Lizynopryl-Teva

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku LISINOPRIL-TEVA

Sk³ad:

substancja czynna: lisynopryl;

1 tabletka zawiera 5 mg, 10 mg lub 20 mg lisynoprylu w postaci dihydratu lisynoprylu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), wapnia wodorofosforan, skrobiê kukurydzian¹ prze¿elatynizowan¹, sodow¹ solê kroskarboksymetylow¹ skrobi, stearynian magnezu; dla tabletów 10 mg i 20 mg: tlenek ¿elaza (E 172), tlenek ¿elaza czarny (E 172), tlenek ¿elaza czerwony (E 172).

Postaæ leku. Tabletki.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: bia³e, okr¹g³e, dwuwypuk³e, z ryflem umo¿liwiaj¹cym podzielenie tabletki po jednej stronie;

tabletki 10 mg: œwiat³o-ró¿owe, nieregularnie zabarwione, plamiste, okr¹g³e, dwuwypuk³e, z ryflem umo¿liwiaj¹cym podzielenie tabletki po jednej stronie;

tabletki 20 mg: szaro-czerwone, nieregularnie zabarwione, plamiste, okr¹g³e, dwuwypuk³e, z ryflem umo¿liwiaj¹cym podzielenie tabletki po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Proste inhibitory enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ACE). Kod ATC C09A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lizynopryl to inhibitor peptydyldipeptydazy. Hamuje enzym konwertujący angiotensynę I w peptyd zwężający naczynia – angiotensynę II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II, co powoduje zmniejszenie aktywności zwężającej naczynia oraz wydzielania aldosteronu. Zmniejszenie wydzielania aldosteronu może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu. Lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze przede wszystkim poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Jednakże lizynopryl wykazuje działanie przeciwciśnieniowe nawet u pacjentów z niskim poziomem reniny. ECA jest identyczny z kininazą II – enzymem przyczyniającym się do rozpadu bradykininy. Wykazano, że ogólny profil działań niepożądanych u pacjentów stosujących lizynopryl w dawkach wysokich lub niskich był podobny pod względem rodzaju i częstości. U pacjentów otrzymujących lizynopryl obserwowano większy spadek szybkości wydalania albumin z moczem w porównaniu z blokerem kanałów wapniowych, który powodował podobne obniżenie ciśnienia tętniczego. Wskazuje to, że działanie inhibitora ECA lizynoprylu prowadzi do zmniejszenia mikroalbuminurii poprzez bezpośredni wpływ na tkanki nerkowe, dodatkowo do jego zdolności obniżania ciśnienia tętniczego. Terapia lizynoprylem nie wpływała na kontrolę poziomu glukozy we krwi, o czym świadczy jego niewielki wpływ na poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c).

Farmakokinetyka.

Lizynopryl po doustnym zażyciu jest aktywnym inhibitorem ECA niezawierającym grupy sulfhydrylowej.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu lizynoprylu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia serca obserwuje się tendencję do nieznacznego opóźnienia osiągnięcia stężeń szczytowych. Jak wynika z wydalania z moczem, średnia frakcja wchłaniania lizynoprylu wynosi około 25% z odchyleniem u poszczególnych pacjentów w zakresie 6–60% w badanym zakresie dawek (5–80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca absolutna biodostępność zmniejsza się o około 16%. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład. Lizynopryl nie wiąże się z białkami osocza, z wyjątkiem cyrkulującego ECA. Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Eliminacja. Lizynopryl nie jest metabolizowany i wydalany jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania u pacjentów przyjmujących dawki wielokrotne wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u zdrowych ochotników wynosi około 50 ml/min. Spadek stężenia w osoczu wykazuje przedłużoną fazę terminalną, która nie jest związana z kumulacją leku. Faza ta najprawdopodobniej wskazuje na nasycenie wiązania z ECA i nie jest proporcjonalna do dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby zaburzenia funkcji wątroby prowadzą do zmniejszenia wchłaniania lizynoprylu (około 30%), jednakże ze względu na obniżony klirens ekspozycja wzrasta (około 50%) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Zaburzenia funkcji nerek. Zaburzenia funkcji nerek zmniejszają eliminację lizynoprylu, który wydalany jest z moczem, jednakże to zmniejszenie ma znaczenie kliniczne jedynie wtedy, gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) jest niższa niż 30 ml/min. Przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) średnia wartość pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) wzrasta tylko o 13%, natomiast przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–30 ml/min) obserwuje się wzrost średniej wartości AUC 4,5-krotnie. Lizynopryl może być usuwany za pomocą dializy. W ciągu 4 godzin hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu krwi zmniejsza się średnio o 60% przy klirensie dializacyjnym wynoszącym 40–55 ml/min.

