Lurania®

INSTRUKCJA LEKU DO STOSOWANIA W MEDYCYNE LURANIA® (Lurania)

Skład:

substancja czynna: lurazydon;

1 tabletka powlekana zawiera 20 mg chlorowodorku lurazydonu, co odpowiada 18,62 mg lurazydonu, lub 40 mg chlorowodorku lurazydonu, co odpowiada 37,24 mg lurazydonu, lub 80 mg chlorowodorku lurazydonu, co odpowiada 74,49 mg lurazydonu;

substancje pomocnicze:

wewnątrzgranulatowe: celuloza mikrokryształowa 101 (E 460), manitol (E 421), hydroksypropyloceluloza 2910 o niskiej lepkości typ E (E 464), sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy (E 468);

poza granulatem: celuloza mikrokryształowa 102 (E 460), sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy (E 468), stearyna magnezu (E 572);

powłoka filmowa tabletów 18,5 mg, 37 mg: hydroksypropyloceluloza 2910 (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol o masie cząsteczkowej 8000 (E 1521);

powłoka filmowa tabletów 74 mg: hydroksypropyloceluloza 2910 (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol o masie cząsteczkowej 8000 (E 1521), tlenek żelaza żółty (E 172), FD&C Blue № 2/indygokarmin aluminiowy połysk (E 132).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

18,5 mg: tabletki powlekane, okrągłe, białe lub prawie białe, z oznaczeniem „LL” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, średnica 6,1 mm;

37 mg: tabletki powlekane, okrągłe, białe lub prawie białe, z oznaczeniem „LI” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, średnica 8,1 mm;

74 mg: tabletki powlekane, owalne, od jasnozielonej do zielonej, z oznaczeniem „LH” po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie, wymiary 12,1×7,1 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne indolu. Lurazydon.

Kod ATC N05AE05.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania. Lurasidon to selektywny bloker receptora dopaminergicznego i efektów monoaminowych. Lurasidon silnie wiąże się z receptorami dopaminergicznymi D2 oraz z receptorami serotonergicznymi 5-HT2A i 5-HT7, z wysoką powinnością wiązania odpowiednio 0,994, 0,47 i 0,495 nM. Blokuje również receptory adrenergiczne α2c i α2a z powinnością wiązania odpowiednio 10,8 i 40,7 nM. Lurasidon wykazuje również częściową aktywność agonistyczną wobec receptora 5HT-1A z powinnością wiązania 6,38 nM. Lurasidon nie wiąże się z receptorami histaminergicznymi ani muskarynowymi.

Mechanizm działania minorowego aktywnego metabolitu lurasidonu ID-14283 jest podobny do mechanizmu działania lurasidonu.

Dawki lurasidonu w zakresie od 9 do 74 mg podawane zdrowym osobom powodowały zależne od dawki zmniejszenie wiązania 11C-rakloprydu, ligandu receptorów D2/D3, w jądrze prążkowatym, prążkowiu oraz w prążkowiu brzusznym, co wykazano za pomocą tomografii emisyjnej pozytonowej (PET).

Skutki farmakodynamiczne

W głównych badaniach klinicznych oceny skuteczności stosowano dawki lurasidonu w zakresie 37–148 mg.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność lurasidonu w leczeniu schizofrenii została wykazana w pięciu wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych, podwójnie ślepych badaniach trwających 6 tygodni, w których uczestniczyli pacjenci spełniający kryteria schizofrenii według Diagnostycznego i Statystycznego Podręcznika zaburzeń psychicznych, wydanie czwarte (DSM-IV). Dawki lurasidonu stosowane w pięciu badaniach wahały się od 37 do 148 mg lurasidonu raz dziennie. W badaniach krótkoterminowych głównym punktem końcowym oceny skuteczności była średnia zmiana od wartości wyjściowej do 6. tygodnia w ogólnym wyniku Skali Pozytywnych i Negatywnych Objawów Schizofrenii (PANSS) — walidowanego kwestionariusza wielopunktowego składającego się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, objawów negatywnych, ułamki myślenia, niekontrolowanej wrogości/pobudzenia oraz lęku/depresji. Lurasidon wykazał większą skuteczność w porównaniu do placebo w badaniach III fazy (patrz tabela 1). Lurasidon wykazał istotną różnicę w porównaniu do placebo już od 4. dnia. Ponadto lurasidon przewyższał placebo w zaplanowanej wtórnej punkcie końcowym — Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego oceny nasilenia choroby (CGI-S). Skuteczność została również potwierdzona we wtórnym analizie odpowiedzi na leczenie (określonej jako zmniejszenie o ≥ 30 % od wartości wyjściowej w ogólnym wyniku PANSS).

Badanie schizofrenii u dorosłych: ogólna ocena Skali Pozytywnych i Negatywnych Objawów Schizofrenii (PANSS) — zmiana od wartości wyjściowej do 6. tygodnia — metoda MMRM dla badań D1050229, D1050231 i D1050233: analiza zbioru intencji leczenia

Tabela 1

(a) Olanzapina 15 mg w badaniu D1050231, kwetiapina o przedłużonym działaniu 600 mg w badaniu D1050233. N — liczba podmiotów w ocenie modelowej.

