Lotar®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Lotar® (LOTAR®)

Skład:

substancja czynna: losartan;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg lub 100 mg losartanu potasu;

substancje pomocnicze: stearynian magnezu; celuloza mikrokryształowa; skrobia prażelatynizowana; skrobioglikolan sodu (typ A); laktoza jednowodna;

otoczka tabletek 50 mg: hydroksypropyloceluloza; ditlenek tytanu (E 171).

otoczka tabletek 100 mg: hydroksypropyloceluloza; ditlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty 10 (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg

tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, białe, z ryżką po jednej stronie;

tabletki 100 mg

tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, jasnożółte, z ryżką po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Proste leki antagonistów receptorów angiotensyny II.

Kod ATC C09CA01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Losartan – syntetyczny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1) do stosowania doustnego. Angiotensyna II jest silnym wazokonstryktorem, głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna (RAAS) i jednym z najważniejszych czynników w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 obecnym w wielu tkankach (np. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), wywołując kaskadę istotnych efektów biologicznych, w tym wazokonstrykcję i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan wiąże się selektywnie z receptorem AT1. W warunkach in vitro i in vivo losartan oraz jego farmakologicznie aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E3174) – blokują wszystkie fizjologicznie istotne działanie angiotensyny II niezależnie od jej źródła lub drogi syntezy.

Losartan nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych ważnych dla regulacji układu sercowo-naczyniowego. Losartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) (kininazy II) – enzymu przyczyniającego się do rozpadu bradykininy. W związku z tym efekty bezpośrednio niezwiązane z blokadą receptora AT1 (np. nasilenie działania bradykininy) nie są związane z zastosowaniem losartanu.

Podczas stosowania losartanu eliminacja negatywnej reakcji odwrotnej angiotensyny II na sekrecję reniny prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu krwi. Taki wzrost aktywności prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi. Jednakże działanie przeciwhipertensyjne i obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu krwi są zachowane, co wskazuje na skuteczną blokadę receptorów angiotensyny II. Po odstawieniu losartanu aktywność reniny w osoczu krwi oraz poziom angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu 3 dni.

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit mają znacznie wyższy powinność do receptorów typu AT1 niż do receptorów typu AT2. Aktywny metabolit jest 10**–**40 razy bardziej aktywny niż losartan w równych ilościach.

Dane z badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych stosowanie losartanu raz na dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Pomiar ciśnienia tętniczego 24 godziny po podaniu dawki w porównaniu z 5–6 godzinami po podaniu dawki wykazał obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy był zachowany. Obniżenie ciśnienia tętniczego na końcu przedziału między dawkami wynosiło 70–80% efektu obserwowanego 5–6 godzin po podaniu dawki.

Przestanie stosowania losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie prowadziło do nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (zespół odbicia). Mimo istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na częstość skurczów serca.

Losartan wykazuje równoważną skuteczność u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku młodszym (do 65 roku życia) i starszym.

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) – badanie wpływu losartanu na końcowy punkt zmniejszenia nasilenia nadciśnienia tętniczego – było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem z aktywnym kontrolowaniem, w którym wzięło udział 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat, u których stwierdzono przerost lewej komory serca w badaniu EKG. Pacjentów losowano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz na dobę lub atenololem w dawce 50 mg raz na dobę. Jeśli nie osiągano docelowego poziomu (< 140/90 mm Hg), do leczenia dodawano początkowo hydrochlorotiazyd (12,5 mg) i, w razie potrzeby, dawkę losartanu lub atenololu zwiększano do 100 mg na dobę. W razie potrzeby dodawano inne leki przeciwhipertensyjne w celu osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego, z wyjątkiem inhibitorów ECA, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów.

Średnia długość okresu obserwacji wynosiła 4,8 roku.

Głównym parametrem skuteczności był połączony wskaźnik zachorowalności układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, mierzony poprzez zmniejszenie ogólnej częstości zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie tętnicze było istotnie niższe w porównaniu z danymi uzyskanymi w obu grupach. W wyniku leczenia losartanem ryzyko zmniejszyło się o 13,0% (p = 0,021; 95% przedział ufności (PU) 0,77–0,98) w porównaniu z pacjentami leczonymi atenololem. W ten sposób osiągnięto główny połączony wynik końcowy. Ten wynik przede wszystkim wynikał ze zmniejszenia liczby udarów mózgu. W wyniku leczenia losartanem ryzyko udaru mózgu zmniejszyło się o 25% w porównaniu z leczeniem atenololem (p = 0,001; 95% PU 0,63–0,89). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem częstości zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i zawałów mięśnia sercowego.

