста пациентов составляла 42 года. Среди всех пациентов 67 % принадлежали к европеоидной расе, 29 % — к монголоидной, 2,6 % — к негроидной. Два пациента (0,2 %) в группе олапариба и четыре пациента (0,4 %) в группе плацебо были мужского пола. 61 % пациенток находились в пременопаузе. Показатель ECOG у 89 % был 0, у 11 % — 1. У 82 % пациентов был ТНРМЖ, у 18 % — ГР-позитивное заболевание. Пятьдесят процентов (50 %) пациентов получали предыдущую неоадъювантную химиотерапию, а 50 % — адъювантную. Химиотерапию на основе антрациклинов и таксанов получали 94 % пациентов. Предыдущую терапию препаратами платины по поводу рака молочной железы получали 26 % пациентов. В группе олапариба и плацебо соответственно 87 % и 92 % пациентов с ГР-позитивным заболеванием получали сопутствующую эндокринную терапию. В общей сложности 89,5 % пациентов с ГР-позитивным заболеванием получили эндокринную терапию, включавшую летрозол (23,7 %), тамоксифен (40,9 %), анастрозол (17,2 %) или экземестан (14,8 %).

Исследование достигло первичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение показателя ВБОИЗ в группе олапариба по сравнению с группой плацебо. У 284 пациентов были подтверждены события ВБОИЗ, что составило 12 % пациентов в группе олапариба (отдалённый — 8 %, локальный/региональный — 1,4 %, инвазивный контралатеральный рак молочной железы — 0,9 %, другие первичные злокачественные новообразования, не связанные с молочной железой, — 1,2 %, смерть — 0,2 %) и 20 % пациентов в группе плацебо (отдалённый — 13 %, локальный/региональный — 2,7 %, инвазивный контралатеральный рак молочной железы — 1,3 %, другие первичные злокачественные новообразования, не связанные с молочной железой, — 2,3 %, смерть — 0 %). Также сообщалось о статистически значимом улучшении показателя ВБОМ в группе олапариба по сравнению с плацебо. При следующем запланированном анализе ОВ было выявлено статистически значимое улучшение показателя ОВ в группе олапариба по сравнению с плацебо.

Результаты исследования эффективности в популяции для полного анализа (FAS) приведены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты исследования эффективности адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии с зародышевыми мутациями гена BRCA, исследование OlympiA

	Олапариб 300 мг 2 р/д (N = 921)		Плацебо (N = 915)
БПБР (зрелость данных 15 %) – дата закрытия базы данных 27 марта 2020 г.
Количество событий: общее количество пациентов (%)	106:921 (12)		178:915 (20)
ОШ (99,5 % ДИ)a	0,58 (0,41; 0,82)
P-значение (для двустороннего теста)b	0,0000073
Процент (95 % ДИ) пациентов без инвазивного заболевания через 3 годаc	86 (83; 88)	77 (74; 80)
БПОМ (зрелость данных 13 %) – дата закрытия базы данных 27 марта 2020 г.
Количество событий: общее количество пациентов (%)	89:921 (10)		152:915 (17)
ОШ (99,5 % ДИ)a	0,57 (0,39; 0,83)
P-значение (для двустороннего теста)b	0,0000257
Процент (95 % ДИ) пациентов без отдалённых метастазов через 3 годаc	88 (85; 90)	80 (77; 83)
ВВ (зрелость данных 10 %) – дата закрытия базы данных 12 июля 2021 г.
Количество событий: общее количество пациентов (%)	75:921 (8)		109:915 (12)
ОШ (98,5 % ДИ)a	0,68 (0,47; 0,97)
P-значение (для двустороннего теста)b	0,0091
Процент (95 % ДИ) пациентов, живых через 3 годаc Процент (95 % ДИ) пациентов, живых через 4 годаc	93 (91; 94) 90 (87; 92)	89 (87; 91) 86 (84; 89)

a На основании стратифицированной пропорциональной модели рисков Кокса, < 1 указывает на более низкий риск для олапариба по сравнению с плацебо.

b P-значение из стратифицированного логрангового теста.

c Проценты рассчитываются по методу КМ.

2 р/д – 2 раза в сутки; ДИ – доверительный интервал; ВБОВМ – выживаемость без признаков отдалённого метастазирования; ВБОИЗ – выживаемость без признаков инвазивного заболевания; KM – метод Каплана–Майера; ЗВ – общая выживаемость.

HER2-негативный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (исследование D0819C00003)

Безопасность и эффективность применения олапариба у пациентов с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями гена BRCA1/2 изучались в рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании фазы III (OlympiAD). В этом исследовании 302 пациента с документально подтверждённой патогенной или подозреваемой патогенной герминальной мутацией гена BRCA были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали лекарственное средство Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или химиотерапию по выбору врача (капецитабин 42 %, эрибулин 35 % или винорельбин 17 %) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Пациентов с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путём исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компании «Мириад» (Myriad). Пациенты были стратифицированы по признаку предшествующего применения химиотерапии при метастатическом раке молочной железы (да/нет), гормон-рецептор-позитивного и тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), предыдущего применения препаратов платины для лечения рака молочной железы (да/нет). Первичной конечной точкой была ВБП, оцениваемая слепым методом в независимой центральной лаборатории (BICR) с использованием критериев RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП2, ЗВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL).

Пациенты должны были пройти лечение антрациклином, если он не был противопоказан, и таксаном в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения. Пациенты с гормон-рецептор-позитивными (ER- и/или PgR-позитивными) опухолями должны были получить по меньшей мере одну линию эндокринной терапии (адъювантную или терапию метастатического поражения), после которой у них наблюдалось прогрессирование заболевания, либо заболевание, которое, по мнению их лечащего врача, не поддавалось эндокринной терапии. Предыдущая терапия препаратами платины могла применяться для лечения метастатического поражения при условии, что во время лечения препаратами платины не было признаков прогрессирования заболевания, а также в качестве (нео)адъювантной терапии при условии, что последний приём препарата был не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Ранее получать лечение ингибитором PARP, в частности олапарибом, было запрещено.

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и препарат сравнения, были в целом сопоставимы (см. таблицу 10).

Таблица 10

Демографические данные и исходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD

	Олапариб, 300 мг, два раза в сутки n = 205	Химиотерапия n = 97
Возраст, в годах (медиана)	44	45
Пол (%)
Женщины	200 (98)	95 (98)
Мужчины	5 (2)	2 (2)
Расовая принадлежность (%)
Европеоидная раса	134 (65)	63 (65)
Азиатское происхождение	66 (32)	28 (29)
Другие	5 (2)	6 (6)
Функциональный статус по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) (%)
0	148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Общая классификация по типам
Метастатический рак	205 (100)	97 (100)
Местнораспространённый рак	0	0
Впервые диагностированный метастатический рак молочной железы (%)	26 (13)	12 (12)
Гормональный рецепторный статус (%)
Гормональный рецептор-позитивный	103 (50)	49 (51)
ТНРМЖ (тройной негативный рак молочной железы)	102 (50)	48 (49)
С герминальной мутацией гена BRCA (gBRCA) (%)
gBRCA1	117 (57)	51 (53)
gBRCA2	84 (41)	46 (47)
gBRCA1 и gBRCA2	4 (2)	0
≥ 2 метастатических очага (%)	159 (78)	72 (74)
Локализация метастазов (%)
Только метастазы в кости	16 (8)	6 (6)
Другие	189 (92)	91 (94)
Опухоль, поддающаяся измерению по оценке BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Прогрессирующее заболевание на момент рандомизации (%)	159 (78)	73 (75)
Стадия опухоли на момент постановки диагноза
Высокодифференцированная (G1)	5 (2)	2 (2)
Умереннодифференцированная (G2)	52 (25)	23 (24)
Низкодифференцированная (G3)	108 (53)	55 (57)
Недифференцированная (G4)	4 (2)	0
Не поддаётся оценке (GX)	27 (13)	15 (16)
Нет данных	9 (4)	2 (2)
Количество предыдущих линий химиотерапии метастатического рака молочной железы (%)
0	68 (33)	31 (32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Предыдущая терапия препаратами платины (%)	55 (27)	21 (22)
только (нео)адъювантная терапия	12 (6)	6 (6)
только терапия метастатического поражения	40 (20)	14 (14)
(нео)адъювантная терапия и терапия метастатического поражения	3 (1)	1 (1)
Предыдущее лечение антрациклином
(нео)адъювантная терапия	169 (82)	76 (78)
терапия метастатического поражения	41 (20)	16 (17)
Предыдущее лечение таксаном
(нео)адъювантная терапия	146 (71)	66 (68)
терапия метастатического поражения	107 (52)	41 (42)
Предыдущее лечение антрациклином и таксаном	204 (99,5)	96 (99)

В группах, получавших исследуемый лекарственный препарат и препарат сравнения, соответственно 0,5 % и 8 % пациентов получали последующую терапию ингибитором PARP. Соответственно 29 % и 42 % пациентов получали последующую терапию препаратами платины.

У пациентов, получавших олапариб, по сравнению с теми, кто получал препарат сравнения, было продемонстрировано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который являлся первичной конечной точкой для оценки эффективности (см. таблицу 11).