(b) wartości p dla lurazydonu w porównaniu z placebo zostały skorygowane pod kątem wielokrotnych porównań. Wartości p dla olanzapiny oraz kwetiapiny o przedłużonym działaniu w porównaniu z placebo nie zostały skorygowane.

W krótkoterminowych badaniach nie zaobserwowano spójnej korelacji „dawka – odpowiedź”.

Długotrwałe utrzymanie skuteczności lurazydonu (37–148 mg lulazydonu raz dziennie) wykazano w 12-miesięcznym badaniu nieróźnicowości z kwetiapiną o przedłużonym działaniu (200–800 mg raz dziennie). Lurazydon nie ustępował kwetiapinie o przedłużonym działaniu pod względem czasu do nawrotu schizofrenii. Przy zastosowaniu lurazydonu zaobserwowano niewielki wzrost masy ciała oraz wskaźnika masy ciała od wartości wyjściowej do 12. miesiąca (średnia (SD): 0,73 (3,36) kg oraz 0,28 (1,17) kg/m² odpowiednio) w porównaniu z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu (1,23 (4,56) kg oraz 0,45 (1,63) kg/m² odpowiednio). Ogólnie rzecz biorąc, lurazydon wykazywał niewielki wpływ na masę ciała oraz inne parametry metaboliczne, w tym poziom cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz glukozy.

W długotrwałym badaniu bezpieczeństwa klinicznie stabilni pacjenci otrzymywali leczenie lurazydonem w dawce 37–111 mg lub rysperydonem w dawce 2–6 mg. W tym badaniu częstość nawrotów w okresie 12 miesięcy wynosiła 20% przy zastosowaniu lurazydonu i 16% przy zastosowaniu rysperydonu. Różnica ta zbliżała się do istotności statystycznej, ale jej nie osiągnęła.

W długotrwałym badaniu mającym na celu ocenę utrzymania efektu, lurazydon okazał się skuteczniejszy niż placebo w utrzymaniu kontroli nad objawami oraz odroczeniu nawrotu schizofrenii. Po leczeniu ostrego epizodu i ustabilizowaniu stanu przez co najmniej 12 tygodni lurazydonem, pacjentów losowano metodą podwójnie ślepej próby do kontynuowania przyjmowania lurazydonu lub placebo, aż do wystąpienia nawrotu objawów schizofrenii. Podstawową analizę długości okresu do nawrotu przeprowadzono przy użyciu cenzurowania danych pacjentów, którzy zakończyli badanie przed wystąpieniem nawrotu. Zaobserwowano istotnie dłuższy okres bez nawrotów u pacjentów leczonych lurazydonem w porównaniu z grupą placebo (p=0,039). Szacowana za pomocą metody Kaplana-Meiera częstość nawrotów w 28. tygodniu wynosiła 42,2% w grupie lulazydonu i 51,2% w grupie placebo. Prawdopodobieństwo przerwania leczenia z dowolnego powodu w 28. tygodniu wynosiło 58,2% przy zastosowaniu lulazydonu i 69,9% przy zastosowaniu placebo (p = 0,072).

Populacja dziecięca

Schizofrenia. Skuteczność lulazydonu potwierdzono w 6-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem nastolatków (13–17 lat) spełniających kryteria schizofrenii według DSM-IV-TR (N = 326). Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania jednej z dwóch ustalonych dawek lulazydonu (37 lub 74 mg/dobę) lub placebo.

Podstawowym narzędziem oceny objawów psychiatrycznych była skala PANSS. Główne wtórne narzędzie to skala CGI-S.

W obu grupach dawkowych lulazydon przewyższał placebo pod względem zmniejszenia wyników w skali PANSS i CGI-S w 6. tygodniu. Ogólnie rzecz biorąc, dawka 74 mg/dobę nie zapewniała dodatkowej korzyści w porównaniu z dawką 37 mg/dobę.

Główne wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Główne wyniki skuteczności (wynik ogólny PANSS) — zmiana od wartości wyjściowej do 6. tygodnia — metoda MMRM dla badania schizofrenii u nastolatków D1050301: analiza zbioru zgodnego z zamiarem leczenia

Tabela 2

N — liczba podmiotów na jedną ocenę modelową.

(a) wartości p dla lurazidonu w porównaniu z placebo zostały skorygowane dla wielokrotnych porównań.

Poprawa wyników w skali CGI-S w 6. tygodniu była istotnie różna w porównaniu z placebo zarówno w grupie leczonych lurazidonem w dawce 74 mg/dobę (–0,42 ± 0,130, skorygowane p = 0,0015), jak i w grupie leczonych lurazidonem w dawce 37 mg/dobę (–0,47 ± 0,130, skorygowane p = 0,0008).