Rasa

W badaniu LIFE pacjenci rasy nieczarnoskórej, którzy stosowali losartan, mieli wyższe ryzyko rozwoju pierwotnego połączonego punktu końcowego, tj. chorób układu sercowo-naczyniowego (np. zawału mięśnia sercowego, zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego), szczególnie udarów mózgu, niż pacjenci czarnoskórzy, którzy stosowali atenolol. W związku z tym wyniki uzyskane przy stosowaniu losartanu w porównaniu z atenololem w badaniu LIFE dotyczące chorób układu sercowo-naczyniowego/śmiertelności nie dotyczą pacjentów rasy nieczarnoskórej z nadciśnieniem tętniczym i zaawansowanym uszkodzeniem lewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) – kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu II towarzyszącą chorobie nerek, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. 751 pacjentów leczono losartanem.

Celem badania było wykazanie korzyści nefroprotektorowych losartanu ponad obniżenie ciśnienia tętniczego.

Pacjentów z proteinurią i stężeniem kreatyniny we krwi 1,3–3,0 mg/dl losowano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz na dobę, dozowanym w razie potrzeby w celu osiągnięcia odpowiedniego ciśnienia tętniczego, lub placebo, na tle terapii przeciwhipertensyjnej, z wyłączeniem inhibitorów ECA, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów.

W trakcie badania zaproponowano zwiększenie dawki leku do 100 mg na dobę; 72% pacjentów przyjmowało losartan w dawce 100 mg raz na dobę przez dłuższy czas. Inne leki przeciwhipertensyjne (diuretyki, antagoniści potasu, alfa- i beta-receptory, a także leki przeciwhipertensyjne działające centralnie) stosowano jako leczenie wspomagające w zależności od potrzeby dla obu grup pacjentów. Czas trwania okresu obserwacji wynosił 4,6 roku (średnio 3,4 roku).

Pierwotnym punktem końcowym badania był połączony punkt końcowy – podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zaawansowana niewydolność nerek (potrzeba dializy lub przeszczepienia nerki) lub śmierć.

W wyniku leczenia losartanem (327 przypadków), w porównaniu z leczeniem placebo (359 przypadków), ryzyko zmniejszyło się o 16,1% (p = 0,022) w liczbie pacjentów, u których osiągnięto główny połączony wynik końcowy.

Dla kolejnych indywidualnych lub połączonych pierwotnych punktów końcowych wyniki wykazały zmniejszenie ryzyka w grupie pacjentów przyjmujących losartan o 25,3% w przypadku obniżenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi (p = 0,006); o 28,6% w przypadku obniżenia ryzyka niewydolności nerek (p = 0,009); o 21% w przypadku obniżenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi i niewydolności nerek (p = 0,010). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia losartanem pod względem częstości zgonów. W tym badaniu losartan był ogólnie dobrze tolerowany, co wskazywała częstość przerwania terapii z powodu działań niepożądanych, porównywalna z grupą placebo.

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) – kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 3834 pacjentów w wieku od 18 do 98 lat z niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) i nietolerancją inhibitorów ECA. Pacjentów losowano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz na dobę lub losartanem w dawce 150 mg na tle leczenia standardowego bez stosowania inhibitorów ECA.

Średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła średnio 4,7 roku. Pierwotnym punktem końcowym badania był połączony punkt końcowy śmiertelności z powodu niewydolności serca lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

W wyniku leczenia losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z pacjentami, którzy stosowali losartan w dawce 50 mg (889 przypadków), ryzyko zmniejszyło się o 10,1% (p = 0,027; 95% PU 0,82–0,99) w liczbie pacjentów, u których osiągnięto główny połączony wynik końcowy. Ten wynik przede wszystkim zależy od zmniejszenia liczby przypadków hospitalizacji pacjentów z niewydolnością serca.

W wyniku leczenia losartanem w dawce 150 mg ryzyko niewydolności serca zmniejszyło się o 13,5% (p = 0,025; 95% PU 0,76–0,98) w porównaniu z leczeniem losartanem w dawce 50 mg. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia losartanem pod względem częstości zgonów.

Niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia występowały częściej w grupie pacjentów przyjmujących losartan w dawce 150 mg niż w grupie pacjentów przyjmujących losartan w dawce 50 mg, jednak te działania niepożądane nie prowadziły do istotnego zwiększenia liczby przypadków przerwania leczenia w grupie przyjmującej losartan w dawce 150 mg.

Badania ELITE I i ELITE II

Badania ELITE przeprowadzono przez 48 tygodni z udziałem 722 pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA). Nie zaobserwowano różnicy między pacjentami przyjmującymi losartan a pacjentami przyjmującymi kapotryl w stosunku do pierwotnego punktu końcowego długotrwałych zmian funkcji nerek.

Obserwacje w badaniach ELITE I dotyczące obniżenia ryzyka śmiertelności przy stosowaniu losartanu w porównaniu z kapotrylem nie zostały potwierdzone w kolejnych badaniach ELITE II, opisanych poniżej.

W badaniach ELITE II stosowanie losartanu w dawce 50 mg raz na dobę (początkowa dawka 12,5 mg, zwiększenie dawki do 25 mg, następnie 50 mg raz na dobę) porównano z pacjentami przyjmującymi kapotryl w dawce 50 mg raz na dobę (początkowa dawka 12,5 mg, zwiększenie dawki do 25 mg, następnie 50 mg trzy razy na dobę). Pierwotnym punktem końcowym tego badania prospektywnego była śmiertelność z różnych przyczyn.