Niewydolność serca. Pacjenci z niewydolnością serca mają większą ekspozycję na lizynopryl w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (zwiększenie AUC średnio o 125%), jednakże, jak wynika z ilości lizynoprylu oznaczonego w moczu, wchłanianie zmniejsza się o około 16% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym mają wyższy poziom leku we krwi oraz wyższe wartości AUC (zwiększenie wynosi około 60%) w porównaniu z młodszych pacjentami.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze.

Niewydolność serca (leczenie objawowe).

Ostry zawał mięśnia sercowego (krótkotrwałe leczenie (6 tygodni) hemodynamicznie stabilnych pacjentów nie później niż w ciągu 24 godzin po ostrym zawałcie mięśnia sercowego).

Powikłania nerkowe w cukrzycy (leczenie chorób nerek u nadciśnieniowych pacjentów z cukrzycą typu II i wczesną nefropatią).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na lizynopryl, substancje pomocnicze leku lub inne inhibitory ACE.
• W przeszłości występujący angioobrzęk związany z zastosowaniem inhibitorów ACE.
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/walsartanem. Leczenie lekiem Lizynopryl-Teva można rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Angioobrzęk dziedziczny lub idiopatyczny.
• II i III trymestr ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki przeciwnadciśnieniowe. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. nitrogliceryną, innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia) może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioobrzęku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko angioobrzęku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimusem, sirolimusem, ewerolimusem) lub inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. z racadotrylem), wilda gliptyną lub tkankowym aktywatorem plazminogenu może prowadzić do zwiększonego ryzyka angioobrzęku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki. Efekt przeciwnadciśnieniowy zazwyczaj się nasila, gdy do terapii lizynoprylem dodaje się diuretyki. U pacjentów, którzy już przyjmują diuretyki, szczególnie u tych, którzy niedawno rozpoczęli leczenie, po dodaniu lizynoprylu może czasem wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Ryzyko wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej przy stosowaniu lizynoprylu może być zmniejszone poprzez przerwanie leczenia diuretykiem przed rozpoczęciem terapii lizynoprylem.

Suplementy diety zawierające potas, diuretyki zatrzymujące potas, zastępcy soli zawierające potas oraz inne leki mogące podnieść stężenie potasu we krwi. Choć poziom potasu we krwi zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących ten lek może wystąpić hiperkaliemia. Stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas lub zastępców soli zawierających potas może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lizynoprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu we krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego nie zaleca się łączenia lizynoprylu z powyższymi lekami. Jeśli jednoczesne stosowanie takich leków jest wskazane, leczenie należy prowadzić ostrożnie i często monitorować stężenie potasu we krwi. Jeśli lizynopryl stosuje się jednocześnie z diuretykami powodującymi utratę potasu, hipokaliemia wywołana działaniem diuretyku może być złagodzona.

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z cyklosporyną może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się kontrolę stężenia potasu we krwi.

Heparyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z heparyną może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się kontrolę stężenia potasu we krwi.

Leki zawierające lit. Donoszono o odwracalnym wzroście stężenia litu we krwi i reakcjach toksycznych przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać istniejące zatrucie. Jednoczesne stosowanie lizynoprylu i litu nie jest zalecane, jednak jeśli konieczne jest takie połączenie, należy dokładnie monitorować stężenie litu we krwi.

Niegorączkowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥3 g/dobę. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z NLPZ (kwasem acetylosalicylowym w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitorami cyklooksygenazy-2 (COX-2) i nieselektywnymi NLPZ) może prowadzić do osłabienia efektu przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie NLPZ i inhibitorów ACE może zwiększyć ryzyko zaburzeń funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne. Połączenie należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i okresowo później.

Leki złota. Nitrytoidowe reakcje (objawy rozszerzenia naczyń, w tym zaczerwienienie, nudności, zawroty głowy i hipotensja tętnicza, która może być bardzo ciężka) po wstrzyknięciach leków złota (np. aurotiomalany sodu) obserwowano częściej u pacjentów leczonych inhibitorami ACE.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/antypsychotyki/narkotyki. Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczyszczających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i neuroleptyków z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Sympatymimetyki. Leki sympatymimetyczne mogą zmniejszać efekt przeciwnadciśnieniowy inhibitorów ACE.