Таблица 11

Сводные данные по основным результатам оценки эффективности у пациентов с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании OlympiAD

	Олапариб, 300 мг, два раза в сутки	Химиотерапия
БВП (зрелость данных 77 %), дата закрытия базы данных — 9 декабря 2016 года
Количество событий: общее количество пациентов (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	7,0 (5,7–8,3)	4,2 (2,8–4,3)
ОШ (95 % ДИ)	0,58 (0,43–0,80)
P-значение (для двустороннего теста)a	p = 0,0009
БВП2 (зрелость данных 65 %), дата закрытия базы данных — 25 сентября 2017 годаb
Количество событий: общее количество пациентов (%)	130:205 (63)	65:97 (67)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	12,8 (10,9–14,3)	9,4 (7,4–10,3)
ОШ (95 % ДИ)	0,55 (0,39–0,77)
P-значение (для двустороннего теста)a	p = 0,0005
ОВ (зрелость данных 64 %), дата закрытия базы данных — 25 сентября 2017 года
Количество событий: общее количество пациентов (%)	130:205 (63)	62:97 (64)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	19,3 (17,2–21,6)c	17,1 (13,9–21,9)
ОШ (95 % ДИ)	0,90 (0,66–1,23)
P-значение (для двустороннего теста)a	p = 0,5131
Подтверждённая ОР, дата закрытия базы данных — 9 декабря 2016 года
Количество пациентов с зафиксированным объективным ответом: общее количество пациентов с измеримой опухолью (%)	87: 167 (52)d	15:66 (23)
95 % ДИ	44,2–59,9	13,3–35,7
Длительность ответа, дата закрытия базы данных — 9 декабря 2016 года
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; HR+ – гормон-рецептор-позитивный рак; ЧОО – частота объективного ответа; ОВ – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ВБП2 – время до второго прогрессирования или смерти; ТНРМЗ – тройной негативный рак молочной железы.

a По стратифицированному критерию логарифмического ранга.

b Ретроспективный анализ.

c Медиана времени дальнейшего наблюдения в цензурированных случаях составляла 25,3 месяца в группе, получавшей олапариб, и 26,3 месяца в группе, получавшей препарат сравнения.

d Подтверждённые ответы (по результатам слепой оценки независимой центральной лабораторией или BICR) определялись как зафиксированная ЧП или ПО, повторно подтверждённая визуализационным методом не менее чем через 4 недели после визита, во время которого ответ был впервые зафиксирован. Полный ответ был зафиксирован у 8 % пациентов с измеримой опухолью в группе, получавшей олапариб, и у 1,5 % пациентов в группе, получавшей препарат сравнения. Частичный ответ имели 74/167 (44 %) пациентов в группе, получавшей олапариб, и 14/66 (21 %) пациентов в группе, получавшей химиотерапию. В подгруппе пациентов с ТНРМЗ подтверждённая ЧОО составляла 48 % (41/86) в группе, получавшей олапариб, и 12 % (4/33) в группе, получавшей препарат сравнения. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-позитивным раком подтверждённая ЧОО составляла 57 % (46/81) в группе, получавшей олапариб, и 33 % (11/33) в группе, получавшей препарат сравнения.

Результаты, полученные во всех выделенных подгруппах пациентов, были согласованными. Анализ подгрупп показал лучшую ВБП у пациентов, получавших олапариб, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения, как в подгруппе с ТНРМЗ (отношение рисков 0,43; 95 % ДИ 0,29–0,63, n = 152), так и в подгруппе с гормон-рецептор-позитивным раком (отношение рисков 0,82; 95 % ДИ 0,55–1,26, n = 150).

В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, у которых не было выявлено прогрессирования заболевания после неплатиновой химиотерапии, медиана ВБП составляла 8,3 месяца (95 % ДИ 3,1–16,7) в группе, получавшей олапариб (n = 22), и 2,8 месяца (95 % ДИ 1,4–4,2) в группе, получавшей химиотерапию (n = 16). ОР составило 0,54 (95 % ДИ 0,24–1,23). Однако количество пациентов слишком ограничено, чтобы делать обоснованные выводы об эффективности препарата для этой подгруппы пациентов.

Были рандомизированы семь пациентов мужского пола (5 получали олапариб и 2 – препарат сравнения). При анализе ВБП у 1 пациента в группе, получавшей олапариб, был подтверждён частичный ответ, продолжавшийся 9,7 месяца. В группе, получавшей препарат сравнения, подтверждённых ответов не было.

Анализ ОВ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию метастатического рака молочной железы, показал лучший эффект у этих пациентов: отношение рисков (ОР) составило 0,45 (95 % ДИ 0,27–0,77), тогда как после проведения линий терапии ОР было больше 1.

Поддерживающая терапия после первой линии лечения у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с зародышевой мутацией в гене BRCA

Исследование POLO

Безопасность и эффективность применения олапариба в качестве поддерживающей терапии изучались в рандомизированном (3:2), двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании с участием 154 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с зародышевой мутацией гена BRCA1/2. Пациенты получали либо препарат Линпарза 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки (n = 92), либо плацебо (n = 62) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Заболевание пациентов не должно было прогрессировать во время химиотерапии первой линии с использованием препаратов платины, и пациенты должны были пройти не менее 16 недель непрерывного лечения препаратами платины, которое могло быть прекращено в любой момент после его начала из-за возникновения неприемлемой токсичности, тогда как приём остальных лекарственных средств продолжался по запланированной схеме или до возникновения неприемлемой токсичности к другим компонентам. Пациентов, которые могли переносить химиотерапию с использованием препаратов платины до прогрессирования заболевания, не рассматривали как участников в этом исследовании. Поддерживающую терапию начинали через 4–8 недель после последней дозы компонента(-ов) химиотерапии первой линии при отсутствии прогрессирования заболевания и если все токсические эффекты после предыдущей противоопухолевой терапии были снижены до степени 1 по CTCAE, за исключением алопеции, периферической нейропатии 3 степени и уровня гемоглобина ≥ 9 г/дл.

Тридцать один процент (31 %) пациентов с зародышевой мутацией гена BRCA1/2 был выявлен по результатам предыдущего тестирования в местной лаборатории, а 69 % пациентов – по результатам тестирования в центральной лаборатории. В группе олапариба 32 % пациентов имели зародышевую мутацию гена BRCA1, 64 % – зародышевую мутацию гена BRCA2 и 1 % – имели зародышевую мутацию как гена BRCA1, так и гена BRCA2. В группе плацебо 26 % пациентов имели зародышевую мутацию BRCA1, 73 % – зародышевую мутацию гена BRCA2 и ни один пациент не имел зародышевой мутации одновременно в гене BRCA1 и в гене BRCA2. Мутационный статус BRCA всех пациентов, идентифицированных по предыдущим результатам тестирования в местной лаборатории, был подтверждён, в отдельных случаях направлен по почте, тестированием в центральной лаборатории. Девяносто восемь процентов (98 %) пациентов имели вредную мутацию, а 2 % – подозреваемую вредную мутацию. Крупные перестройки в генах BRCA1/2 были выявлены у 5,2 % (8/154) рандомизированных пациентов.

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста пациентов в обеих группах составляла 57 лет; 30 % пациентов в группе олапариба были в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 20 % пациентов в группе плацебо. Пятьдесят восемь процентов (58 %) пациентов в группе олапариба и 50 % пациентов в группе плацебо были мужского пола. В группе олапариба 89 % пациентов принадлежали к европеоидной расе, а 11 % – к неевропеоидной расе; в группе плацебо 95 % пациентов принадлежали к европеоидной расе, а 5 % – к неевропеоидной расе. Большинство пациентов имели функциональный статус 0 по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) (71 % в группе олапариба и 61 % в группе плацебо). В целом до химиотерапии метастазы локализовались в печени – 72 %, лёгких – 10 % и в других местах – 50 %. Медиана времени с момента установления первоначального диагноза до рандомизации для обеих групп составляла 6,9 месяца (диапазон от 3,6 до 38,4 месяца).

В целом 75 % пациентов получали FOLFIRINOX с медианой 9 циклов (диапазон 4–61), 8 % – FOLFOX или XELOX, 4 % – GEMOX и 3 % – гемцитабин плюс цисплатин; остальные 10 % пациентов получали другие схемы химиотерапии. Продолжительность химиотерапии первой линии при метастатическом заболевании составляла 4–6 месяцев, от > 6 до < 12 месяцев и ≥ 12 месяцев соответственно у 77 %, 19 % и 4 % пациентов в группе олапариба и у 80 %, 17 % и 3 % в группе плацебо с интервалом приблизительно 1 месяц от последней дозы компонента(-ов) химиотерапии первой линии до начала приёма исследуемого лечения в обеих группах. В качестве наилучшего ответа на химиотерапию первой линии 7 % пациентов в группе олапариба и 5 % пациентов в группе плацебо имели полный ответ, 44 % пациентов в группе олапариба и 44 % пациентов в группе плацебо имели частичный ответ, а 49 % пациентов в группе олапариба и 50 % пациентов в группе плацебо имели стабилизацию заболевания. На момент рандомизации опухоль, подвергавшаяся измерению, была зарегистрирована у 85 % и 84 % пациентов соответственно в группах олапариба и плацебо. Медиана времени от начала химиотерапии первой линии с использованием препаратов платины до рандомизации составляла 5,7 месяца (диапазон от 3,4 до 33,4 месяца).

На момент проведения анализа ВБП 33 % пациентов в группе олапариба и 13 % в группе плацебо продолжали получать исследуемое лечение. Сорок девять процентов пациентов (49 %) в группе олапариба и 74 % в группе плацебо получали дальнейшую терапию. Сорок два процента (42 %) пациентов в группе олапариба и 55 % в группе плацебо получали препараты платины в качестве дальнейшей терапии. Один процент (1 %) пациентов в группе олапариба и 15 % в группе плацебо получали ингибитор PARP в качестве дальнейшей терапии. Из 33 (36 %) и 28 (45 %) пациентов, получавших первую дальнейшую терапию препаратами платины, в группах олапариба и плацебо стабильное заболевание наблюдалось соответственно у 8 и 6 пациентов, тогда как у 1 и 2 пациентов наблюдался ответ на лечение.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от рандомизации до прогрессирования заболевания, установленного исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, сокращённо RECIST), версия 1.1, или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), время от рандомизации до первой дальнейшей противоопухолевой терапии или смерти (TFST), частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ТВ), частоту ответа, время до появления ответа и связанную со здоровьем качество жизни (HRQoL).

Исследование показало статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо (таблица 12). Оценка ВБП, проведённая методом слепой оценки независимой центральной лабораторией (BICR), была сопоставима с оценкой исследователя.