To badanie z udziałem 3152 pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) miało na celu określenie poziomu śmiertelności przy stosowaniu losartanu i kapotrylu (okres obserwacji trwał średnio 1,5 roku). Pierwotny punkt końcowy nie wykazał żadnej statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kapotrylem pod względem zmniejszenia śmiertelności z wszystkich przyczyn.

Istnieją dane, że w obu badaniach klinicznych (nie placebo-kontrolowanych) u pacjentów z niewydolnością serca tolerancja losartanu była wyższa niż kapotrylu, co mierzono na podstawie istotnie niższej częstości przerwania terapii z powodu działań niepożądanych i istotnie mniejszej częstości kaszlu.

W trakcie badań ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małej podgrupie (22% całkowitej liczby pacjentów z niewydolnością serca), którzy stosowali beta-blokery na poziomie wyjściowym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane kontrolowane badania (ONTARGET (Obecne międzynarodowe badanie osiągnięcia celów przy długotrwałym leczeniu telmisartanem jako monoterapią i terapią skojarzoną z ramiprylem)) oraz VA NEPHRON-D (Badanie leczenia nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów USA)) badały stosowanie kombinacji inhibitora ECA z blokerem receptorów angiotensyny II.

ONTARGET – badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub naczyniowymi mózgu w wywiadzie lub z cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki dotyczące nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności, jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na analogiczne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki można również odnieść do innych inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II, biorąc pod uwagę ich podobne właściwości farmakodynamiczne. W związku z tym inhibitory ECA i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Badanie aliskirenem u cukrzycy typu II z zastosowaniem punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) – badanie zaprojektowane w celu sprawdzenia korzyści dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ECA lub blokerem receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłym schorzeniem nerek lub układu sercowo-naczyniowego, lub oboma patologiami. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Częstość śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i udarów mózgu w grupie aliskirenu była wyższa niż w grupie placebo, a działania niepożądane i poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Dzieci

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Celem badania klinicznego, do którego włączono 177 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z masą ciała ≥20 kg i stopniem filtracji kłębuszkowej >30 ml/min/1,73 m², było ustalenie hipotensyjnego działania losartanu u dzieci. Pacjenci z masą ciała >20 do <50 kg przyjmowali losartan w dawkach 2,5, 25 lub 50 mg/dobę, a pacjenci z masą ciała >50 kg przyjmowali losartan w dawkach 5, 50 lub 100 mg/dobę. Po 3 tygodniach stwierdzono, że jednorazowe codzienne stosowanie losartanu powodowało zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego.

Ogólnie odpowiedź na leczenie miała charakter zależny od dawki. Zależność odpowiedzi na leczenie od dawki była szczególnie widoczna przy porównaniu grupy otrzymującej najniższą dawkę i grupy otrzymującej średnią dawkę (okres I: -6,2 mm Hg vs -11,65 mm Hg); zależność zmniejsza się przy porównaniu grupy otrzymującej średnią dawkę i grupy otrzymującej najwyższą dawkę (okres I: -11,65 mm Hg vs -12,21 mm Hg). Najniższe badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dawce dziennej 0,07 mg/kg, nie wykazywały trwałego działania przeciwhipertensyjnego.

Te wyniki zostały potwierdzone w II okresie badania, gdy po 3 tygodniach leczenia pacjentów losowano do grup otrzymujących losartan lub placebo. Różnice w poziomach wzrostu ciśnienia tętniczego zwiększyły się w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i były największe w grupie otrzymującej średnią dawkę (6,7 mm Hg dla średniej dawki vs 5,38 mm Hg dla najwyższej dawki). Minimalny wzrost ciśnienia rozkurczowego u pacjentów otrzymujących placebo i pacjentów przyjmujących losartan w najniższej dawce był taki sam, co ponownie potwierdza założenie, że najniższa dawka losartanu nie wykazuje istotnego działania przeciwhipertensyjnego.

Nie badano wpływu długotrwałego stosowania losartanu na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój. Nie ustalono również skuteczności długotrwałego leczenia dzieci losartanem w celu zmniejszenia zachorowalności układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Wpływ losartanu na proteinurię oceniano w trakcie badania klinicznego kontrolowanego placebo i aktywnie (amlodypinem), trwającego 12 tygodni i obejmującego dzieci z nadciśnieniem tętniczym (n = 60) i normalnym ciśnieniem tętniczym (n = 246) w połączeniu z proteinurią. Wszyscy pacjenci mieli proteinurię i szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) >30 ml/min/1,73 m².

Proteinuria była definiowana jako stan, w którym stosunek białko/kreatynina wynosił ≥0,3. Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) losowano do grup otrzymujących losartan (n = 30) lub amlodypin (n = 30). Pacjentów z normalnym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 18 lat) losowano do grup otrzymujących losartan (n = 122) lub placebo (n = 124). Losartan stosowano w dawce od 0,7 do 1,4 mg/kg (do maksymalnej dawki 100 mg/dobę). Amlodypin stosowano w dawce od 0,05 do 0,2 mg/kg (do maksymalnej dawki 5 mg/dobę).