Leki przeciwdiabetyczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może nasilić obniżenie stężenia glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Efekt ten występuje zazwyczaj w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, β-blokery, nitraty. Lizynopryl można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi, β- blokerami i/lub nitratami.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Hipotensja objawowa. Hipotensja objawowa rzadko występowała u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosujących lizynopryl, hipotensja objawowa może częściej wystąpić w przypadku zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, np. w wyniku terapii diuretykami, przeprowadzania dializy, ograniczenia spożycia soli, w wyniku biegunki lub wymiotów lub przy ciężkim nadciśnieniu tętniczym zależnym od reniny. U pacjentów z niewydolnością serca (z niewydolnością nerek lub bez) obserwowano hipotensję objawową. Prawdopodobieństwo rozwoju hipotensji tętniczej jest większe u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub zaburzoną czynność nerek o charakterze czynnościowym. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju hipotensji objawowej, rozpoczęcie terapii i dalsze zwiększanie dawki powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym. Te same ostrzeżenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na plecach, w razie potrzeby przeprowadzić wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, zazwyczaj można go bez problemów kontynuować po wzroście ciśnienia tętniczego po zwiększeniu objętości płynu w organizmie.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, którzy mają normalne lub niskie ciśnienie tętnicze, może dojść do dodatkowego obniżenia ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego podczas leczenia lizynoprylem. Ten efekt jest przewidywalny i zazwyczaj nie wymaga przerywania terapii lizynoprylem. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki lub zaprzestanie przyjmowania lizynoprylu.

Hipotensja tętnicza w ostrym zespole wieńcowym. Nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, jeśli istnieje ryzyko dalszych poważnych zaburzeń hemodynamicznych po leczeniu lekiem rozszerzającym naczynia. Dotyczy to pacjentów z ciśnieniem tętniczym skurczowym 100 mm Hg lub niższym oraz pacjentów, u których rozwinął się wstrząs kardiogenny. W ciągu pierwszych 3 dni po zawałach mięśnia sercowego dawkę leku należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 120 mm Hg lub mniej. Jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 100 mm Hg lub mniej, dawki utrzymania należy zmniejszyć do 5 mg lub tymczasowo do 2,5 mg. Jeśli po przyjęciu lizynoprylu występuje przedłużająca się hipotensja tętnicza (ciśnienie skurczowe pozostaje poniżej 90 mm Hg przez ponad 1 godzinę), należy odstawić leczenie lizynoprylem.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Jak przy stosowaniu innych inhibitorów ACE, należy zachować ostrożność przy stosowaniu lizynoprylu u pacjentów z zwężeniem zastawki mitralnej lub z trudnościami odpływu krwi z lewej komory (przy zwężeniu zastawki aortalnej lub hipertroficznej kardiomiopatii).

Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dostosować w zależności od poziomu klirensu kreatyniny (patrz tabela w sekcji „Sposób i dawki stosowania”), a następnie – w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. U tych pacjentów należy regularnie kontrolować poziom kreatyniny i potasu.

U pacjentów z niewydolnością serca hipotensja tętnicza, która pojawia się na początku leczenia inhibitorami ACE, może prowadzić do zaburzeń czynności nerek. W takich przypadkach donoszono o rozwoju ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej.

U niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerki jedynego nerki inhibitory ACE zwiększają poziom mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj te efekty ustępują po odstawieniu leków. Prawdopodobieństwo takich zjawisk jest szczególnie wysokie u pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia naczyniowo-nerek zwiększa ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, od niskich dawek, starannie je dobierając. Ponieważ diuretyki mogą stymulować rozwój opisanej powyżej dynamiki klinicznej, w ciągu pierwszych tygodni leczenia lizynoprylem należy odstawić diuretyki, a czynność nerek należy dokładnie monitorować.

U niektórych chorych na nadciśnienie tętnicze bez wyraźnej choroby naczyń nerkowych stosowanie lizynoprylu, szczególnie na tle przyjmowania diuretyków, powoduje podwyższenie poziomu mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi; te zmiany są zazwyczaj nieznaczne i tymczasowe. Prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest większe u chorych z zaburzeniami czynności nerek. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyków i/lub lizynoprylu.