Studium rozszerzone trwające 104 tygodnie (badanie D1050302) zostało zaprojektowane w celu oceny długoterminowej bezpieczeństwa, skuteczności i tolerancji stosowania lurazidonu w dawkowaniu indywidualnym (18,5, 37, 55,5 lub 74 mg/dobę) u pacjentów pediatrycznych, którzy ukończyli 6-tygodniowy okres leczenia w trzech poprzednich badaniach klinicznych z różnymi wskazaniami. Poniżej przedstawiono wyłącznie wyniki dotyczące 271 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy zostali włączeni do badania D1050301. Spośród nich 186 osób (68,6 %) ukończyło leczenie po 52 tygodniach, a 156 osób (57,6 %) — po 104 tygodniach leczenia indywidualnym dawkowaniem lurazidonu w dawkach od 18,5 do 74 mg/dobę.

U uczestników, którzy kontynuowali leczenie z badania D1050301, średnia zmiana (95 % CI [przedział ufności]) w skali PANSS od poziomu wyjściowego badania podwójnie ślepego wynosiła -26,5 (-28,5, -24,5) w 28. tygodniu według metody LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) w 52. tygodniu według metody LOCF oraz -29,5 (-31,8, -27,3) w 104. tygodniu według metody LOCF / w punkcie końcowym po leczeniu otwartym (OL), a średnia zmiana (95 % CI) od wyjściowego poziomu OL wynosiła -9,2 (-11,1, -7,2) w 28. tygodniu według metody LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7) w 52. tygodniu według metody LOCF oraz -12,2 (-14,5, -9,8) w punkcie końcowym 104. tygodnia według metody LOCF/ po OL.

Bipolarne zaburzenia depresyjne. Skuteczność krótkoterminowego stosowania lurazidonu była badana w 6-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków (10–17 lat), spełniających kryteria Diagnostycznego i Statystycznego Podręcznika Zaburzeń Psychicznego, wydanie piąte (DSM-V) dotyczące dużego epizodu depresyjnego związanego z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I, z szybką cyklicznością lub bez niej, bez objawów psychotycznych (N = 350). Pacjenci zostali randomizowani do przyjmowania lurazidonu w dawkowaniu indywidualnym 18–74 mg raz dziennie lub placebo.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana od poziomu wyjściowego do 6. tygodnia w całkowitej liczbie punktów w Skali Oceny Depresji u Dzieci, wersja zmodyfikowana (CDRS-R). Kluczowym wtórnym punktem końcowym była ocena depresji według Skali Klinicznej Ogólnej Impresji — wersja dwubiegunowa, nasilenie choroby (CGI-BP-S). Statystycznie istotne różnice na korzyść lurazidonu w porównaniu z placebo zostały wykazane dla tych punktów końcowych w całej populacji badawczej począwszy od 2. tygodnia i utrzymywały się podczas każdej wizyty aż do końca badania. Jednak pierwotny i kluczowy wtórny punkt końcowy skuteczności nie został osiągnięty u młodszych pacjentów (poniżej 15 roku życia). Średnia zmiana skorygowana o placebo, obliczona metodą MNK (95 % CI), od poziomu wyjściowego do 6. tygodnia w skali CDRS-R w grupie lurazidonu wynosiła –1,8 (–5,6; 2,0) u pacjentów w wieku od 10 do 14 lat oraz –8,6 (–12,4; –4,8) u pacjentów w wieku od 15 do 17 lat (patrz tabela 3).

Profil bezpieczeństwa lurazidonu u dzieci włączonych do tego krótkoterminowego badania był ogólnie zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych leczonych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami, jednak u pacjentów pediatrycznych zaobserwowano różnice w częstości najczęstszych działań niepożądanych: nudności (bardzo często), biegunka (często) oraz zmniejszenie apetytu (często) w porównaniu z dorosłymi (często, nieznane oraz rzadko, odpowiednio).

Badanie zaburzeń depresyjnych dwubiegunowych w populacji pediatrycznej: Skala Oceny Depresji u Dzieci, wersja zmodyfikowana (CDRS-R), ogólna ocena oraz Ocena Kliniczna Ogólnej Impresji nasilenia choroby według wersji dwubiegunowej (CGI-BP-S) — zmiany od poziomu wyjściowego do 6. tygodnia — metoda MMRM dla badania D1050326: analiza zestawu intencji do leczenia

Tabela 3

N — liczba badanych.

(a) wartości p dla lurazidonu w porównaniu z placebo zostały skorygowane dla wielokrotnych porównań.

(b) Dawkowanie lurazidonu 18,5, 37, 55,5, 74 mg odpowiada 20, 40, 60 oraz 80 mg lurazidonu chlorowodorku.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Lurazidon osiąga szczytowe stężenia w osoczu krwi w ciągu 1–3 godzin.

W badaniu wpływu pokarmu średnie wartości Cmax i AUC dla lurazidonu zwiększały się około 2–3 razy oraz 1,5–2 razy odpowiednio po podaniu z posiłkiem w porównaniu z podaniem na czczo.