Ogólnie po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan, w porównaniu z poziomem wyjściowym, zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie proteinurii o 36% w porównaniu z wzrostem o 1% w grupach otrzymujących placebo/amlodypin (p = 0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących losartan zmniejszenie proteinurii w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło -41,5% (95% PU -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% PU -22,2; 14,1) w grupie otrzymującej amlodypin. Obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mm Hg) niż w grupie przyjmującej amlodypin (-0,1/+0,8 mm Hg). U dzieci z normalnym ciśnieniem tętniczym zaobserwowano również niewielkie zmniejszenie ciśnienia tętniczego przy stosowaniu losartanu (-3,7/-3,4 mm Hg) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Nie zaobserwowano istotnej korelacji między zmniejszeniem proteinurii a ciśnieniem tętniczym, jednak możliwe, że zmniejszenie proteinurii w grupie otrzymującej losartan było częściowo spowodowane obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Długoterminowy wpływ losartanu u dzieci z proteinurią badano przez 3 lata w fazie otwartej do badania bezpieczeństwa w ramach tego samego badania, do której zaproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe. Ogólnie 268 pacjentów weszło w fazę otwartą i ponownie losowano do grupy losartanu (n = 134) lub enalaprylu (n = 134), a 109 pacjentów obserwowano >3 lata (wcześniej określony punkt zakończenia dla >100 pacjentów, których obserwowano 3 lata w fazie otwartej). Zakresy dawek losartanu i enalaprylu ustalone przez badaczy wynosiły odpowiednio od 0,30 do 4,42 mg/kg/dobę i od 0,02 do 1,13 mg/kg/dobę. Maksymalne dawki dobowe 50 mg dla masy ciała <50 kg i 100 mg dla >50 kg nie zostały przekroczone dla większości pacjentów w fazie otwartej badania.

W ten sposób wyniki dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że losartan był dobrze tolerowany i prowadził do trwałego zmniejszenia proteinurii bez istotnej zmiany eGFR przez 3 lata. Dla pacjentów z normalnym ciśnieniem tętniczym (n = 205) enalapryl miał liczbowo większy wpływ na proteinurię w porównaniu z losartanem (-33,0% (95% PU -47,2; -15,0) vs -16,6% (95% PU -34,9; 6,8)) i eGFR (9,4). Dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n = 49) losartan miał liczbowo większy wpływ na proteinurię (-44,5% (95% PU -64,8; -12,4) vs -39,5% (95% PU -62,5; -2,2)) i eGFR (18,9 (95% PU 5,2)).

Otwarte badanie kliniczne z zakresem dawek przeprowadzono w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności losartanu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym. Ogólnie 101 pacjentów zostało losowo przydzielonych do jednej z trzech różnych początkowych dawek losartanu w fazie otwartej: niska dawka 0,1 mg/kg/dobę (n = 33), średnia dawka 0,3 mg/kg/dobę (n = 34) lub wysoka dawka 0,7 mg/kg/dobę (n = 34). Spośród nich 27 to niemowlęta, określone jako dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy. Badany lek był dozowany do następnego poziomu dawki w tygodniu 3, 6 i 9 dla pacjentów, którzy nie osiągnęli docelowych wartości ciśnienia tętniczego i jeszcze nie osiągnęli maksymalnej dawki (1,4 mg/kg/dobę, nie więcej niż 100 mg/dobę) losartanu.

Spośród 99 pacjentów otrzymujących badany lek, 90 pacjentów (90,9%) kontynuowało fazę otwartą badania z kolejnymi wizytami co 3 miesiące. Średnia długość terapii wyniosła 264 dni.

W wyniku średnie zmniejszenie ciśnienia tętniczego od poziomu wyjściowego było takie samo we wszystkich grupach leczenia (zmiana od wartości wyjściowej ciśnienia skurczowego do 3. tygodnia wyniosła -7,3, -7,6 i -6,7 mm Hg w grupach o niskiej, średniej i wysokiej dawce odpowiednio, zmniejszenie od wartości wyjściowej ciśnienia rozkurczowego do 3. tygodnia wyniosło -8,2, -5,1 i -6,7 mm Hg w grupach o niskiej, średniej i wysokiej dawce), jednak nie było statystycznie istotnego zależnego od dawki efektu odpowiedzi dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Losartan w dawkach do 1,4 mg/kg był ogólnie dobrze tolerowany u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 miesięcy do 6 lat po 12 tygodniach leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa okazał się porównywalny między grupami leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu losartan jest dobrze wchłaniany i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia z utworzeniem aktywnego metabolitu kwasu karboksylowego i metabolitów nieaktywnych. Biodostępność ogólnoustna losartanu po przyjęciu doustnym wynosi około 33%. Średnie stężenia szczytowe losartanu i jego aktywnego metabolitu osiągane są odpowiednio po 1 godzinie i 3–4 godzinach.