W ostrym zawałach mięśnia sercowego nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (poziom kreatyniny w surowicy krwi >177 µmol/l i/lub proteinuria >500 mg/dobę). Jeśli zaburzenia czynności nerek rozwijają się w trakcie leczenia lizynoprylem (poziom kreatyniny w surowicy krwi >265 µmol/l lub podwaja się w porównaniu z poziomem początkowym), należy rozważyć odstawienie leku.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy. Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym lizynoprylem. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lek, rozpocząć odpowiednią terapię i zapewnić obserwację pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów. Nawet w przypadkach, gdy obrzęk lokalizuje się wyłącznie w okolicy języka i nie prowadzi do zaburzeń oddychania, pacjent może wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ terapia lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może okazać się niewystarczająca.

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach śmiertelnych w wyniku obrzęku naczynioruchowego krtani lub języka. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub krtanię, może rozwinąć się obturacyjne zaburzenie oddychania, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej przeszli zabiegi chirurgiczne na drogach oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast podjąć działania terapeutyczne, które mogą obejmować podanie adrenaliny i/lub zapewnienie przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłym nadzorem medycznym do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów czarnoskórych częściej niż u innych pacjentów.

U pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego niezwiązanego ze stosowaniem inhibitora ACE może występować zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego w odpowiedzi na stosowanie leków z tej grupy.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sarkubitrylem/walsartanem można rozpocząć dopiero 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki lizynoprylu. Leczenie lizynoprylem można rozpocząć dopiero 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sarkubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wildagliptynem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wildagliptynu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie. Donoszono o reakcjach anafilaktycznych u pacjentów poddawanych hemodializie z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (np. AN69) i jednocześnie leczonych inhibitorem ACE. Takim pacjentom należy zaproponować zmianę błon dializacyjnych na błony innego typu lub stosowanie leku przeciwnadciśnieniowego z innej klasy.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferety lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, podczas aferety LDL z dekstranem siarczanowym obserwowano reakcje anafilaktyczne zagrożone życiu. Tych reakcji można było uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie terapii inhibitorami ACE przed każdą aferetą.

Desensybilizacja. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizującej (np. na jad owadów) występują trwałe reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można było uniknąć u takich pacjentów poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, ale po nieostrożnym ponownym zastosowaniu leku reakcje pojawiały się ponownie.

Niewydolność wątroby. Bardzo rzadko inhibitory ACE były związane z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i postępującym do martwicy fulminantnej i (czasem) śmiertelnego skutku. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Jeśli u pacjentów przyjmujących lizynopryl rozwija się żółtaczka lub obserwuje się znaczący wzrost poziomu enzymów wątrobowych, należy odstawić stosowanie lizynoprylu i zapewnić odpowiednią pomoc medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza. Donoszono o przypadkach neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z normalną czynnością nerek i bez innych czynników nasilających, neutropenia występuje rzadko. Neutropenia i agranulocytoza są odwracalne po odstawieniu inhibitora ACE. Należy z nadzwyczajną ostrożnością przepisywać lizynopryl pacjentom z chorobami kolagenowymi, a także pacjentom otrzymującym terapię immunosupresyjną, leczeni alkopurynolem lub prokainamidem lub przy kombinacji tych czynników nasilających, szczególnie na tle zaburzeń czynności nerek. U niektórych takich pacjentów rozwijają się ciężkie infekcje, które nie zawsze odpowiadają na intensywną terapię antybiotykami. Przy stosowaniu leku u takich pacjentów zaleca się okresową kontrolę liczby leukocytów we krwi i poinstruowanie pacjentów, aby donosili o wszelkich objawach infekcji.

Podwójna blokada UKR. Donoszono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii, zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego jednoczesne blokowanie UKR poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecane.

W przypadku absolutnej konieczności stosowania terapii podwójnej blokady, należy ją prowadzić pod nadzorem specjalisty i regularnie kontrolować czynność nerek, poziomy elektrolitów i ciśnienie tętnicze. Pacjentom z nerką cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Pochodzenie rasowe. Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów czarnoskórych częściej niż u innych pacjentów. Jak i inne inhibitory ACE, lizynopryl może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów czarnoskórych w porównaniu z innymi pacjentami, prawdopodobnie ze względu na większy udział nadciśnienia tętniczego z niskim poziomem reniny wśród pacjentów czarnoskórych.