На момент проведения заключительного анализа ОВ процент пациентов, оставшихся живыми и находившихся под дальнейшим наблюдением, составлял 28 % в группе олапариба и 18 % в группе плацебо.

Таблица 12

Результаты оценки эффективности у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и с зародышевой мутацией гена BRCA в исследовании POLO

	Олапариб 300 мг 2 р/д	Плацебо
ВБП (зрелость данных 68 %)a,b (BICR, дата закрытия базы данных 15 января 2019 г.)
Количество событий: общее количество пациентов (%)	60 из 92 (65)	44 из 62 (71)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	7,4 (4,14–11,01)	3,8 (3,52–4,86)
ОШ (95 % ДИ)c,d	0,53 (0,35–0,82)
P-значение (для двустороннего теста)	p = 0,0038
ЗВ (зрелость данных 70 %)е (дата закрытия базы данных 21 июля 2020 г.)
Количество событий: общее количество пациентов (%)	61 из 92 (66)	47 из 62 (76)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	19,0 (15,28–26,32)	19,2 (14,32–26,12)
ОШ (95 % ДИ)d	0,83 (0,56–1,22)
P-значение (для двустороннего теста)	p = 0,3487

a По результатам оценки методом Каплана – Майера доля пациентов, которые оставались живыми и не имели прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяца, составляла 34 % и 22 % в группе олапариба по сравнению с 15 % и 10 % в группе плацебо.

b Для ВБП медиана времени наблюдения для цензурированных случаев составляла 9,1 месяца в группе олапариба и 3,8 месяца в группе плацебо.

c Если значение < 1, олапариб является более эффективным.

d Анализ выполнен с использованием стратифицированного логрангового критерия.

e Для ОВ медиана продолжительности дальнейшего наблюдения для цензурированных пациентов составляла 31,3 месяца в группе олапариба и 23,9 месяца в группе плацебо.

2 р/д – дважды в сутки; ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; ОВ – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования.

Метастатический кастрат-резистентный рак предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2

Исследование PROfound

Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с метастатическим кастрат-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) изучались в рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании III фазы, в котором оценивали эффективность лекарственного средства Линпарза и лекарственного средства сравнения в группе, получавшей НГП ([новый гормональный препарат] энзалутамид или ацетат абиратерона) по выбору исследователя.

Пациенты должны были иметь прогрессирование заболевания после предыдущей терапии НГП при лечении метастатического рака предстательной железы и/или КРРПЖ. Для включения в когорту А пациентам требовалось наличие вредоносных или предположительно вредоносных мутаций генов BRCA1 или BRCA2. Пациенты с мутациями ATM также были рандомизированы в когорту А, однако положительное соотношение пользы и риска не могло быть продемонстрировано в этой субпопуляции пациентов. Пациенты с мутациями других генов были рандомизированы в когорту В.

В этом исследовании 387 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо олапариба (300 мг [2 таблетки по 150 мг] дважды в сутки), либо препарата сравнения. В когорте А было 245 пациентов (162 получали олапариб и 83 – препарат сравнения), а в когорте В – 142 пациента (94 получали олапариб и 48 – лекарственное средство сравнения). Пациенты были стратифицированы по предыдущему опыту применения таксанов и наличию измеримых проявлений болезни. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Пациентам, рандомизированным в группу применения препарата сравнения, была предоставлена возможность перехода на олапариб после подтверждения прогрессирования заболевания с помощью радиологической оценки, проводимой методом слепой оценки независимой центральной лабораторией (BICR). Пациенты с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, выявленными в опухолях, были включены на основании проспективного тестирования в центральной лаборатории, за исключением 3 пациентов, включённых по результатам тестирования в местной лаборатории. Из 160 пациентов с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 в исследовании PROfound у 114 пациентов был проведён ретроспективный анализ для определения того, является ли выявленная мутация гена BRCA1/2 зародышевой или соматической. У этих пациентов было выявлено 63 мутации гена BRCA1/2 в зародышевых образцах крови, и, следовательно, они были определены как имеющие зародышевой характер. У остальных (51 пациент) не было выявлено опухолей с мутациями гена BRCA1/2, которые можно было бы идентифицировать в зародышевых образцах крови, и, следовательно, мутации гена BRCA1/2 были определены как соматические. У оставшихся (46 пациентов) характер мутаций неизвестен: соматические или зародышевые.

Демографические данные и исходные характеристики были в целом хорошо сбалансированы в группах пациентов с мутациями генов BRCA1/2, получавших олапариб или лекарственное средство сравнения. Медиана возраста составляла 68 и 67 лет соответственно в группах олапариба и препарата сравнения. Предыдущая терапия в группе олапариба включала: 71 % – таксаны, 41 % – энзалутамид, 37 % – ацетат абиратерона и 20 % – энзалутамид и ацетат абиратерона. Предыдущая терапия в группе сравнения включала: 60 % – таксаны, 50 % – энзалутамид, 36 % – ацетат абиратерона и 14 % – как энзалутамид, так и ацетат абиратерона. Пятьдесят восемь процентов (58 %) пациентов в группе олапариба и 55 % в группе препарата сравнения имели измеримые проявления заболевания на момент включения в исследование. Доля пациентов с метастазами в кости, лимфатические узлы, органы дыхания и печень составляла соответственно 89 %, 62 %, 23 % и 12 % в группе олапариба и 86 %, 71 %, 16 % и 17 % в группе препарата сравнения. Большинство пациентов в обеих группах лечения имели функциональный статус 0 или 1 (93 %) по шкале Восточной онкологической группы (ECOG). Исходные показатели боли (наиболее сильная боль по Краткому опроснику оценки выраженности болевого синдрома (BPI-SF)) составляли от 0 до < 2 (52 %), 2–3 (10 %) или > 3 (34 %) в группе олапариба и от 0 до < 2 (45 %), 2–3 (7 %) или > 3 (45 %) в группе препарата сравнения. Медиана ПСА на исходном уровне составляла 57,48 мкг/л в группе олапариба и 103,95 мкг/л в группе препарата сравнения.

Первичной конечной точкой исследования была радиологическая выживаемость без прогрессирования (рВБП) в когорте А, определяемая независимой центральной лабораторией (BICR) по критериям RECIST версии 1.1 (мягкие ткани) и Рабочей группой по исследованию рака предстательной железы (PCWG3) (кости). Основные вторичные конечные точки включали подтверждённую частоту объективного ответа (ЧОО) по оценке BICR, рВБП по оценке BICR, время до прогрессирования боли (ВДПБ) и общую выживаемость (ОВ).

Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR и окончательной ОВ для олапариба по сравнению с лекарственным средством сравнения в когорте А.

Результаты, полученные у пациентов с мутацией гена BRCA1/2, представлены в таблице 13. Отмечено статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR для олапариба по сравнению с НГП по выбору исследователя в группе пациентов с мутацией гена BRCA1/2. Окончательный анализ ОВ показал номинально статистически значимое улучшение ОВ у пациентов с мутацией BRCA1/2, рандомизированных в группу лечения лекарственным средством Линпарза, по сравнению с пациентами, принимавшими лекарственное средство сравнения.

Таблица 13

Сводные данные по основным результатам оценки эффективности у пациентов с мКРРПЖ с мутацией гена BRCA1/2 в исследовании PROfound

	Олапариб 300 мг 2 р/д (N = 102)	НГП по выбору исследователя (N = 58)
рВБП по оценке BICRa,b,c, дата закрытия базы данных — 4 июня 2019 г.
Количество событий: общее количество пациентов (%)	62:102 (61)c	51:58 (88)c
Медиана рВБП (95 % ДИ) [месяцы]	9,8 (7,6; 11,3)	3,0 (1,8; 3,6)
ОШ (95 % ДИ)c	0,22 (0,15; 0,32)
Подтвержденная ОР по оценке BICRa
Количество пациентов с зафиксированным объективным ответом: общее количество пациентов с измеримой опухолью на исходном уровне (%)	25:57 (44)	0:33 (0)
Отношение шансов (95 % ДИ)	НО (НО, НО)
ВБa, дата закрытия базы данных — 20 марта 2020 г.c
Количество событий: общее количество пациентов (%)	53:102 (52)	41:58 (71)
Медиана ВБ (95 % ДИ) [месяцы]	20,1 (17,4; 26,8)	14,4 (10,7; 18,9)
ОШ (95 % ДИ)	0,63 (0,42; 0,95)

a Без контроля на множественность.

b рВБП 71 % зрелость данных.

c ВР и ДИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включающей понятие лечения, фактора и взаимодействия лечения и факторов.

2 р/д – дважды в сутки; BICR – оценка слепым методом в независимой центральной лаборатории; ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; НО – не поддается вычислению; НГП – новый гормональный препарат; ЧОВ – частота объективного ответа; ЗВ – общая выживаемость; рВБП – лучевая выживаемость без прогрессирования

Терапия мКРРПЖ первой линии

Исследование PROpel

Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) изучали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы, в котором оценивали эффективность применения препарата Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] дважды в сутки) в комбинации с абиратероном (1000 мг [2 таблетки по 500 мг] один раз в сутки) и препарата сравнения — плацебо в комбинации с абиратероном. Пациенты в обеих группах также получали преднизон или преднизолон в дозе 5 мг дважды в сутки.