Rozkład. Po podaniu 37 mg lurazidonu średni szacunkowy objętość rozkładu wynosił 6000 l. Lurazidon w dużym stopniu (~99 %) wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja. Lurazidon jest metabolizowany głównie za pomocą CYP3A4. Głównymi drogami biotransformacji są N-dealkilowanie oksydacyjne, hydroksylacja pierścienia norbornanowego oraz S-oksydacja.

Lurazidon ulega metabolizmowi z powstawaniem dwóch metabolitów aktywnych (ID-14283 i ID-14326) oraz dwóch metabolitów nieaktywnych (ID-20219 i ID-20220). Lurazidon i jego metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 oraz ID-20220 stanowią odpowiednio około 11,4, 4,1, 0,4, 24 i 11 % w osoczu krwi.

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm aktywnego metabolitu ID-14283.

Lurazidon oraz jego aktywny metabolit ID-14283 wywierają działanie farmakodynamiczne na receptory dopaminergiczne i serotonergiczne.

Na podstawie badań in vitro, lurazidon nie jest substratem enzymów CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1.

In vitro lurazidon nie wykazał bezpośredniego ani pośredniego (bezpośredniego lub zależnego od czasu) hamowania (IC50 > 5,9 µM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4. Na podstawie tych danych nie oczekuje się, że lurazidon będzie wpływać na farmakokinetykę leków będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1. W odniesieniu do stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Lurazidon jest substratem in vitro transporterów efluksowych P-gp oraz BCRP. Lurazidon nie ulega aktywnemu transportowi za pomocą OATP1B1 ani OATP1B3.

Lurazidon jest inhibitorem P-gp, BCRP oraz OCT1 in vitro (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie oczekuje się, że lurazidon będzie klinicznie istotnie hamować transporterów OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ani BSEP, na podstawie danych in vitro.

Eliminacja. Po podaniu lurazidonu okres półtrwania wynosił 20–40 godzin. Po doustnym podaniu dawki znaczonej radioaktywnie około 67 % dawki wydalało się z kałem i 19 % — z moczem. W moczu wykrywano głównie szereg metabolitów z minimalnymi ilościami związku pierwotnego.

Liniowość/nieliniowość. Farmakokinetyka lurazidonu jest proporcjonalna do dawki w zakresie całkowitych dawek dobowych od 18,5 mg do 148 mg. Stężenia stacjonarne lurazidonu osiągane są w ciągu 7 dni od rozpoczęcia przyjmowania.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby starsze. Zebrano ograniczoną liczbę danych dotyczących zdrowych osób w wieku ≥ 65 lat. Według tych danych ekspozycja na lurazidon była podobna jak u pacjentów w wieku < 65 lat. Jednak można oczekiwać zwiększenia ekspozycji u pacjentów starszych, jeśli występuje u nich zaburzenie funkcji nerek lub wątroby.

Niewydolność wątroby. Stężenia lurazidonu w osoczu krwi wzrastają u zdrowych osób z niewydolnością wątroby klasy A, B i C wg Childa-Pugh, z zwiększeniem ekspozycji odpowiednio o 1,5, 1,7 i 3 razy.

Zaburzenia funkcji nerek. Stężenia w osoczu krwi lurazidonu wzrastają u zdrowych osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, z zwiększeniem ekspozycji odpowiednio o 1,5, 1,9 i 2 razy. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek (eGFR [szybkość filtracji kłębuszkowej] < 15 ml/min) nie byli badani.

Płeć. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między płciami u pacjentów ze schizofrenią.

Rasa. W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze schizofrenią nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce lurazidonu. Zauważono jednak, że u pacjentów azjatyckich ekspozycja na lurazidon była 1,5 razy wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej.

Palenie tytoniu. Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem enzymów wątroby człowieka, lurazidon nie jest substratem CYP1A2; dlatego palenie tytoniu nie powinno wpływać na farmakokinetykę lurazidonu.

Populacja dziecięca. Farmakokinetykę lurazidonu u pacjentów w wieku dziecięcym oceniano u 47 dzieci w wieku 6–12 lat oraz 234 nastolatków w wieku 13–17 lat. Lurazidon stosowano w postaci chlorowodorku lurazidonu w dawkach dobowych 20, 40, 80, 120 mg (6–17 lat) lub 160 mg (10–17 lat) przez 42 dni. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji między stężeniem w osoczu krwi a wiekiem lub masą ciała. Farmakokinetyka lurazidonu u dzieci w wieku 6–17 lat była ogólnie porównywalna z taką u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania. Leczenie schizofrenii u dorosłych oraz u dzieci od 13. roku życia.

Przeciwwskazania

• Wysoka wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku Lurania®.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. boceprevir, klaritromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, saquinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne. Ze względu na podstawowy wpływ lurazydonu na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność przy stosowaniu lurazydonu w połączeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz alkoholem.