Kaszel. Donoszono o występowaniu kaszlu przy stosowaniu inhibitorów ACE. Kaszel charakteryzuje się jako nieproduktywny, utrzymujący się i ustępuje po odstawieniu terapii. W różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy uwzględnić, że kaszel może być spowodowany leczeniem inhibitorami ACE.

Zabiegi chirurgiczne/anestezja. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub anestezji środkami powodującymi hipotensję tętniczą, lizynopryl może blokować powstawanie angiotensyny II, wtórnej wobec kompensacyjnego uwalniania reniny. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej spowodowanej takim mechanizmem, można ją skorygować przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Ten efekt jest zazwyczaj nieznaczny u pacjentów z normalną czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, cukrzycą i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy diety zawierające potas (w tym zastępcy soli), diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren, amilorid), inne leki zwiększające poziom potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), a szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu diuretyków zatrzymujących potas i blokerów receptorów angiotensyny u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U takich pacjentów należy kontrolować poziom potasu w surowicy krwi i czynność nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, należy dokładnie kontrolować poziom glikemii w ciągu pierwszego miesiąca terapii inhibitorami ACE.

Lit. Ogólnie jednoczesne stosowanie litu i lizynoprylu nie jest zalecane.

Ciąża. Nie należy rozpoczynać terapii inhibitorami ACE w okresie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Składniki pomocnicze

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, czyli praktycznie jest wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Wnioski epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po działaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest konieczna, pacjentki planujące ciążę powinny zostać przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe o znanym profilu bezpieczeństwa w okresie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne. Wiadomo, że działanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży stymuluje występowanie fetotoksyczności (obniżenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). W przypadku działania inhibitorów ACE w II trymestrze ciąży zaleca się kontrolę czynności nerek i kostnienia czaszki za pomocą USG. Noworodki matek, które przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie przebadać pod kątem obecności hipotensji tętniczej.

Karmienie piersią. Ponieważ brakuje informacji dotyczących możliwości stosowania lizynoprylu w okresie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania lizynoprylu w tym okresie. W tym okresie zaleca się stosowanie alternatywnej terapii, której profil bezpieczeństwa jest lepiej poznany, szczególnie jeśli karmi się noworodka lub wcześniaka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Podczas prowadzenia pojazdów lub innych maszyn należy wziąć pod uwagę, że czasem mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Lizynopryl należy przyjmować doustnie 1 raz na dobę. Tak jak w przypadku innych leków stosowanych 1 raz na dobę, lizynopryl należy przyjmować codziennie w mniej więcej tym samym czasie. Spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie tabletek lizynoprylu. Dawkę należy dobierać indywidualnie, uwzględniając dane kliniczne pacjenta oraz wartości ciśnienia tętniczego.

Przetętnica tętnicza

Lizynopryl może być stosowany zarówno jako monoterapia, jak i w połączeniu z lekami z innych klas leków przeciw nadciśnieniowych.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wynosi zazwyczaj 10 mg. Pacjenci z bardzo aktywnym układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (w szczególności z nadciśnieniem naczyniowonerkowym, zwiększonym wydalaniem soli (chloroku sodu) z organizmu i/lub zmniejszoną objętością płynu międzykomórkowego, niewydolnością serca lub ciężką postacią nadciśnienia tętniczego) mogą doświadczyć nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po przyjęciu dawki początkowej. U takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 2,5–5 mg, a rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zaleca się również zmniejszenie dawki początkowej u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz tabela poniżej).

Dawka utrzymaniu

Zwykła skuteczna dawka utrzymania wynosi 20 mg 1 raz na dobę. Jeśli przyjmowanie tej dawki nie zapewnia wystarczającego efektu terapeutycznego w ciągu 2–4 tygodni, dawkę można zwiększyć. Maksymalna dawka stosowana w długotrwałych, kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła 80 mg na dobę.

Pacjenci przyjmujący leki moczopędne

Może wystąpić objawowe obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia lizynoprylem. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów przyjmujących leki moczopędne podczas terapii lizynoprylem. Takim pacjentom zaleca się ostrożne stosowanie leku ze względu na możliwy zwiększony ubytek soli (chloroku sodu) z organizmu i/lub zmniejszoną objętość płynu międzykomórkowego. Jeśli jest to możliwe, należy przerwać leczenie lekami moczopędnymi 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii lizynoprylem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy nie mogą przerwać leczenia lekami moczopędnymi, terapię lizynoprylem należy rozpocząć od dawki początkowej 5 mg. Należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy krwi. Kolejne dawki lizynoprylu należy dobrać w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego. W razie potrzeby leczenie lekami moczopędnymi można wznowić.