В этом исследовании 796 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 (399 получали олапариб/абиратерон, 397 — плацебо/абиратерон). Участники исследования имели подтвержденную гистологическим исследованием аденокарциному предстательной железы и метастатический статус, определяемый наличием по меньшей мере одного метастатического очага, подтвержденного с помощью остеосцинтиграфии или КТ/МРТ. Также пациенты не должны были получать химиотерапию или лечение НГП по поводу мКРРПЖ. На этапе мКРРПЖ допускалось лечение НГП (кроме абиратерона) без прогрессирования (биохимического/клинического/радиологического) во время терапии при условии ее прекращения не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Также допускалось лечение антиандрогенами первого поколения (например, бикалутамидом, нилутамидом, флутамидом) при условии наличия периода вымывания продолжительностью 4 недели. Во время неоадъювантной/адъювантной терапии локализованного рака предстательной железы и на этапе метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) допускалось лечение доцетакселом, если во время такого лечения или сразу после него не было признаков прогрессирования заболевания. Все пациенты получали аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или ранее перенесли двустороннюю орхиэктомию. Пациентов стратифицировали по виду метастазов (только костные, висцеральные или другие локализации) и лечению доцетакселом на этапе мГЧРПЖ (наличие или отсутствие). Лечение продолжали до радиологически подтвержденного прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Демографические данные и исходные характеристики в обеих группах исследования были в целом сбалансированы. Медиана возраста в обеих группах составляла 69 лет, при этом большинство (71 %) пациентов относились к возрастной группе > 65 лет. Из всех пациентов 189 человек (24 %) получали терапию доцетакселом на этапе мГЧРПЖ. Всего у 434 (55 %) пациентов были костные метастазы (метастазы в костную ткань без отдаленных поражений других локализаций), у 105 (13 %) — висцеральные метастазы (отдаленные метастазы в мягкие ткани, органы, например, в печень или легкие), а 257 (32 %) человек имели метастазы других локализаций (к таким пациентам могли относиться, в частности, пациенты с метастазами в костную ткань и отдаленные лимфатические узлы или пациенты с поражением только отдаленных лимфатических узлов).

Большинство пациентов в обеих группах (70 %) имели функциональный статус 0 по шкале Восточной онкологической группы (ECOG). В группе применения олапариба симптоматическое течение заболевания отмечалось у 103 (25,8 %) пациентов, а в группе применения плацебо — у 80 (20,2 %) пациентов. Пациенты со симптомами имели оценку по пункту 3 Краткого опросника боли — Краткой формы (BPI-SF), равную или превышающую 4 балла, и/или получали опиоидные анальгетики перед началом лечения.

Статус биомаркеров не являлся критерием включения пациентов в исследование. Статус мутации гена HRR оценивали ретроспективно с помощью анализа цфДНК и исследования опухолевой ткани для определения стабильности эффекта лечения в популяции для полного анализа (FAS). Среди всех пациентов, прошедших анализ цфДНК и исследование опухолевой ткани, соответственно 198 и 118 пациентов имели мутацию в генах HRR. Распределение пациентов с мутацией в генах HRR в обеих группах было хорошо сбалансировано.

Первичной конечной точкой исследования была лучевая выживаемость без прогрессирования (рВБП), которая оценивалась исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1, и критериев Рабочей группы по изучению рака предстательной железы (PCWG-3) (костная ткань). Основной вторичной конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость (ЗВ). К дополнительным вторичным конечным точкам по оценке эффективности относились время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), время от рандомизации до первой повторной терапии или смерти (ЧППТ) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL).

Исследование достигло первичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение (по оценке исследователя) показателя риска радиологически подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти в группе применения олапариба/абиратерона по сравнению с группой применения плацебо/абиратерона (ВР 0,66; 95 % ДИ 0,54, 0,81; p < 0,0001; медиана рВБП 24,8 месяца в группе применения олапариба/абиратерона и 16,6 месяца в группе применения плацебо/абиратерона). рВБП по оценке исследователя была подтверждена независимой центральной лабораторией (BICR). Результат анализа чувствительности рВБП по оценке BICR согласовался с оценкой исследователя (ВР 0,61; 95 % ДИ 0,49, 0,74; p < 0,0001; медиана рВБП 27,6 месяца в группе применения олапариба/абиратерона и 16,4 месяца в группе применения плацебо/абиратерона).

Результаты во всех заранее определенных подгруппах, включая пациентов, ранее получавших или не получавших таксаны на этапе мГЧРПЖ, пациентов с различными метастатическими поражениями на начало исследования (только костные, висцеральные и другие метастазы) и пациентов с мутацией в генах HRR или без нее, согласовывались с общими результатами в группе применения олапариба/абиратерона по сравнению с плацебо/абиратероном.

Результаты оценки эффективности представлены в таблице 14.

Таблица 14

Резюме основных выводов исследования PROpel по эффективности терапии для пациентов с мКРРПЖ

		Олапариб/абиратон N = 399	Плацебо/абиратон N = 397
рВБП (по оценке исследователя) (зрелость данных 50 %) (дата закрытия базы данных 30 июля 2021 г.)
Количество случаев: общее количество пациентов (%)		168:399 (42,1)	226:397 (56,9)
Медиана времени (95 % ДИ) (месяцы)		24,8 (20,5; 27,6)	16,6 (13,9; 19,2)
ОШ (95 % ДИ)a		0,66 (0,54; 0,81)
p-значениеb		< 0,0001
Конечный анализ ВБ (зрелость данных 48 %) (дата закрытия базы данных 12 октября 2022 г.)
Количество случаев: общее количество пациентов (%)		176:399 (44,1)	205:397 (51,6)
Медиана времени (95% ДИ) (месяцы)		42,1 (38,4; НР)	34,7 (31,0; 39,3)
ОШ (95 % ДИ)a	0,81 (0,67; 1,00)
p-значениеb	p = 0,0544
% пациентов, выживших через 36 месяцев (95 % ДИ)c	56,9 (51,7; 61,7)		49,5 (44,3; 54,5)

a ОР и ПИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной по переменным, выбранным в стратегии первичного объединения: наличие метастазов, лечение доцетакселом на этапе мКРПЗ. Для обработки совпадений использовали метод Эфрон. ОР < 1 свидетельствует в пользу комбинации олапариб 300 мг 2 раза в сутки + абиратерон 1000 мг 1 раз в сутки.

b Двустороннее p-значение рассчитывали с помощью критерия логрангового теста, стратифицированного по тем же переменным, выбранным в основной стратегии объединения.

c Рассчитано по методу Каплана — Майера.

Таблица 15

Анализ показателей рВБП в подгруппах (по оценке исследователя) — исследование PROpel (дата закрытия базы данных — 30 июля 2021 г.)

	Олапариб/абиратерон	Плацебо/абиратерон
Радиологически подтвержденная выживаемость без прогрессирования (рВБП) по оценке исследователя
Анализ совокупных подгрупп по статусу мутаций в генах HRRa
Позитивный статус мутаций в генах HRR	N = 111	N = 115
Количество случаев: общее количество пациентов (%)	43:111 (38,7)	73:115 (63,5)
Медиана (месяцев)	НР	13,86
Отношение рисков (95 % ДИ)b	0,50 (0,34; 0,73)
Негативный статус мутаций в генах HRR	N = 279	N = 273
Количество случаев: общее количество пациентов (%)	119:279 (42,7)	149:273 (54,6)
Медиана (месяцев)	24,11	18,96
Отношение рисков (95 % ДИ)b	0,76 (0,60; 0,97)
Анализ совокупных подгрупп по статусу мутаций в генах BRCAma
Позитивный статус мутаций в генах BRCAm	N = 47	N = 38
Количество случаев: общее количество пациентов (%)	14:47 (29,8)	28:38 (73,7)
Медиана (месяцев)	НР	8,38
Отношение рисков (95 % ДИ)b	0,23 (0,12; 0,43)
Негативный статус мутаций в генах BRCAm	N = 343	N = 350
Количество случаев: общее количество пациентов (%)	148:343 (43,1)	194:350 (55,4)
Медиана (месяцев)	24,11	18,96
Отношение рисков (95 % ДИ)b	0,76 (0,61; 0,94)

a Субгруппы определялись по группам анализа цДНК и исследованию опухолевой ткани.

b Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включая члены для исследуемой группы, фактора подгруппы и эффективности лечения в зависимости от подгруппы. Доверительный интервал рассчитывали методом профильного правдоподобия. Если ОР < 1, олапариб в дозе 300 мг дважды в сутки является более эффективным.

Анализ каждой подгруппы проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей такие члены, как назначенное лечение, фактор и эффективность лечения в зависимости от фактора. Если отношение рисков < 1, это свидетельствует о меньшем риске прогрессирования при применении олапариба.

* За исключением пациентов без оценки на исходном уровне. ДИ — доверительный интервал; ECOG — Восточная объединённая онкологическая группа; мГЧРПЗ — метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы; НР — не рассчитывается; ПСА — простат-специфический антиген.

Педиатрическая популяция

Европейским агентством по лекарственным средствам отменено требование обязательного представления результатов исследований лекарственного средства Линпарза во всех подгруппах детской популяции при раке яичников (за исключением рабдомиосаркомы и герминогенных опухолей) (по применению лекарственного средства детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика олапариба в лекарственной форме таблеток в дозе 300 мг характеризуется кажущимся клиренсом из плазмы крови, близким к 7 л/ч, кажущимся объёмом распределения, близким к 158 л, и конечным периодом полувыведения, составляющим 15 часов. После введения повторных доз показатель AUC по накоплению лекарственного средства составлял 1,8, ФК в некоторой степени зависела от времени.

Абсорбция

После перорального приёма в лекарственной форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается. Медиана времени до достижения его максимальной концентрации в плазме крови после приёма лекарственного средства составляет, как правило, 1,5 часа.

При приёме олапариба с пищей его абсорбция замедлялась (tmax увеличивался на 2,5 часа, а Cmax уменьшалась примерно на 21 %), однако степень его абсорбции существенно не изменялась (показатель AUC увеличивался на 8 %). Следовательно, лекарственное средство Линпарза можно принимать во время приёма пищи или в другое время (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение

Степень связывания олапариба с белками плазмы крови in vitro составляет около 82 % при концентрации 10 мкг/мл, что близко к Cmax.