Zaleca się ostrożne przepisywanie lurazydonu w połączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT, w szczególności z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinina, dysopyramid) oraz klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi oraz niektórymi lekami przeciwmalaricznymi (np. meflochina).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lurazydonu z innymi lekami serotonergicznymi, takimi jak buprenorfina/opioidy, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotonergowego, stanu potencjalnie zagrożonego dla życia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje farmakokinetyczne. Nie oceniano jednoczesnego stosowania lurazydonu i soku z grejpfruta. Sok z grejpfruta hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Należy unikać spożycia soku z grejpfruta podczas leczenia lurazydonem.

Potencjalny wpływ innych leków na lurazydon. Lurazydon oraz jego aktywny metabolit ID-14283 wykazują wpływ farmakodynamiczny na receptory dopaminergiczne i serotonergiczne. Lurazydon oraz jego aktywny metabolit ID-14283 są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4

Lurazydon jest przeciwwskazany do stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprevir, klaritromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, saquinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem prowadziło do 9- i 6-krotnego zwiększenia ekspozycji na lurazydon i jego aktywny metabolit ID-14283, odpowiednio.

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z posakonazolem (silny inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na lurazydon o około 4–5 razy. Wpływ posakonazolu na ekspozycję na lurazydon utrzymywał się do 2–3 tygodni po zakończeniu jednoczesnego stosowania posakonazolu.

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z lekami, które umiarkowanie hamują CYP3A4 (np. dyltiazem, erytromycyna, flukenazol, werapamil), może zwiększać ekspozycję na lurazydon. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 powodują według szacunków zwiększenie ekspozycji na substraty CYP3A4 od 2 do 5 razy.

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z dyltiazemem (preparat z opóźnionym uwalnianiem), umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do zwiększenia ekspozycji na lurazydon i ID-14283 odpowiednio o 2,2 i 2,4 razy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie preparatów dyltiazemu z natychmiastowym uwalnianiem może jeszcze bardziej zwiększyć ekspozycję na lurazydon.

Induktory CYP3A4

Lurazydon jest przeciwwskazany do stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną prowadziło do 6-krotnego zmniejszenia ekspozycji na lurazydon.

Stosowanie lurazydonu z słabymi (np. armodyfin, amprenawir, apropitant, prednizon, rufinamid) lub umiarkowanymi (np. bозентan, efawiirenz, etravin, modafinil, nafcylina) induktorami CYP3A4 spodziewalnie prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na lurazydon o więcej niż 2 razy podczas jednoczesnego stosowania oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu stosowania słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4.

W przypadku jednoczesnego stosowania lurazydonu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 należy dokładnie monitorować skuteczność lurazydonu – może być konieczna korekta dawki.

Transportery

Lurazydon jest in vitro substratem P-gp (glikoproteiny P) oraz BCRP (białka oporności na raka piersi), jednak niejasne jest, jakie znaczenie ma to in vivo. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z inhibitorami P-gp i BCRP może zwiększyć ekspozycję na lurazydon.

Potencjalny wpływ lurazydonu na inne leki

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A4, prowadziło do zwiększenia ekspozycji na midazolam o więcej niż 1,5 razy. Zalecane jest odpowiednie monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu lurazydonu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cizapryda, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]).

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z dajkozyną (substrat P-gp) nie zwiększyło ekspozycji na dajkozynę i jedynie nieznacznie zwiększyło Cmax (1,3 razy), dlatego uważa się, że lurazydon można stosować jednocześnie z dajkozyną. Lurazydon jest in vitro inhibitorem eflluksowego transportera P-gp i nie można wykluczyć klinicznej istotności hamowania jelitowego P-gp. Jednoczesne stosowanie z substancją P-gp taką jak dabigatran eteksylat może prowadzić do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu.

Lurazydon jest in vitro inhibitorem eflluksowego transportera BCRP, dlatego nie można wykluczyć klinicznej istotności hamowania jelitowego BCRP. Jednoczesne stosowanie substratów BCRP może prowadzić do zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu.

Jednoczesne stosowanie lurazydonu z litą wykazało, że lit ma klinicznie nieistotny wpływ na farmakokinetykę lurazydonu, dlatego korekta dawki lurazydonu przy jednoczesnym stosowaniu z litem nie jest wymagana. Lurazydon nie wpływa na stężenie litu.

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ jednoczesnego stosowania lurazydonu i doustnych środków antykoncepcyjnych, w szczególności norgestymatu i etyniloestradiolu, lurazydon nie wywierał klinicznie ani statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę środka antykoncepcyjnego ani na stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe. Dlatego lurazydon można stosować jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Szczególne środki ostrożności

Poprawa stanu klinicznego podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie pacjenci powinni być poddani dokładnemu nadzorowi.

Zachowania samobójcze. Zachowania samobójcze są charakterystyczne dla zaburzeń psychicznych i w niektórych przypadkach zgłaszano je na wczesnych etapach rozpoczęcia lub zmiany terapii przeciwpsychotycznej. Terapia przeciwpsychotyczna powinna odbywać się pod dokładnym nadzorem u pacjentów z wysokim ryzykiem.