Rozkład. Wiązanie losartanu i jego aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi, głównie z albuminą, wynosi ponad 99%. Objętość rozkładu wynosi 34 l.

Metabolizm. Oколо 14% dawki losartanu (przy podaniu doustnym lub dożylnej) przekształca się w jego aktywny metabolit. Po doustnym lub dożylnej podaniu losartanu znakowanego 14C, radioaktywność krążącego osocza krwi przede wszystkim wiązana jest z obecnością w nim losartanu i jego aktywnego metabolitu. Minimalna transformacja losartanu w jego aktywny metabolit została zaobserwowana u około 1% badanych osób. Tworzone są również biologicznie nieaktywne metabolity.

Eliminacja. Klirens osoczowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio około 600 i 50 ml/min. Klirens nerkowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio około 74 i 26 ml/min. Po doustnym podaniu losartanu około 4% dawki wydzielane jest w niezmienionej formie z moczem i około 6% dawki wydzielane jest z moczem w formie aktywnego metabolitu. Losartan i jego aktywny metabolit mają kinetykę liniową przy doustnym stosowaniu losartanu potasu w dawkach do 200 mg.

Po doustnym podaniu stężenia plazmatyczne losartanu i jego aktywnego metabolitu zmniejszają się wieloekspotencjalnie z końcowym T1/2 odpowiednio około 2 godziny i 6–9 godzin. Po jednorazowym podaniu leku w dawce 100 mg ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie gromadzą się istotnie w osoczu krwi.

Eliminacja losartanu i jego metabolitów odbywa się z żółcią i moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego 14C, około 35% znacznika radioaktywnego znajduje się w moczu i 58% w kale. Po dożylnej podaniu losartanu znakowanego 14C, około 43% znacznika radioaktywnego znajduje się w moczu i 50% w kale.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi u osób starszych z nadciśnieniem tętniczym istotnie nie różni się od tych wartości u młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Stężenie losartanu w osoczu krwi było 2 razy wyższe u kobiet z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z mężczyznami z nadciśnieniem tętniczym. Stężenia aktywnego metabolitu u mężczyzn i kobiet nie różniły się.

Po doustnym podaniu losartanu u pacjentów z wątrobą alkoholową o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi było odpowiednio 5 i 1,7 razy wyższe niż u młodych zdrowych ochotników mężczyzn (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Stężenie losartanu w osoczu krwi u pacjentów z kliremsem kreatyniny powyżej 10 ml/min nie różniło się od takiego u osób z normalną funkcją nerek. W porównaniu wielkość powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną u pacjentów poddawanych hemodializie jest około 2 razy większa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Stężenie aktywnego metabolitu nie zmienia się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub u chorych poddawanych hemodializie.

Ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie mogą być usuwane za pomocą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci

Farmakokinetykę losartanu badano u 50 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 16 lat po doustnym przyjęciu około 0,54–0,77 mg/kg losartanu raz na dobę (średnie dawki). Wyniki wykazały, że aktywny metabolit powstaje z losartanu we wszystkich grupach wiekowych. Wyniki wykazały przybliżone podobne parametry farmakokinetyczne losartanu po doustnym stosowaniu u niemowląt i małych dzieci, dzieci przedszkolnych, dzieci szkolnych i młodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się w większym stopniu między grupami wiekowymi. Przy porównaniu dzieci przedszkolnych z młodzieżą te różnice stają się statystycznie istotne. Ekspozycja u niemowląt/dzieci w wieku przedszkolnym była stosunkowo wysoka.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego esencjalnego u dorosłych, a także u dzieci od 6. roku życia.
• Leczenie choroby nerek u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z proteinurią ≥ 0,5 g/24 h jako część terapii przeciwnadciśnieniowej.
• Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u pacjentów od 60. roku życia), gdy stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) jest niemożliwe z powodu nieznośności, szczególnie kaszlu, lub jest przeciwwskazane. Pacjentów z niewydolnością serca, których stan ustabilizował się podczas leczenia inhibitorem ACE, nie należy przekształcać na leczenie lotarpanem. U pacjenta frakcja wyrzutu lewej komory powinna wynosić ≤ 40%, stan powinien być klinicznie stabilny, a pacjent powinien przestrzegać ustalonego trybu leczenia przewlekłej niewydolności serca.
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i hipertrofią lewej komory potwierdzoną EKG.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie lotarpanu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniami funkcji nerek (GFR [szybkość filtracji kłębuszkowej] < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać działanie hipotensyjne lotarpanu. Jednoczesne stosowanie leków (np. trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji, neuroleptyków, baklofenu, amifostyny), które obniżają ciśnienie tętnicze jako działanie główne lub uboczne, może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej.

Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (np. selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych oraz nieselectywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID)) może prowadzić do osłabienia efektu hipotensyjnego. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub diuretyków i NSAID może spowodować pogorszenie funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenie stężenia potasu w osoczu.