Степень связывания олапариба с белками плазмы крови человека in vitro зависела от дозы. Его связанная фракция составляла около 91 % при концентрации 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82 % при концентрации 10 мкг/мл и до 70 % при концентрации 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков фракция олапариба, связанного с альбумином, составляла около 56 % и не зависела от концентраций олапариба. С помощью того же теста определили фракцию олапариба, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином, которая составляла 29 % при концентрации 10 мкг/мл и уменьшалась при более высоких концентрациях.

Биотрансформация

In vitro показано, что CYP3A4/5 являются основными ферментами, ответственными за метаболизм олапариба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После перорального приёма пациентами меченого олапариба (14C) неизменённый олапариб, на который приходилось большая часть циркулирующей радиоактивной метки в плазме крови (70 %), был основным компонентом, присутствующим как в моче, так и в кале (соответственно 15 % и 6 % дозы). Олапариб метаболизируется обширно. Основную роль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергались глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале было выявлено соответственно до 20, 37 и 20 метаболитов, на большинство из которых приходилось <1 % введённой дозы. Основными циркулирующими компонентами были пиперазин-3-ол с раскрытым циклом и два монооксигенированных метаболита (на каждый из которых приходилось около 10 %). Один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, присутствующим в экскретах (в моче и кале на него приходилось соответственно 6 % и 5 % радиоактивности).

In vitro олапариб слабо ингибировал UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или изоформы CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, либо не ингибировал их вообще и не должен вызывать какого-либо клинически значимого временизависимого ингибирования любого из этих ферментов CYP. Олапариб ингибировал активность UGT1A1 in vitro, однако результаты моделирования с использованием физиологически обоснованной фармакокинетической модели свидетельствуют о том, что этот эффект не является важным с клинической точки зрения. In vitro олапариб является субстратом эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина, однако маловероятно, что это свойство имеет клиническое значение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro данные также свидетельствуют о том, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Выведение

После однократного введения меченого олапариба (14C) около 86 % введённой радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора проб, из которых около 44 % выводилось с мочой и около 42 % — с калом. Лекарственное средство в основном выводилось в форме метаболитов.

Особые группы пациентов

В популяционном анализе ФК возраст пациентов, их пол, масса тела, локализация опухоли или расовая принадлежность (включая пациентов, относящихся к европеоидной расе, и пациентов японской национальности) не были значимыми ковариатами.

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 24 %, а Cmax — на 15 %. Пациенты с лёгким нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы лекарственного средства Линпарза.

У пациентов со среднетяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 44 %, а Cmax — на 26 %. Пациентам со среднетяжёлым нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозы лекарственного средства Линпарза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данных по пациентам с тяжёлым нарушением функции почек или терминальной почечной недостаточностью (клиренсом креатинина < 30 мл/мин) нет.

Нарушение функции печени

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью) AUC увеличивалась на 15 %, а Cmax — на 13 %, а у пациентов со среднетяжёлым нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) AUC увеличивалась на 8 %, а Cmax уменьшалась на 13 %. Пациенты с лёгким или среднетяжёлым нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы лекарственного средства Линпарза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данных по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) нет.

Педиатрическая популяция

Исследований фармакокинетики олапариба у детей не проводилось.

Клинические характеристики

Показания

Рак яичников

Линпарза показана в качестве монотерапии для:

• поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространенным (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA1/2 (герминальной и/или соматической), у которых достигнут ответ (полный или частичный) после завершения первой линии химиотерапии с использованием препаратов платины;
• поддерживающего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, у которых имеется ответ (полный или частичный) на химиотерапию с использованием препаратов платины.

Линпарза в комбинации с бевацизумабом показана для:

• поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространенным (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, у которых достигнут ответ (полный или частичный) после завершения первой линии химиотерапии с использованием препаратов платины в комбинации с бевацизумабом и у которых рак ассоциирован с положительным статусом дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), определяемым мутацией гена BRCA1/2 и/или геномной нестабильностью (см. раздел «Фармакодинамика»).

Рак молочной железы

Линпарза показана как:

• монотерапия или в комбинации с эндокринной терапией для адъювантного лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, имеющих HER2-негативный рак молочной железы на ранней стадии с высоким риском рецидива, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»);
• средство монотерапии для лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, у которых имеется HER2-негативный местнораспространенный или метастатический рак молочной железы. Пациенты ранее должны были получать лечение антрациклинами и таксанами в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

У пациентов с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы также должно быть прогрессирование заболевания во время или после предыдущей эндокринной терапии, либо они должны считаться такими, которым не подходит эндокринная терапия.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Линпарза показана в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, имеющих метастатическую аденокарциному поджелудочной железы и у которых заболевание не прогрессировало после минимум 16 недель лечения препаратами платины в рамках химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Линпарза показана как:

• монотерапия для лечения взрослых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) и мутациями гена BRCA1/2 (герминальными и/или соматическими), у которых произошло прогрессирование после предыдущего применения нового гормонального препарата;
• в комбинации с абиратероном и преднозоном или преднизолоном для лечения взрослых пациентов с мКРРПЖ, которым клинически не показано проведение химиотерапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Грудное вскармливание в период лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, включая средства, вызывающие повреждение ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности препарата.

Доза препарата Линпарза, рекомендованная для монотерапии, неприемлема при применении этого препарата в комбинации с миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными средствами.

Комбинации олапариба с вакцинами или иммуносупрессорами не изучались. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с препаратом Линпарза и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на действие олапариба

CYP3A4/5 — это изоферменты, в основном ответственные за метаболический клиренс олапариба.

Клиническое исследование, в котором оценивалось влияние итраконазола, известного ингибитора CYP3A, показало, что одновременное применение с олапарибом приводит к повышению средней Cmax олапариба на 42 % (90 % ДИ 33–52 %), а средней AUC — на 170 % (90 % ДИ 144–197 %). Таким образом, не рекомендуется применять известные сильные (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, бустованные ритонавиром или кобицистатом, боцепревир, телапревир) или умеренные (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого изофермента одновременно с препаратом Линпарза (см. раздел «Особенности применения»). В случае необходимости сопутствующего введения сильных или умеренных ингибиторов CYP3A дозу препарата Линпарза следует уменьшить. Дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 100 мг два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 200 мг) при введении вместе с сильным ингибитором CYP3A или до 150 мг два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 300 мг) при введении вместе с умеренным ингибитором CYP3A (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Также во время терапии препаратом Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP3A.

В клиническом исследовании влияния рифампицина, известного индуктора CYP3A, при его сопутственном введении с олапарибом средняя Cmax олапариба снижалась на 71 % (90 % ДИ 76–67 %), а средняя AUC — на 87 % (90 % ДИ 89–84 %). Таким образом, применение известных сильных индукторов этого изофермента (таких как фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя) с препаратом Линпарза не рекомендуется из-за возможного существенного снижения эффективности препарата Линпарза. Величина влияния умеренных или сильных индукторов (например, эфавиренза, рифабутина) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому одновременное применение препарата Линпарза с этими лекарственными средствами также не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние олапариба на действие других лекарственных средств

Олапариб in vitro ингибирует CYP3A4 и, как прогнозируется, является слабым ингибитором CYP3A in vivo. Поэтому при комбинации с олапарибом чувствительных субстратов CYP3A или субстратов с узкими терапевтическими границами (например, симвастатина, цизаприда, циклоспорина, алкалоидов спорыньи, фентанила, пимозида, сиролимуса, такролимуса и кветиапина) следует действовать с осторожностью. При сопутствующем применении с олапарибом субстратов CYP3A с узкими терапевтическими границами рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Индукция CYP1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствует, что in vitro CYP2B6 с большей вероятностью будет индуцирован до клинически значимой степени. Также не может быть исключена вероятная способность олапариба индуцировать CYP2C9, CYP2C19 и P-гликопротеин (P-gp). Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов при сопутствующем применении с олапарибом может снижаться (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

In vitro олапариб ингибирует активность эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина (концентрация полу-максимального ингибирования (IC50) 76 мкмоль/л), поэтому нельзя исключить клинически значимое взаимодействие олапариба с субстратами P-гликопротеина (например, с симвастатином, правастатином, дабигатраном, дигоксином и колхицином). Рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства этого типа.

Как показано in vitro, олапариб является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить, что олапариб способен увеличивать экспозицию субстратов BCRP (например, метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например, бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например, метформина), OCT2 (например, креатинина сыворотки крови), OAT3 (например, фуросемида и метотрексата), MATE1 (например, метформина) и MATE2K (например, метформина). В частности, необходимо с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статином.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном

Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Клинически значимых взаимодействий зарегистрировано не было.

Особенности применения

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших лечение лекарственным средством Линпарза, сообщалось о проявлениях гематологической токсичности, включая клинический диагноз и/или результаты лабораторных анализов, свидетельствующие об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно лёгкой или умеренной степени тяжести (степень 1 или 2 по Общим критериям определения терминологии для обозначения побочных явлений [CTCAE]).

Пациентам не следует начинать применение лекарственного средства Линпарза до полного исчезновения гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов должны быть ≤ степени 1 по CTCAE). На начальном этапе рекомендуется проводить развёрнутый анализ крови ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически в дальнейшем для мониторинга клинически значимых изменений любых показателей в период лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

При тяжёлой гематологической токсичности или развитии зависимости от переливания крови применение лекарственного средства Линпарза следует прекратить, после чего необходимо провести соответствующее гематологическое обследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 недели после временного прекращения применения лекарственного средства, рекомендуется провести анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз

Общая частота случаев миелодиспластического синдрома / острого миелоидного лейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших в клинических исследованиях монотерапию лекарственным средством Линпарза, включая последующее наблюдение за продолжительностью выживаемости, составляла < 1,5 %. Более высокая частота случаев наблюдалась у пациентов с рецидивирующим раком яичников, чувствительным к препаратам платины, с мутацией гена BRCA, ранее получавших не менее двух линий химиотерапии препаратами платины и находившихся под последующим наблюдением в течение 5 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство событий имели летальный исход. Продолжительность терапии олапарипом у пациентов с МДС/ОМЛ варьировала от < 6 месяцев до > 4 лет.