Choroba Parkinsona. U pacjentów z chorobą Parkinsona leki przeciwpsychotyczne mogą nasilać podstawowe objawy parkinsonizmu. Dlatego lekarze powinni dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści przy przepisywaniu lurazydonu pacjentom z chorobą Parkinsona.

Zespół pozapiramidowy (EPS). Leki będące antagonistami receptorów dopaminowych były powiązane z powstawaniem niepożądanych reakcji pozapiramidowych, takich jak sztywność, drżenie, maskowana twarz, dystonia, ślinawienie, garbienie się i zaburzenia chodu. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów z schizofrenią obserwowano wyższą częstość występowania EPS po leczeniu lurazydonem w porównaniu z placebo.

Pląsawica późna. Leki będące antagonistami receptorów dopaminowych są związane z indukcją pląsawicy późnej, charakteryzującej się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka i/lub twarzy. Jeśli wystąpią objawy pląsawicy późnej, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym lurazydonu.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe / wydłużenie interwału QT. Lurazydon należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami sercowo-naczyniowymi lub z wydłużeniem interwału QT w wywiadzie rodzinnym, pacjentom z hipokaliemią oraz w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami wydłużającymi interwał QT.

Drugi. Lurazydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem drgawek lub innymi stanami, które potencjalnie mogą obniżać próg drgawkowy.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (NMS). Zgłaszano występowanie zespołu neuroleptycznego złośliwego charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu wegetatywnego, zaburzeniami świadomości oraz podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy w surowicy krwi przy stosowaniu lurazydonu. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolności nerek. W takim przypadku należy odstawić lurazydon.

Pacjenci w podeszłym wieku z demencją. Lurazydonu nie badano u pacjentów w podeszłym wieku z demencją.

Zgonność ogólna. W metaanalizie 17 kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z demencją, którzy otrzymywali inne atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym rysperydon, aripiprazol, olanzapinę i kweitiapinę, zaobserwowano zwiększone ryzyko śmiertelności w porównaniu z placebo.

Zaburzenia naczyniowo-mózgowe. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w populacji pacjentów z demencją, przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, aripiprazolu i olanzapiny, zaobserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych lub u innych populacji pacjentów. Lurazydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku z demencją, którzy mają czynniki ryzyka udaru.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna. Zgłaszano przypadki zakrzepicy żyłnej i zatorowości płucnej (VTE) podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych. Ponieważ pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka VTE, należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed i podczas leczenia lurazydonem oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Hiperprolaktynemia. Lurazydon podnosi poziom prolaktyny poprzez antagonizm receptorów D2 dopaminowych. Pacjentów należy poinstruować o objawach podwyższonego poziomu prolaktyny, takich jak ginekomastia, galaktoreja, amenoreja i zaburzenia erekcji. Pacjent powinien zostać poinstruowany, aby skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa jakiekolwiek objawy.

Przyrost masy ciała. Przy atypowym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano przyrost masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała.

Wzrost poziomu glukozy we krwi. W badaniach klinicznych lurazydonu zgłaszano rzadkie przypadki niepożądanych reakcji związanych z glukozą, takie jak podwyższenie poziomu glukozy we krwi. Pacjentom z cukrzycą oraz pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie.

Chwiejność ortostatyczna / omdlenia. Lurazydon może powodować chwiejność ortostatyczną, prawdopodobnie poprzez antagonizm receptorów α1-adrenergicznych. Należy rozważyć możliwość monitorowania ortostatycznych parametrów życiowych u pacjentów skłonnych do hipotensji.

Interakcja z sokiem grejpfrutowym. Podczas leczenia lurazydonem należy unikać spożycia soku grejpfrutowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zespół serotonergiczny. Jednoczesne stosowanie lurazydonu i innych leków serotonergicznych, takich jak buprenorfina/opiaty, inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotonergicznego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli wspólne leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta, szczególnie na początku terapii i przy zwiększaniu dawki.

Objawami zespołu serotonergicznego mogą być zaburzenia psychiczne, niestabilność układu wegetatywnego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy przewodu pokarmowego. W przypadku podejrzenia zespołu serotonergicznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii, w zależności od ciężkości objawów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Dane dotyczące stosowania lurazydonu u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży). Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/fetalny, poród i rozwój poporodowy są niewystarczające. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Lurazydon nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby.

Noworodki, które były narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w szczególności lurazydonu) w trzecim trymestrze ciąży, są narażone na ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów abstynencyjnych, które mogą różnić się stopniem nasilenia i czasem trwania po porodzie. Zgłaszano pobudzenie, hipertonię, hipotonię, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub zaburzenia karmienia. Dlatego noworodki powinny być poddane dokładnemu nadzorowi.