Dobór dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek powinno opierać się na klirensie kreatyniny, jak pokazano w poniższej tabeli.

Dobór dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

* Dawkowanie i/lub częstotliwość podania należy ustalać na podstawie wartości ciśnienia tętniczego.

Dawkę można stopniowo zwiększać aż do uzyskania kontroli nad ciśnieniem tętniczym lub do dawki maksymalnej – 40 mg na dobę.

Stosowanie u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do <50 kg oraz 5 mg/dobę u pacjentów o masie ciała ≥50 kg. Dawkę należy dostosować indywidualnie do maksymalnej dawki 20 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do <50 kg oraz do 40 mg/dobę u pacjentów o masie ciała ≥50 kg. Dawkowanie przekraczające 0,61 mg/kg (lub przekraczające 40 mg) nie było badane u dzieci.

Dzieciom z obniżoną funkcją nerek należy podać mniejszą dawkę początkową lub wydłużyć odstępy między dawkami.

Niewydolność serca

Pacjentom z niewydolnością serca należy podawać lizynopryl jako terapię wspomagającą do diuretyków, glikozydów nasercowych lub β-blokerów. Terapię lizynoprylem można rozpocząć od dawki 2,5 mg 1 raz na dobę, przy czym podawanie leku powinno odbywać się pod nadzorem lekarza w celu wykrycia wczesnego działania leku na ciśnienie tętnicze.

Dawkę lizynoprylu należy zwiększać:

• zwiększając dawkę nie więcej niż o 10 mg;
• odstępy między zwiększaniem dawki powinny wynosić co najmniej 2 tygodnie;
• do najwyższej dawki, jaką pacjent toleruje – maksymalnie do 35 mg 1 raz na dobę.

Dobór dawki powinien opierać się na klinicznej reakcji każdego pacjenta. Pacjentom z wysokim ryzykiem hipotensji symptomatycznej, np. pacjentom z podwyższonym wydalaniem soli (chlorowodoru sodu) z hiponatremią lub bez, pacjentom z hipowolemią lub pacjentom, którzy otrzymywali intensywną terapię diuretykami, należy skorygować te stany, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem terapii lizynoprylem. Należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w osoczu.

Ostry zawał mięśnia sercowego

Pacjenci powinni otrzymywać, w miarę potrzeby, standardową zalecaną terapię, taką jak leczenie trombolitykami, kwasem acetylosalicylowym oraz β-blokerami. Razem z lizynoprylem można stosować nitroglicerynę dożylnie lub przezskórnie.

Początkowa dawka (pierwsze 3 dni po zawałach)

Leczenie lizynoprylem można rozpocząć w ciągu pierwszych 24 godzin od pojawienia się objawów. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wartość ciśnienia tętniczego skurczowego jest niższa niż 100 mm Hg. Początkowa dawka lizynoprylu wynosi 5 mg doustnie, po 24 godzinach ponownie podać 5 mg, po 48 godzinach – 10 mg, następnie – 10 mg 1 raz na dobę. Pacjentom z niskim ciśnieniem skurczowym (≤120 mm Hg) na początku leczenia lub w pierwsze 3 doby po zawałach należy podać mniejszą dawkę – 2,5 mg doustnie.

W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dobrać zgodnie z wartością klirensu kreatyniny pacjenta (patrz tabela powyżej).

Terapia podtrzymująca

Dawką podtrzymującą jest 10 mg 1 raz na dobę. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe ≤100 mm Hg) dawkę podtrzymującą może stanowić 5 mg na dobę z czasowym zmniejszeniem do 2,5 mg, jeśli to konieczne. W przypadku wystąpienia długotrwałej hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe <90 mm Hg przez więcej niż 1 godzinę) lizynopryl należy odstawić.

Leczenie powinno trwać 6 tygodni, po czym należy ponownie ocenić stan pacjenta. Pacjentom, u których pojawiają się objawy niewydolności serca, należy kontynuować leczenie lizynoprylem.

Powikłania nerkowe w cukrzycy

Dla chorych na cukrzycę typu II z wczesnym stadium nefropatii i nadciśnieniem tętniczym dawka lizynoprylu wynosi 10 mg 1 raz na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 20 mg 1 raz na dobę, aby osiągnąć poziom ciśnienia rozkurczowego poniżej 90 mm Hg w pozycji siedzącej.