При подозрении на МДС/ОМЛ рекомендуется направить пациента к гематологу для проведения дополнительных обследований, включая анализ костного мозга и цитогенетический анализ крови. Если после исследования пролонгированной гематологической токсичности МДС/ОМЛ подтверждается, следует прекратить применение лекарственного средства Линпарза и предоставить пациенту соответствующее лечение.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно случаи тромбоэмболии лёгочной артерии, отмечались у пациентов, получавших лекарственное средство Линпарза и не имевших стабильной клинической картины. Более высокая частота таких случаев наблюдалась у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые также получали андроген-депривационную терапию, по сравнению с применением по другим утверждённым показаниям (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления клинических признаков и симптомов венозного тромбоза и тромбоэмболии лёгочной артерии и получать соответствующее лечение по медицинским показаниям. Пациенты с анамнезом венозных тромбоэмболических осложнений могут быть более склонны к риску возникновения таких явлений в будущем, поэтому их состояние требует соответствующего контроля.

Пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита, включая случаи со смертельным исходом, у < 1,0 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством Линпарза в клинических исследованиях. Случаи пневмонита не имели чёткой клинической картины и их можно было спутать с похожими явлениями, вызванными действием многочисленных факторов (рак лёгких и/или метастазы в лёгкие, основное заболевание лёгких, курение в анамнезе и/или проведение химио- и лучевой терапии ранее). При появлении новых или усугублении уже имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и повышение температуры тела, или отклонений на рентгенограмме органов грудной клетки следует прекратить лечение лекарственным средством Линпарза и немедленно провести обследование. При подтверждении пневмонита терапию лекарственным средством Линпарза следует прекратить и оказать пациенту соответствующее лечение.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности у пациентов, получавших лечение олапарипом (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении клинических симптомов или признаков, указывающих на гепатотоксичность, следует немедленно провести клиническое обследование пациента и выполнить анализы для определения показателей функции печени. При подозрении на лекарственное повреждение печени (ЛПП) лечение следует приостановить. При тяжёлом ЛПП прекращение лечения следует считать клинически целесообразным.

Эмбриофетальная токсичность

С учётом механизма действия (подавление полимеразы поли-[АДФ-рибозы] [PARP]) лекарственное средство Линпарза может оказывать вредное влияние на плод при применении в период беременности. В доклинических исследованиях олапарип вызывал побочные реакции, влияющие на эмбриофетальную выживаемость у крыс, и значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших, чем ожидаемые при его применении в рекомендованной дозе для человека (300 мг два раза в сутки).

Беременность / методы контрацепции

Лекарственное средство Линпарза не следует применять в период беременности. Перед началом терапии лекарственным средством Линпарза женщины репродуктивного возраста должны использовать два надёжных метода контрацепции и продолжать их использование во время терапии, а также в течение 6 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства. Рекомендуется использовать два высокорезультативных метода контрацепции, дополняющих друг друга. Пациенты мужского пола и их партнёрши репродуктивного возраста в период терапии и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства Линпарза должны использовать надёжный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействия

Одновременное применение с лекарственным средством Линпарза сильных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости сопутствующего введения сильного или умеренного ингибитора CYP3A дозу лекарственного средства Линпарза необходимо снизить (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение лекарственного средства Линпарза со сильными или умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется. Если пациент уже получает лекарственное средство Линпарза и нуждается в лечении сильным или умеренным индуктором CYP3A, лечащий врач должен учитывать, что эффективность лекарственного средства Линпарза в этом случае может быть значительно ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Натрий

Лекарственное средство Линпарза содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, содержащей 100 мг или 150 мг олапариба, то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует становиться беременными во время приёма лекарственного средства Линпарза или быть беременными на начало лечения. Перед началом лечения и регулярно в течение всего периода лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо проводить тесты на беременность.

Перед началом терапии лекарственным средством Линпарза женщины репродуктивного возраста должны использовать два надёжных метода контрацепции и продолжать их использование во время терапии и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства Линпарза, если выбранным методом контрацепции не будет воздержание от половых контактов (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется использовать два высокорезультативных метода контрацепции, дополняющих друг друга.

Поскольку нельзя исключить вероятность того, что олапариб способен снижать экспозицию субстратов CYP2C9, индуцируя этот фермент, эффективность некоторых гормональных контрацептивов при их сопутствующем применении с олапарибом может снижаться. Поэтому в период лечения следует рассмотреть возможность использования дополнительных негормональных методов контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Женщинам с гормонозависимым раком следует рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции.

Методы контрацепции у мужчин

Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в сперму. В период терапии и в течение 3 месяцев с момента получения последней дозы лекарственного средства Линпарза при половом акте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста пациенты мужского пола должны использовать презерватив. Женщины репродуктивного возраста — партнёрши пациентов мужского пола — также должны использовать высокорезультативный метод контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). В период терапии и в течение 3 месяцев с момента приёма последней дозы лекарственного средства Линпарза пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдалось токсическое влияние на репродуктивную функцию, включая серьёзные тератогенные эффекты и эффекты, влияющие на эмбриофетальную выживаемость у крыс при системных экспозициях лекарственного средства у беремных самок, которые были ниже, чем у человека при введении терапевтических доз. Данных о применении олапариба у беременных женщин нет, однако, учитывая механизм действия олапариба, лекарственное средство Линпарза нельзя применять беременным, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надёжный метод контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев с момента приёма последней дозы лекарственного средства (дополнительно о методах контрацепции и тестах на беременность см. в предыдущем разделе «Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин»).

Грудное вскармливание

Исследований по проникновению олапариба в материнское молоко у животных не проводилось. Неизвестно, проникает ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко женщины. С учётом фармакологических свойств лекарственного средства Линпарза его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приёма последней дозы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на оплодотворение не было, однако наблюдалось нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Линпарза умеренно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. У пациентов, принимающих лекарственное средство Линпарза, возможны усталость, астения или головокружение. Пациенты, у которых возникают эти симптомы, должны управлять автотранспортом или работать с другими механизмами с осторожностью.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Отбор пациентов

Поддерживающая терапия первой линии распространённого рака яичников с мутацией BRCA

Перед назначением лекарственного средства Линпарза в качестве средства первой линии поддерживающей терапии эпителиального рака яичников (ЭРЯ), рака маточных труб (РМТ) или первичного перитонеального рака (ППР) высокой степени злокачественности у пациентов должны быть подтверждены или подозреваться вредоносные герминальные и/или соматические мутации гена предрасположенности к раку молочной железы (BRCA) 1 или 2 с помощью валидированного теста.

Поддерживающая терапия рецидивирующего рака яичников, чувствительного к препаратам платины

Перед применением лекарственного средства Линпарза в качестве поддерживающей монотерапии рецидивирующего ЭРЯ, РМТ или ППР у пациентов с полным или частичным ответом на терапию препаратами платины тестирование на мутацию гена BRCA1/2 проводить не требуется.

Поддерживающая терапия первой линии ПГР-позитивного распространённого рака яичников в комбинации с бевацизумабом

Перед назначением лекарственного средства Линпарза с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии ЭРЯ, РМТ или ППР у пациентов должны быть подтверждены или подозреваться вредоносные мутации гена BRCA1/2 и/или определена геномная нестабильность с помощью валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»).

Адъювантная терапия ранней стадии рака молочной железы с высоким риском и герминальными мутациями гена BRCA

Прежде чем назначать лекарственное средство Линпарза для адъювантной терапии HER2-негативного рака молочной железы на ранней стадии с высоким риском, необходимо подтвердить наличие вредоносной герминальной мутации генов BRCA1/2 или подозревать её с помощью валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»).

Монотерапия HER2-негативного метастатического рака молочной железы с мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

При местно-распространённом или метастатическом HER2-негативном раке молочной железы (где HER2 — это рецептор 2-го эпидермального фактора роста человека) с герминальной мутацией гена предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1/2) перед назначением лекарственного средства Линпарза у пациентов должна быть подтверждена или подозреваться вредоносная мутация gBRCA1/2. Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода тестирования. Данных, подтверждающих клиническую валидность тестов гена BRCA1/2 опухоли при раке молочной железы, в настоящее время нет.

Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA

Перед назначением лекарственного средства Линпарза в качестве средства первой линии поддерживающей терапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA1/2 у пациентов должна быть подтверждена или подозреваться вредоносная мутация gBRCA1/2. Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода тестирования. Данных, подтверждающих клиническую валидность тестов гена BRCA1/2 опухоли при аденокарциноме поджелудочной железы, в настоящее время нет.

Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2

Перед назначением лекарственного средства Линпарза для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) с мутациями гена BRCA1/2 у пациентов должны быть подтверждены или подозреваться вредоносные мутации гена BRCA1/2 (с помощью образца опухоли или крови) (см. раздел «Фармакодинамика»). Статус мутации гена BRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного теста.

Лечение мКРРПЖ препаратом Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном

Перед назначением лекарственного средства Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения пациентов с мКРРПЖ генетическое исследование не требуется.

В соответствии с местными рекомендациями необходимо проводить генетические консультации пациентам, проходящим тестирование на выявление мутаций гена BRCA1/2.

Дозы

Лекарственное средство Линпарза доступно в форме таблеток по 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Линпарза при монотерапии или при применении в комбинации с бевацизумабом (для лечения рака яичников) или с абиратероном и преднизоном или преднизолоном (для лечения рака предстательной железы) или с эндокринной терапией — 300 мг (две таблетки по 150 мг) два раза в сутки, что эквивалентно общей суточной дозе 600 мг. Для уменьшения дозы существуют таблетки по 100 мг.

Монотерапия препаратом Линпарза

Пациентки с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, чувствительным к препаратам платины, у которых достигнут ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины, должны начинать лечение препаратом Линпарза не позднее чем через 8 недель после последнего приёма препарата платины.