Karmienie piersią. Lurazydon wydzielany był do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy lurazydon lub jego metabolity wydzielają się do ludzkiego mleka. Stosowanie lurazydonu kobietom w okresie karmienia piersią należy rozważać tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia uzasadnia potencjalne ryzyko dla dziecka.

Niepłodność. Badania na zwierzętach wykazały szereg efektów na płodność, głównie związanych z podwyższeniem poziomu prolaktyny, które nie są uważane za istotne dla funkcji rozrodczych człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Lurazydon ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami. Pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem niebezpiecznych mechanizmów, w tym pojazdów i rowerów, dopóki nie będą wystarczająco pewni, że lurazydon nie wpływa na nich negatywnie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Zalecana dawka początkowa wynosi 37 mg lurazydonu 1 raz dziennie. Nie jest wymagane tycowanie dawki początkowej. Lek jest skuteczny w zakresie dawek od 37 do 148 mg 1 raz dziennie. Zwiększenie dawki powinno opierać się na ocenie lekarza i obserwowanej odpowiedzi klinicznej. Dawka dobową nie należy przekraczać 148 mg.

Pacjentom, którzy przyjmują dawki powyżej 111 mg 1 raz dziennie i przerywają leczenie na więcej niż 3 dni, należy wznowić przyjmowanie leku od dawki 111 mg 1 raz dziennie i tycować do dawki optymalnej. Jeżeli dawka nie przekracza 111 mg, pacjenci mogą wznowić stosowanie leku w poprzedniej dawce bez tycowania.

Dzieci

Zalecana dawka początkowa wynosi 37 mg lurazydonu 1 raz dziennie. Nie jest wymagane tycowanie dawki początkowej. Lek jest skuteczny w zakresie dawek od 37 do 74 mg 1 raz dziennie. Zwiększenie dawki powinno opierać się na ocenie lekarza i obserwowanej odpowiedzi klinicznej. Dawka dobową nie należy przekraczać 74 mg. Lurazydon powinien być przepisywany dzieciom przez specjalistę psychiatrii dziecięcej.

Korekta dawki z powodu interakcji z lekami

W przypadku współdziałania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecana dawka początkowa lurazydonu wynosi 18,5 mg, a dawka maksymalna – 74 mg 1 raz dziennie.

W przypadku współdziałania ze słabymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może być konieczna korekta dawki lurazydonu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zmiana z jednego leku przeciwpsychotycznego na inny

W przypadku zmiany na inny lek przeciwpsychotyczny wymagana jest obserwacja lekarska z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych.

Osoby starsze

Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów starszych z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 80 ml/min) są takie same jak dla dorosłych z normalną funkcją nerek. Jednakże, ponieważ u pacjentów starszych funkcja nerek może być obniżona, może być konieczna korekta dawki w zależności od stanu funkcji nerek (patrz „Upośledzenie funkcji nerek” poniżej).

Dostępne są pewne dane dotyczące pacjentów starszych przyjmujących wyższe dawki lurazydonu. Brak danych dotyczących pacjentów starszych przyjmujących 148 mg lurazydonu. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyższymi dawkami lurazydonu.

Upośledzenie funkcji nerek

Pacjentom z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki lurazydonu.

Dla pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 i < 50 ml/min), ciężkim (CrCl >15 i < 30 ml/min) upośledzeniem funkcji nerek oraz z nerek w końcowym stadium niewydolności (ESRD) (CrCl < 15 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 18,5 mg, a dawka maksymalna – 74 mg 1 raz dziennie. Pacjentom z ESRD lurazydon należy stosować tylko w przypadkach, gdy potencjalna korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. W przypadku stosowania przy ESRD zaleca się monitorowanie kliniczne.

Upośledzenie funkcji wątroby

Pacjentom z łagodnym stopniem niewydolności wątroby nie jest wymagana korekta dawki lurazydonu.

Korekta dawki jest zalecana pacjentom z umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugh) i ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Zalecana dawka początkowa wynosi 18,5 mg. Maksymalna dawka dobową dla pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby wynosi 74 mg, a dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby – 37 mg 1 raz dziennie.

Sposób stosowania

Lek Lurania®, tabletki powlekane, przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Należy przyjmować 1 raz dziennie razem z posiłkiem.

Oczekuje się, że przyjmowanie na czczo spowoduje znacznie niższe stężenie lurazydonu niż przyjmowanie z posiłkiem (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Z uwagi na gorzki smak tabletek należy je połykać całkowicie.

Lek Lurania® należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze.

Dzieci. Lek Lurania® należy stosować dzieciom od 13. roku życia.

Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania. Nie istnieje specyficzny antydotum na lurazydon, dlatego należy podjąć odpowiednie środki wspomagające oraz kontynuować staranne monitorowanie medyczne i obserwację do czasu wyzdrowienia pacjenta.

Należy natychmiast rozpocząć monitorowanie układu sercowo-naczyniowego, w szczególności monitorowanie elektrokardiograficzne w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu. W przypadku przepisywania terapii przeciwarytmicznej, dysopyramid, prokainaamid i chinidyna niosą teoretyczne ryzyko wydłużenia odcinka QT u pacjentów z ostrym przedawkowaniem lurazydonu. Podobnie działanie alfa-blokujące bretylium może być addytywne wobec działania lurazydonu, co może prowadzić do trudnej do leczenia hipotensji.