Tę kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawadniać i kontrolować funkcję nerek po rozpoczęciu oraz okresowo w trakcie jednoczesnej terapii.

Lotarpan jest głównie metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP)2C9 z powstawaniem aktywnego metabolitu kwasu karboksylowego. Stwierdzono, że flukenazol (inhibitor CYP2C9) zmniejsza stężenie aktywnego metabolitu o około 50%. Jednoczesne stosowanie lotarpanu z ryfampycyną (induktorem enzymów metabolizujących) powoduje obniżenie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu o 40%. Kliniczne znaczenie tego efektu jest nieznane. Przy jednoczesnym stosowaniu z fluwastatyną (słaby inhibitor CYP2C9) nie zaobserwowano istotnej różnicy w działaniu.

Tak jak przy stosowaniu innych leków blokujących powstawanie angiotensyny II lub jej działanie, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, triamteren, amilorid) lub leków zwiększających stężenie potasu (np. heparyna, preparaty zawierające trimetoprym), suplementów potasu i soli zawierających potas może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Jednoczesne stosowanie litu z inhibitorami ACE wiązane jest z odwracalnym wzrostem stężenia litu w osoczu i rozwojem toksyczności. Zarejestrowano pojedyncze przypadki z antagonistami receptorów angiotensyny II. Przy jednoczesnym stosowaniu litu z lotarpanem należy zachować ostrożność. Jeśli ta kombinacja jest konieczna, zaleca się kontrolowanie stężenia litu w osoczu.

Istnieją dane, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-alosteron (RAAS) poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania niepożądanych zdarzeń takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego środka wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Sok grejpfrutowy zawiera składniki hamujące enzymy CYP450 i może obniżać stężenie aktywnego metabolitu lotarpanu, co może zmniejszyć efekt terapeutyczny.

Podczas przyjmowania tabletek lotarpanu należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Szczególne wskazania.

Zwiększona wrażliwość. Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego (obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka) należy dokładnie monitorować stan (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Obrzęk naczynioruchowy przewodu pokarmowego.

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących blokerów receptorów angiotensyny II, w tym losartanu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu leku. W przypadku rozpoznania obrzęku naczynioruchowego przewodu pokarmowego należy natychmiast odstawić losartan i rozpocząć odpowiedni monitoring aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. U pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej (OBKK) (np. przy stosowaniu diuretyków w wysokich dawkach, ograniczeniu spożycia soli, biegunkach lub wymiotach) może rozwinąć się hipotensja objawowa. Przed rozpoczęciem leczenia losartanem należy skorygować OBKK lub zmniejszyć dawkę początkową leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dotyczy to również dzieci powyżej 6. roku życia.

Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Są typowe dla pacjentów z niewydolnością nerek, z cukrzycą lub bez cukrzycy, dlatego przy przepisywaniu leku tej grupie pacjentów należy zachować szczególną ostrożność. Wiadomo, że u chorych na cukrzycę typu II i z nefropatią częstość występowania hiperkaliemii była większa podczas leczenia losartanem w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stężenie potasu we krwi oraz klirens kreatyniny należy dokładnie monitorować, szczególnie u chorych z niewydolnością serca i klirensie kreatyniny od 30 do 50 ml/min.

Jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi (np. leków zawierających trimetoprym), z losartanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada UKRA

Istnieją dane potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz nasilenia zaburzeń czynności nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada UKRA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku konieczności podwójnej blokady UKRA należy ją prowadzić pod nadzorem specjalisty oraz z dokładnym monitorowaniem czynności nerek, równowagi elektrolitowej i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Zaburzenia czynności wątroby. Biorąc pod uwagę dane farmakokinetyczne wskazujące na istotne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu u chorych z marskością wątroby, u pacjentów z wywiadem zaburzeń czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę leku. Ponieważ nie istnieje doświadczenie terapeutyczne stosowania losartanu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania leku tej grupie pacjentów (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia czynności nerek. W wyniku hamowania UKRA u niektórych pacjentów (w szczególności u pacjentów, u których czynność nerek zależy od UKRA, pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub istniejącymi zaburzeniami czynności nerek) zaobserwowano zmiany czynności nerek, w tym niewydolność nerek. Niektóre leki działające na UKRA mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i kreatyniny surowicy u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jednej nerki; te zmiany mogą ustąpić po zakończeniu terapii.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu losartanu u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jednej nerki.

Stosowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci z eGFR <30 ml/min/1,73 m² ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących stosowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W trakcie stosowania leku należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ możliwe jest ich pogorszenie. Dotyczy to szczególnie sytuacji, gdy losartan stosuje się w obecności innych stanów patologicznych (gorączka, odwodnienie), które mogą wpływać na czynność nerek.

Jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE pogarsza czynność nerek, dlatego taka kombinacja nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przeszczepienie nerki. Nie istnieje żadne doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki hipotensyjne hamujące układ renina-angiotensyna. W związku z tym stosowanie losartanu nie jest zalecane.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobami naczyniowymi mózgu nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego podczas stosowania leków hipotensyjnych może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

U pacjentów z niewydolnością serca z i bez niewydolności nerek podczas stosowania leków działających na UKR istnieje ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (często ostrej). Nie istnieje wystarczające doświadczenie terapeutyczne stosowania losartanu u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą ciężką niewydolnością nerek, u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa NYHA IV), a także u pacjentów z niewydolnością serca i objawowymi zaburzeniami rytmu zagrażającymi życiu.

Losartan należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu losartanu z β-blokerami (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zwężenie aorty, zwężenie zastawki mitralnej i obturacyjna kardiomiopatia przerostowa. Jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zwężeniem aorty, zwężeniem zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy Lapp i malabsorpcja glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Inne ostrzeżenia. Jak stwierdzono w przypadku inhibitorów ACE, losartan i inne antagoniści angiotensyny są mniej efektywne u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niższej aktywności reniny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rasy czarnej.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli ciąża wystąpiła w trakcie leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego wynikającego ze stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niejednoznaczne; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Ponieważ nie istnieją kontrolowane dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka przy stosowaniu antagonistów receptorów angiotensyny II (ARA II), podobne ryzyko może istnieć również dla tej klasy leków. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja terapii ARA II jest uznawana za niezbędną, kobietom planującym zajście w ciążę należy przepisać alternatywną terapię hipotensyjną z ustalonym profilem bezpieczeństwa w ciąży. Jeśli rozpoznano ciążę, leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie ARA II w II i III trymestrze ciąży wywołuje toksyczność płodową (osłabienie czynności nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli ARA II były stosowane w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania USG w celu oceny czynności nerek i stanu kości czaszki.

Stan noworodków matek, które stosowały ARA II, należy często kontrolować pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej.

Karmienie piersią. Ponieważ brak jest informacji dotyczącej stosowania losartanu w okresie karmienia piersią, nie zaleca się przepisywania tego leku w tym okresie. Wskazane jest stosowanie terapii alternatywnej lekami o lepiej poznanej skuteczności i bezpieczeństwie w okresie karmienia piersią, szczególnie w okresie noworodkowym lub jeśli dziecko jest przedwczesne.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy pamiętać, że w trakcie leczenia przeciwhypertensyjnego, szczególnie na początku terapii lub przy zwiększaniu dawki leku, mogą wystąpić zawroty głowy lub senność.

Sposób stosowania i dawki.

Preparat należy przyjmować doustnie niezależnie od spożycia pokarmu, popijając jednym szklankiem wody.

W przypadku nadciśnienia tętniczego standardowa dawka początkowa i utrzymująca dla większości pacjentów wynosi 50 mg 1 raz na dobę. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy uzyskuje się po 3–6 tygodniach od rozpoczęcia terapii. U niektórych pacjentów dawkę można zwiększyć do 100 mg 1 raz na dobę (rano), aby osiągnąć większy efekt.

Możliwe jest stosowanie preparatu zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi, szczególnie z diuretykami (np. z hydrochlorotiazydem) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W leczeniu chorób nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z proteinurią ≥0,5 g na dobę w ramach terapii przeciwciśnieniowej standardowa dawka początkowa preparatu wynosi 50 mg 1 raz na dobę. Następnie zaleca się zwiększenie dawki preparatu do 100 mg 1 raz na dobę, biorąc pod uwagę stopień obniżenia ciśnienia tętniczego po jednym miesiącu od rozpoczęcia terapii. Preparat można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwciśnieniowymi (diuretyki, blokery kanałów wapniowych, α- i β-adrenoblokery, leki o działaniu centralnym), insuliną oraz innymi środkami hipoglikemicznymi (pochodne sulfonylomocznika, glitazony i inhibitory glukozydazy).

Zwykle dawka początkowa losartanu w niewydolności serca wynosi 12,5 mg 1 raz na dobę (w tym przypadku należy stosować lek o odpowiednim dawkowaniu). Zazwyczaj dawkę zwiększa się w odstępach tygodniowych (np. 12,5 mg na dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę, 100 mg na dobę) aż do dawki maksymalnej 150 mg 1 raz na dobę, biorąc pod uwagę indywidualną tolerancję leku.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory standardowa dawka początkowa preparatu wynosi 50 mg 1 raz na dobę. Następnie zaleca się dodanie hydrochlorotiazydu w niskich dawkach lub zwiększenie dawki losartanu do 100 mg 1 raz na dobę, biorąc pod uwagę stopień obniżenia ciśnienia tętniczego.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z obniżoną OBJ (np. przy stosowaniu diuretyków w wysokich dawkach): dawkę początkową preparatu należy zmniejszyć do 25 mg 1 raz na dobę. Ponieważ tabletki pokryte powłoką filmową są nierozdzielne, należy stosować losartan w innej postaci leku.

Pacjenci z niewydolnością nerek i pacjenci poddawani dializie. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u chorych poddawanych dializie.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Pacjentom z chorobą wątroby w wywiadzie zaleca się stosowanie preparatu w niższych dawkach. Stosowanie losartanu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ brakuje doświadczeń terapeutycznych w tej grupie pacjentów.

Stosowanie u dzieci

Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane opisano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci w wieku od 6 do 18 lat. Dzieciom, które potrafią połykać tabletki i których masa ciała wynosi więcej niż 20 kg i mniej niż 50 kg, zalecana dawka wynosi 25 mg 1 raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 50 mg 1 raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od wpływu na poziom ciśnienia tętniczego.

U pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg standardowa dawka wynosi zazwyczaj 50 mg 1 raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 100 mg 1 raz na dobę. Stosowania dawek przekraczających 1,4 mg/kg (lub więcej niż 100 mg) na dobę u dzieci nie badano.

Losartan nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu w tej grupie pacjentów.

Nie zaleca się stosowania preparatu dzieciom z eGFR <30 ml/min/1,73 m², ponieważ brakuje odpowiednich danych dotyczących stosowania.

Losartan nie jest również zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, jednak u pacjentów w wieku powyżej 75 lat zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania losartanu u dzieci poniżej 6 roku życia nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania preparatu. Najbardziej prawdopodobnymi objawami, w zależności od ilości przyjętego leku, będą hipotensja tętnicza i tachykardia. Może wystąpić bradykardia spowodowana pobudzeniem przywspółczulnego (błędowego) unerwienia.

Leczenie. W przypadku wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej należy zastosować terapię wspierającą.

Prowadzone działania zależą od czasu przyjęcia leku, ciężkości i rodzaju objawów. Przede wszystkim należy zadbać o stabilizację układu sercowo-naczyniowego. Po doustnym przyjęciu zaleca się stosowanie węgla aktywowanego. Należy dokładnie monitorować wskaźniki życiowe i w razie potrzeby je ustabilizować. Losartan ani jego aktywny metabolit nie są usuwane z organizmu za pomocą hemodializy.

Niepożądane działania.

Wiadomo, że losartan był badany w ramach następujących badań klinicznych:

• kontrolowane badanie kliniczne z udziałem >3000 dorosłych pacjentów w wieku od 18 lat z pierwotną nadciśnieniem tętniczym;
• kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 177 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym;
• kontrolowane badanie kliniczne z udziałem >9000 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym w połączeniu z przerostem lewej komory (patrz „Badanie LIFE” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”);
• kontrolowane badanie kliniczne z udziałem >7700 dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (patrz „Badanie LIFE” w sekcji „Farmakodynamika”);
• kontrolowane badanie kliniczne z udziałem >1500 pacjentów w wieku od 31 lat z cukrzycą typu II w połączeniu z proteinurią (patrz „Badanie RENAAL” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Najczęściej zgłaszanym niepożądaniem było zawroty głowy. Częstotliwość niepożądanych działań wymienionych poniżej określono jako: bardzo często: ≥1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; rzadko: od ≥1/1000 do <1/100; pojedyncze: od ≥1/10000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000; częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Częstotliwość niepożądanych działań wykrytych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie postmarketingowym

∗W tym wypadku obrzęk krtani, gardła, twarzy, warg, szczeliny głosowej i/lub języka (powodujący obturację dróg oddechowych); u niektórych pacjentów w wywiadzie występował obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z zastosowaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE.

∗∗W tym purpurę Schöna-Lena-Henocha.

║ Szczególnie u pacjentów z odwodnieniem wewnątrznaczyniowym (np. w przypadku ciężkiej niewydolności serca lub leczenia diuretykami w wysokich dawkach).

† Często obserwowane u pacjentów przyjmujących 150 mg losartanu zamiast 50 mg.

‡ W badaniu klinicznym przeprowadzonym u chorych na cukrzycę typu II z nefropatią, hiperkaliemia > 5,5 mmol/l występowała u 9,9% pacjentów otrzymujących tabletki losartanu oraz u 3,4% pacjentów otrzymujących placebo.

§ Zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia.

Poniżej wymienione dodatkowe działania niepożądane występowały częściej u pacjentów otrzymujących losartan niż placebo (częstość nieznana): ból pleców, infekcje dróg moczowych oraz objawy grypopodobne.

Ze strony nerek i dróg moczowych: w wyniku hamowania układu RAA podawano o zaburzeniach czynności nerek, w tym o niewydolność nerek, u pacjentów z grupy ryzyka; zmiany te mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Profil działań niepożądanych u dzieci jest podobny do profilu u dorosłych. Dane dotyczące działań niepożądanych u dzieci są ograniczone.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

3 lata. Nie stosować po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie pierwotnym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 50 mg. Po 10 tabletek w blistrze, po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Tabletki powlekane, 100 mg. Po 15 tabletek w blistrze, po 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Bulwar Aleksandra Macedońskiego 12, Skopje, 1000, Republika Macedonii Północnej.