Линпарза в комбинации с бевацизумабом

При применении лекарственного средства Линпарза в комбинации с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии эпителиального рака яичников, рака маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины доза бевацизумаба составляет 15 мг/кг один раз в 3 недели. См. полную информацию о бевацизумабе (см. раздел «Фармакодинамика»).

Линпарза в комбинации с эндокринной терапией

Информация о дозировке приведена в подробной инструкции к компоненту(-ам) эндокринной терапии (ингибитору ароматазы / антиэстрогенному средству и/или аналогу ЛГРГ).

Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном

При применении лекарственного средства Линпарза в комбинации с абиратероном для лечения пациентов с мКРРПЖ доза абиратерона составляет 1000 мг перорально один раз в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Абиратерон следует применять с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг перорально два раза в сутки. Полная информация об абиратероне приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Продолжительность лечения

Поддерживающая терапия первой линии распространённого рака яичников с мутацией гена BRCA

Пациентки могут продолжать лечение до прогрессирования заболевания, выявленного радиологическим методом, до возникновения непереносимого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 года лечения. Пациентки, у которых через 2 года лечения будет выявлено заболевание и которые, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могут продолжать получать терапию более 2 лет.

Поддерживающая терапия рецидивирующего рака яичников, чувствительного к препаратам платины

Пациенткам с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, чувствительным к препаратам платины, рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования основного заболевания или возникновения непереносимого токсического эффекта.

Поддерживающая терапия первой линии ПГР-позитивного распространённого рака яичников в комбинации с бевацизумабом

Пациентки могут продолжать лечение препаратом Линпарза до прогрессирования заболевания, выявленного радиологическим методом, до возникновения непереносимого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 года лечения. Пациентки, у которых через 2 года лечения будет выявлено заболевание и которые, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения препаратом Линпарза, могут продолжать получать терапию более 2 лет. См. информацию о бевацизумабе относительно рекомендованной общей продолжительности лечения, составляющей максимум 15 месяцев, включая периоды комбинации с химиотерапией и как поддерживающей терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Адъювантная терапия рака молочной железы на ранней стадии с высоким риском и герминальными мутациями гена BRCA

Рекомендуется проводить лечение до 1 года или до рецидива заболевания, или до развития непереносимых токсических проявлений, в зависимости от того, что наступит раньше.

Монотерапия HER2-негативного метастатического рака молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения непереносимых токсических эффектов.

Отсутствуют данные об эффективности или безопасности поддерживающей терапии препаратом Линпарза после первого или последующего рецидива у пациенток с раком яичников. Отсутствуют данные об эффективности или безопасности повторной терапии пациенток с раком молочной железы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальной мутацией гена BRCA

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования основного заболевания или возникновения непереносимого токсического эффекта.

Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения непереносимых токсических эффектов. Во время лечения пациентов, которым не проводилась хирургическая кастрация, необходимо продолжать медицинскую кастрацию с помощью аналога лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Лечение мКРРПЖ препаратом Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном

При применении лекарственного средства Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения непереносимых токсических эффектов. Лечение аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) следует продолжать во время лечения всех пациентов, либо пациентам ранее должна быть проведена двусторонняя орхиэктомия. Информация об абиратероне приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Отсутствуют данные об эффективности или безопасности повторной терапии препаратом Линпарза у пациентов с раком предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пропущенный приём

Если пациент пропустит приём лекарственного средства Линпарза, в следующий раз необходимо принять обычную дозу в назначенное время.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Лечение может быть приостановлено для контроля побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия. Возможно, потребуется уменьшить дозу (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется уменьшить дозу до 250 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг и одна таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 500 мг).

Если потребуется дальнейшее уменьшение дозы, рекомендуется снизить её до 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы лекарственного средства при сопутствующем введении ингибиторов CYP3A

Сопутствующее применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств. Если будет необходимо сопутствующее введение сильного ингибитора CYP3A, дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 100 мг (одна таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 200 мг). Если будет необходимо сопутствующее введение умеренного ингибитора CYP3A, дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг) два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 300 мг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции начальной дозы.

Нарушения функции почек

Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) рекомендуемая доза лекарственного средства Линпарза — 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 400 мг) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Линпарза могут принимать пациенты с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) без коррекции дозы.

Лекарственное средство Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек или на терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин), поскольку у этих пациентов безопасность применения и фармакокинетику препарата не изучали. Лекарственное средство Линпарза может быть назначено пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек только в случае, если польза превышает риск. В этом случае пациенту потребуется тщательный мониторинг функции почек и побочных реакций.

Нарушения функции печени

Лекарственное средство Линпарза можно принимать пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по шкале Чайлда–Пью) без коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью), поскольку у этих пациентов безопасность применения и фармакокинетику лекарственного средства не изучали.

Пациенты, не относящиеся к европеоидной расе

Клинические данные у пациентов, не относящихся к европеоидной расе, ограничены. Однако коррекция дозы с учётом этнического происхождения не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Линпарза предназначено для перорального применения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжёвывая, не измельчая, не растворяя и не разделяя их на части. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать во время приёма пищи или в другое время.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Линпарза детям и подросткам не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Опыт передозировки олапарибом ограничен. У небольшого числа пациентов, принимавших олапариб в лекарственной форме таблеток в суточной дозе не более 900 мг в течение двух дней, не было зафиксировано никаких непредвиденных побочных реакций. Симптомы передозировки не определены, специфического лечения в случае передозировки лекарственным средством Линпарза нет. В случае передозировки врачи должны принять общие меры сопровождающей терапии, проводя симптоматическое лечение пациента.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

На фоне терапии лекарственным средством Линпарза наблюдались побочные реакции легкой или умеренной степени тяжести (степень 1 или 2 по Общим критериям оценки терминологии для побочных эффектов [CTCAE]), которые не требовали прекращения применения препарата. Побочными реакциями, наиболее часто наблюдавшимися в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию лекарственным средством Линпарза (≥ 10 %), были тошнота, утомление/астения, анемия, рвота, диарея, снижение аппетита, головная боль, нейтропения, дисгевзия, кашель, лейкопения, головокружение, одышка и диспепсия.

Побочными реакциями ≥ 3-й степени, возникавшими более чем у 2 % пациентов, были анемия (14 %), нейтропения (5 %), утомление/астения (4 %), лейкопения (2 %) и тромбоцитопения (2 %).

Побочными реакциями при монотерапии, наиболее часто приводившими к прекращению приема лекарственного средства и/или снижению дозы, были анемия (16 %), тошнота (7 %), утомление/астения (6 %), нейтропения (6 %) и рвота (6 %). Побочными реакциями, наиболее часто приводившими к полной отмене лекарственного средства, были анемия (1,7 %), тошнота (0,9 %), утомление/астения (0,8 %), тромбоцитопения (0,7 %), нейтропения (0,6 %) и рвота (0,5 %).

Когда Линпарза применяется в комбинации с бевацизумабом для лечения рака яичников или в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения рака простаты, профиль безопасности, как правило, соответствует профилю безопасности каждого из указанных лекарственных средств при их использовании в виде монотерапии.

Побочные реакции приводили к прерыванию приема олапариба и/или снижению его дозы у 57 % пациентов при его применении в комбинации с бевацизумабом и к полной отмене лечения олапарибом/бевацизумабом и плацебо/бевацизумабом соответственно у 21 % и 6 % пациентов. Побочными реакциями, наиболее часто приводившими к прерыванию приема лекарственного средства и/или снижению дозы, были анемия (21,7 %), тошнота (9,5 %), утомление/астения (5,4 %), рвота (3,7 %), нейтропения (3,6 %), тромбоцитопения (3,0 %) и диарея (2,6 %). Побочными реакциями, наиболее часто приводившими к полной отмене лекарственного средства, были анемия (3,7 %), тошнота (3,6 %) и утомление/астения (1,5 %).

Побочные реакции приводили к приостановке применения олапариба и/или снижению его дозы у 50,7 % пациентов при его применении в комбинации с абиратероном и к полной отмене лечения олапарибом/абиратероном и плацебо/абиратероном соответственно у 19,0 % и 8,8 % пациентов. Побочными реакциями, наиболее часто приводившими к приостановке применения лекарственного средства и/или снижению дозы, были анемия (17,1 %), утомление/астения (5,5 %), тошнота (4,1 %), нейтропения (3,4 %), рвота (2,3 %), диарея (2,1 %) и венозно-тромботические события (2,1 %). Побочными реакциями, наиболее часто приводившими к полной отмене лекарственного средства, были анемия (4,5 %) и утомление/астения (1,3 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В основу профиля безопасности положены объединенные данные от 4499 пациентов с солидными опухолями, получавших в клинических исследованиях монотерапию лекарственным средством Линпарза в рекомендованной дозе.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию лекарственным средством Линпарза, при которой экспозиция была известна, были выявлены указанные ниже побочные реакции. Побочные реакции на лекарственное средство представлены в таблице 14 в соответствии с классификацией Словаря медицинских терминов в области регуляторной деятельности (MedDRA) по системно-органному классу (СОК) и предпочтительному термину. Внутри каждого СОК побочные реакции перечислены предпочтительными терминами в порядке убывания частоты возникновения и тяжести реакции. По частоте возникновения побочные реакции определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), реакции, частота возникновения которых неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 16

Системно-органный класс согласно классификации MedDRA	Побочные реакции
	Частота возникновения побочных реакций всех степеней по CTCAE	Частота возникновения побочных реакций 3-й степени и выше по CTCAE
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто Миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкозa	Нечасто Миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Анемияa, нейтропенияa, лейкопенияa Часто Лимфопенияa, тромбоцитопенияa	Очень часто Анемияa Часто Нейтропенияa, тромбоцитопенияa, лейкопенияa, лимфопенияa
Со стороны иммунной системы	Нечасто Повышенная чувствительностьa Редко Ангионевротический отёк*	Редко Реакции гиперчувствительностиa
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Повышение уровня трансаминазa Частота неизвестна Лекарственное поражение печени*
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита	Нечасто Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль, дисгевзияa	Нечасто Головокружение, головная боль
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Очень часто Кашельa, одышкаa	Часто Одышкаa Нечасто Кашельa
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Рвота, диарея, тошнота, диспепсия Часто Стоматитa, боль в верхней части живота	Часто Рвота, тошнота Нечасто Стоматитa, диарея Редко Диспепсия, боль в верхней части живота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Высыпанияa Нечасто Дерматитa Редко Узловатая эритема	Нечасто Высыпанияa Редко Дерматитa
Общие нарушения и реакции в месте введения лекарственного средства	Очень часто Утомление (в частности, астения)	Часто Утомление (в частности, астения)
Результаты лабораторных и инструментальных исследованийb	Часто Повышение уровня креатинина в крови Нечасто Повышение значений среднего объёма эритроцитов	Редко Повышение уровня креатинина в крови
Со стороны сосудов	Часто Венозная тромбоэмболияa	Часто Венозная тромбоэмболияa

a МДС/ГМЛ включают следующие термины предпочтительного использования (ТПИ), такие как острая миелоидная лейкемия, миелодиспластический синдром и миелоидная лейкемия.