Hipotensję i kolaps cyrkulacyjny należy leczyć odpowiednimi środkami. Nie należy stosować adrenaliny i dopaminy ani innych sympatykomimetyków z aktywnością beta-agonistyczną, ponieważ stymulacja beta może nasilić hipotensję na tle alfa-blokady spowodowanej przez lurazydon. W przypadku ciężkich objawów ekstrapiramidowych należy stosować leki antycholinergiczne.

Należy rozważyć celowość przepłukania żołądka (po intubacji, jeśli pacjent jest nieprzytomny) oraz zastosowanie węgla aktywnego w połączeniu ze środkiem przeczyszczającym.

Możliwość przygaszenia świadomości, drgawek lub reakcji dystonicznych mięśni głowy i szyi po przedawkowaniu stwarza ryzyko aspiracji podczas wymiotów.

Niepożądane działania

Bezpieczeństwo lurasidonu oceniano w dawkach 18,5–148 mg w badaniach klinicznych u pacjentów z schizofrenią, którzy otrzymywali leczenie przez 52 tygodnie, a także w okresie posprzedażowym. Najczęstszymi niepożądanymi działaniami (≥ 10 %) były akatyzja, nudności i bezsenność.

Niepożądane działania leku na podstawie połączonych danych przedstawiono w tabeli 4 według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane działania leku u dorosłych na podstawie połączonych danych

Tabela 4

* Somnolencja obejmuje terminy reakcji niepożądanych: hipersomnolencja, hipersomnolencja, efekt uspokajający i senność.

** Parkinsonizm obejmuje terminy reakcji niepożądanych: bradykinezja, sztywność typu zębatki, ślinienie, zaburzenia pozapiramidowe, hipokinezja, sztywność mięśniowa, parkinsonizm, zwolnienie psychomotoryczne i drżenie.

*** Dystonia obejmuje terminy reakcji niepożądanych: dystonia, kryz okulogyry, dystonia oromandibularna, skurcz języka, kręcz karku i trismus.

**** Reakcje niepożądane zaobserwowane w badaniach kontrolowanych i niekontrolowanych w fazie 2 i 3, jednak częstość ich występowania jest zbyt niska, aby można ją było oszacować.

Reakcje niepożądane leku u nastolatków

Tabela 5

* Senność obejmuje następujące działania niepożądane obserwowane u nastolatków: hipersomnolencję, efekt sedyacyjny i senność.

** Parkinsonizm obejmuje następujące działania niepożądane obserwowane u nastolatków: sztywność, zaburzenia ekstrapiramidowe, hipokinezję, parkinsonizm i drżenie.

*** Dystonia obejmuje następujące działania niepożądane obserwowane u nastolatków: dystonię, zespół okulogyrowy i kręwkości.

Opis wybranych działań niepożądanych

W okresie postmarketingowym zgłaszano klinicznie poważne przypadki reakcji skórnych i innych reakcji nadwrażliwości związanych z leczeniem lurazidonem, w szczególności zespół Stevensa–Johnsona.

Objawy ekstrapiramidowe (EPS). W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych częstość działań niepożądanych związanych z EPS, z wyłączeniem akatyzji i niepokoju, wynosiła 13,5% u pacjentów otrzymujących lurazidon w porównaniu do 5,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania akatyzji u pacjentów otrzymujących lurazidon wynosiła 12,9% w porównaniu do 3,0% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo u nastolatków częstość działań niepożądanych związanych z EPS, z wyłączeniem akatyzji, wynosiła 5,1% u pacjentów otrzymujących lurazidon w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania akatyzji u pacjentów otrzymujących lurazidon wynosiła 8,9% w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dystonia. Objawy dystonii, tj. długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogą występować u osób wrażliwych w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Objawy dystonii obejmują skurcz mięśni szyi, który czasem może postępować do ucisku gardła, trudności z połykaniem, trudności z oddychaniem oraz/lub wystawianie języka. Choć objawy te mogą występować przy stosowaniu niskich dawek, częściej i z większą wyrazistością i siłą występują przy zastosowaniu wyższych dawek leków przeciwpsychotycznych pierwszego pokolenia. Zwiększony ryzyko ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn oraz w młodszych grupach wiekowych.

Zatorowość żylna. Zgłaszano przypadki zatorowości żylnej, w tym zatorowości tętnicy płucnej i zakrzepicy żył głębokich, przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych — częstość nieznana.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze. Po 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Elpen Pharmaceutical Co. Inc. (produkcja, pakowanie pierwotne i wtórne, kontrola jakości, wprowadzenie serii leku do obrotu).

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Grecja.

Wnioskodawca. AT «Farmak».

Adres siedziby wnioskodawcy. Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska, 63.