W przypadku zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dobrać zgodnie z wartością klirensu kreatyniny pacjenta (patrz tabela powyżej).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania leku związanych z wiekiem. Jednak przy osiągnięciu wieku związanego ze zmniejszoną funkcją nerek, dawkę początkową lizynoprylu należy dobrać zgodnie z tabelą powyżej. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z reakcją ciśnienia tętniczego.

Stosowanie u pacjentów z przeszczepioną nerką

Brak doświadczenia w stosowaniu lizynoprylu w leczeniu pacjentów z niedawno przeszczepioną nerką. W związku z tym leczenie lizynoprylem u tych pacjentów nie jest zalecane.

Dzieci.

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku od 6 lat z nadciśnieniem tętniczym, ale brakuje doświadczenia w odniesieniu do innych wskazań. Lizynopryl nie jest zalecany w innych wskazaniach u dzieci poza nadciśnieniem tętniczym.

Lizynopryl nie jest zalecany u dzieci nie osiągających wieku 6 lat ani u dzieci z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować hipotensję tętniczą, wstrząs cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Zalecaną terapią w przypadku przedawkowania jest dożylne wlewanie roztworu fizjologicznego. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej na plecach i unieść nogi. Jeśli jest to możliwe, można przeprowadzić infuzję angiotensyny II i/lub dożylne podanie katecholamin. Jeśli lek został podany niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie lizynoprylu z organizmu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, zastosowanie środków adsorbujących i siarczanu sodu). Lizynopryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Szczególne wskazania”). Stymulator serca jest wskazany w przypadku bradykardii opornej na leczenie. Należy często kontrolować parametry życiowe, stężenie elektrolitów oraz kreatyniny w osoczu.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania zgłaszane podczas leczenia lizynoprylem oraz innymi inhibitorem ACE wymieniono poniżej według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); nieczęsto (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – obniżenie poziomu hemoglobiny, obniżenie hematokrytu; bardzo rzadko – niedoczynność szpiku kostnego, anemia, trombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, anemia hemolityczna, limfadenopatia, choroba autoimmunologiczna.

Ze strony układu odpornościowego: częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna/anafilaktoidealna.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: bardzo rzadko – hipoglikemia.

Ze strony układu nerwowego i psychicznego: często – zawroty głowy, ból głowy; rzadko – zaburzenia nastroju, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia snu, halucynacje; nieczęsto – dezorientacja, zaburzenia węchu; częstość nieznana – objawy depresji, omdlenia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często – efekty ortostatyczne (w tym hipotensja tętnicza); rzadko – zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (może być powikłaniem nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem), kołatanie serca, tachykardia, zespół Raynauda.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej: często – kaszel; rzadko – katar; bardzo rzadko – skurcz oskrzeli, zapalenie zatok, alergiczny alweolit/eozynofilowa zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, wymioty; rzadko – nudności, ból brzucha, dyspepsja; nieczęsto – suchość w ustach; bardzo rzadko – zapalenie trzustki, angioedema jelit, zapalenie wątroby (hepatocytarne lub cholesteryczne), żółtaczka, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka, swędzenie; nieczęsto – pokrzywka, łysienie, nadwrażliwość/angioedema (angioedema twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła); bardzo rzadko – nadmierne pocenie się, pęcherzyca, toksyczne martwica nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, erytema wielopostaciowe, pseudolimfoma skóry.

Zgłaszano zespół objawów, który może obejmować jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń, mięśniowe bóle, bóle stawów/bóle stawów/zapalenie stawów, dodatni wynik testu na antyciała antyjądrowe (ANA), zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – zaburzenia funkcji nerek; rzadko – uremia, ostra niewydolność nerek; bardzo rzadko – oliguria/anuria.

Ze strony układu endokrynnego: rzadko – zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – impotencja; nieczęsto – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia: rzadko – zwiększona zmęczliwość, osłabienie.

Badania laboratoryjne: rzadko – podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperkaliemia; nieczęsto – podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia.

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w wyniku badań klinicznych wskazują, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany przez pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i że profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny z obserwowanym u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blistrze, po 3 lub 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Merckle GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby. Ludwig-Merckle-Straße 3, 89143 Blaubeuren, Niemcy.