Анемия включает следующие ТПИ: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормоцитарная анемия и уменьшение количества эритроцитов.

Нейтропения включает следующие ТПИ: фебрильная нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов.

Тромбоцитопения включает следующие ТПИ: снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопения.

Лейкопения включает следующие ТПИ: лейкопения и снижение количества лейкоцитов.

Лимфопения включает следующие ТПИ: снижение количества лимфоцитов и лимфопения.

Гиперчувствительность включает следующие ТПИ: гиперчувствительность к лекарственному средству и гиперчувствительность.

Повышение уровня трансаминаз включает следующие ТПИ: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов и гипертрансаминаземия.

Дисгевзия включает следующие ТПИ: дисгевзия и нарушения вкуса.

Кашель включает следующие ТПИ: кашель и продуктивный кашель.

Одышка включает следующие ТПИ: одышка и одышка при физической нагрузке.

Стоматит включает следующие ТПИ: афтозная язва, образование язв в полости рта и стоматит.

Высыпания включают следующие ТПИ: эритема, экссудативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь со зудом.

Дерматит включает следующие ТПИ: дерматит и аллергический дерматит.

Венозные тромбоэмболические осложнения включают следующие ТПИ: эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз полой вены и тромбоз вен.

b Приведённые ниже данные лабораторных анализов зарегистрированы в подразделах «Гематологическая токсичность» и «Другие результаты лабораторных анализов».

* Согласно данным постмаркетинговых наблюдений.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие проявления гематологической токсичности, как правило, были низкой степени тяжести (1-й или 2-й степени по CTCAE), однако отмечались реакции 3-й степени и выше по CTCAE. Наиболее частой побочной реакцией ≥ 3-й степени по CTCAE в клинических исследованиях была анемия. Медиана времени до первого случая анемии составляла около 4 недель (около 7 недель при явлениях ≥ 3-й степени по CTCAE). Анемия контролировалась путём прекращения лечения и снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также, при необходимости, путём проведения гемотрансфузий. В клинических исследованиях препарата в форме таблеток частота возникновения побочных реакций в виде анемии составила 35,2 % (≥ 3-й степени по CTCAE — 14,8 %), а частота случаев прекращения лечения, снижения дозы и отмены препарата из-за анемии — соответственно 16,4 %, 11,1 % и 2,1 %. 15,6 % пациентов, получавших олапариб, потребовали проведения одной или более гемотрансфузий. Была показана зависимость снижения уровня гемоглобина от дозы олапариба. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей относительно исходного уровня ≥ 2-й степени по CTCAE была следующей: гемоглобин — 21 %, абсолютное число нейтрофилов — 17 %, тромбоциты — 5 %, лимфоциты — 26 %, лейкоциты — 19 % (все значения приблизительные).

Частота случаев увеличения среднего объёма эритроцитов с низкого или нормального до превышения верхней границы нормы (ВГН) составляла приблизительно 51 %. После отмены лечения показатели возвращались к норме без каких-либо клинических последствий.

На начальном этапе рекомендуется провести клинический анализ крови и повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения, а затем периодически для мониторинга клинически значимых изменений любых показателей в период лечения, которые могут потребовать прекращения лечения или снижения дозы и/или дальнейшего лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Миелодиспластический синдром / острая миелоидная лейкемия

МДС/ГМЛ — это серьёзные побочные реакции, которые редко возникали в клинических исследованиях монотерапии олапарибом, применяемым в терапевтических дозах по всем показаниям (0,9 %). Частота возникновения составила 0,5 %, включая явления, зарегистрированные в течение длительного периода последующего наблюдения за безопасностью (частота рассчитана по данным общей популяции численностью 18576 пациентов, получивших хотя бы одну дозу перорального олапариба в клинических исследованиях). У всех пациентов имелись потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ГМЛ, поскольку они ранее получали химиотерапию, включавшую препараты платины. Многие из них также получали другие лекарственные средства, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. В большинстве случаев эти явления отмечались у носителей герминальной мутации гена 1 или 2 предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1/2). Частота случаев МДС/ГМЛ была сопоставимой у пациентов с gBRCA1m и gBRCA2m (1,6 % и 1,2 % соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе были онкологические заболевания или дисплазия костного мозга.

У пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутацией гена BRCA, ранее получавших не менее двух линий химиотерапии препаратами платины и исследуемый препарат до прогрессирования заболевания (исследование SOLO2, применение олапариба в форме таблеток в течение ≥ 2 лет у 45 % пациентов), через 5 лет периода последующего наблюдения распространенность МДС/ГМЛ составила 8 % в группе приёма олапариба и 4 % в группе плацебо. В группе олапариба 9 из 16 случаев МДС/ГМЛ возникли после отмены олапариба в период последующего наблюдения за выживаемостью. Частота МДС/ГМЛ рассматривалась в контексте удлинённой общей выживаемости в группе олапариба и позднего начала МДС/ГМЛ. Риск МДС/ГМЛ остаётся низким для пациентов, получающих терапию первой линии, когда поддерживающая терапия олапарибом назначалась после одной линии химиотерапии препаратами платины в течение 2 лет (в исследовании SOLO1 этот риск составил 1,5 % в течение 7 лет последующего наблюдения, а в исследовании PAOLA-1 — 1,1 % в течение 5 лет последующего наблюдения). Информацию о снижении рисков и управлении ими см. в разделе «Особенности применения».

Венозные тромбоэмболические осложнения

У мужчин, получавших олапариб в комбинации с абиратероном в качестве терапии первой линии для лечения мКРРПЗ (исследование PROpel), частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений в группе применения олапариба в комбинации с абиратероном составила 8 %, а в группе применения плацебо в комбинации с абиратероном — 3,3 %. Медиана времени до появления осложнения в этом исследовании составила 170 дней (диапазон от 12 до 906 дней). Большинство пациентов выздоравливали после осложнения и могли продолжать лечение олапарибом в сочетании со стандартной медикаментозной терапией.

Пациенты с серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в исследования. Критерии исключения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями приведены в информации о препарате абиратерон (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лабораторные показатели

В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (повышения) уровней креатинина в крови относительно исходного уровня ≥ 2-й степени по CTCAE составила приблизительно 11 %. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана повышения этого показателя до 23 % от исходного уровня существенно не изменялась во времени. Показатель возвращался к исходному значению после отмены лечения. Клинических последствий изменения этого показателя не наблюдалось. На момент начала исследования у 90 % пациентов были изменения уровней креатинина 0-й степени по CTCAE и у 10 % — изменения 1-й степени по CTCAE.

Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошноту, как правило, отмечали очень рано. У большинства пациентов она впервые возникала в течение первого месяца лечения препаратом Линпарза. Рвоту отмечали рано. У большинства пациентов она впервые возникала в течение первых двух месяцев лечения препаратом Линпарза. У большинства пациентов отмечали либо тошноту, либо рвоту. Их контролировали путём прекращения лечения, снижения дозы и/или проведения противорвотной терапии. Профилактика рвоты не требуется.

При проведении поддерживающей терапии рака яичников первой линии у пациенток наблюдались тошнота (77 % пациенток, получавших олапариб, 38 % пациенток, получавших плацебо), рвота (40 % пациенток, получавших олапариб, 15 % пациенток, получавших плацебо), диарея (34 % пациенток, получавших олапариб, 25 % пациенток, получавших плацебо) и диспепсия (17 % пациенток, получавших олапариб, 12 % пациенток, получавших плацебо). Случаи тошноты привели к отмене препарата у 2,3 % пациентов, получавших олапариб (2-й степени по CTCAE), и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо (1-й степени по CTCAE). Из-за рвоты и диспепсии низкой степени (2-й степени по CTCAE) лечение было отменено соответственно у 0,8 % и 0,4 % пациентов, получавших олапариб. Ни у одного из пациентов, получавших олапариб или плацебо, лечение не было отменено из-за диареи. Ни у одного из пациентов, получавших плацебо, лечение не было отменено из-за рвоты или диспепсии. Случаи тошноты привели к прекращению лечения и снижению дозы соответственно у 14 % и 4 % пациентов, получавших олапариб. Случаи рвоты привели к прекращению лечения у 10 % пациентов, получавших олапариб. Ни у одного из пациентов, получавших олапариб, рвота не привела к снижению дозы.

Педиатрическая популяция

Исследования с участием пациентов детского возраста не проводились.

Другие особые группы пациентов

Данные о безопасности, полученные у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

48 месяцев.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. АстраЗенека ЮК Лимитед.
2. АстраЗенека АБ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.
2. Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция.