Liridzhub

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku LIRIDZHUB (LYRIJUB)

SkÅ ad:

substancja czynna: pregabalina;

1 kapsuÅ 1 zawiera 75 mg, 150 mg lub 300 mg pregabaliny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana; talk;

skŠad osŠonki kapsuŠy: żelatyna, tlenek tytanu (E 171), laurylosiarczan sodu, tlenek żelaza (czerwony) (E 172) (dla kapsuŠek 75 mg i 300 mg);

czarny atrament „TekPrint ™ SW-9008 Black Ink”: Å‚Ä 1k, propylenoglikol, tlenek żelaza (czarny) (E 172), wodorotlenek potasu.

PostaÄ c leku. KapsuÅ y.

GÅ ówne wÅ asciwoÅ ci fizykochemiczne:

• kapsuÅ y 75 mg: twarde żelatynowe kapsuÅ y z czerwonobrunatnÄ czapkÄ i biaÅ ym lub prawie biaÅ ym korpusem, rozmiar „4”, zawierajÄ ce biaÅ y lub prawie biaÅ y proszek. Na korpusie oznaczenie „610” czarnym atramentem;
• kapsuÅ y 150 mg: twarde żelatynowe kapsuÅ y z biaÅ ym lub prawie biaÅ ym czapkÄ i korpusem, rozmiar „2”, zawierajÄ ce biaÅ y lub prawie biaÅ y proszek. Na korpusie oznaczenie „612” czarnym atramentem;
• kapsuÅ y 300 mg: twarde żelatynowe kapsuÅ y z czerwonobrunatnÄ czapkÄ i biaÅ ym lub prawie biaÅ ym korpusem, rozmiar „0”, zawierajÄ ce biaÅ y lub prawie biaÅ y proszek. Na korpusie oznaczenie „615” czarnym atramentem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe.

Kod ATC N03A X16.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna – pregabalina, analog kwasu gamma-aminomasłowego [(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy kwas].

Mechanizm działania.

Pregabalina wiąże się z podjednostką pomocniczą (białko α2–δ) potencjałozależnych kanałów wapniowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

• Ból neuropatyczny.

Podczas badań wykazano skuteczność leku w leczeniu neuropatii cukrzycowej, neuralgii poherpesowej oraz uszkodzenia rdzenia kręgowego. Skuteczność leku w innych rodzajach bólu neuropatycznego nie była badana.

Pregabalinę badano w ramach 10 kontrolowanych badań klinicznych trwających do 13 tygodni z trybem dawkowania dwa razy na dobę oraz w badaniach trwających do 8 tygodni z trybem dawkowania trzy razy na dobę.

Ogólnie profile bezpieczeństwa i skuteczności dla trybów dawkowania dwa i trzy razy na dobę były podobne.

W trakcie badań klinicznych trwających do 12 tygodni, w których lek stosowano w leczeniu bólu neuropatycznego, zmniejszenie bólu o pochodzeniu obwodowym i centralnym obserwowano już po pierwszym tygodniu i utrzymywało się przez cały okres leczenia.

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego u 35 % pacjentów stosujących pregabalinę oraz u 18 % pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano poprawę o 50 % w skali oceny bólu. Wśród pacjentów, u których nie występowała senność, poprawę taką zaobserwowano u 33 % pacjentów stosujących pregabalinę oraz u 18 % pacjentów z grupy placebo. Wśród pacjentów, u których występowała senność, odsetek pacjentów odpowiadających na terapię wynosił 48 % w grupie pregabaliny i 16 % w grupie placebo.

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym neuropatycznego bólu o pochodzeniu centralnym u 22 % pacjentów stosujących pregabalinę oraz u 7 % pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano poprawę o 50 % w skali oceny bólu.

• Epilepsja.

Leczenie wspomagające. Pregabalinę badano w trzech kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni z trybem dawkowania dwa lub trzy razy na dobę. Ogólnie profile bezpieczeństwa i skuteczności dla trybów dawkowania dwa i trzy razy na dobę były podobne.

Zmniejszenie częstości napadów drgawkowych obserwowano już w pierwszym tygodniu.

Dzieci. Skuteczność i bezpieczeństwo pregabaliny jako środka wspomagającego w epilepsji u dzieci poniżej 12 roku życia oraz u młodzieży nie zostały ustalone. Reakcje niepożądane obserwowane w badaniu farmakokinetyki i tolerancji, do którego włączono pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) z napadami drgawkowymi częściowymi, były podobne do reakcji niepożądanych u dorosłych. Wyniki 12-tygodniowego, placebo-kontrolowanego badania z udziałem 295 dzieci w wieku od 4 do 16 lat, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny jako terapii wspomagającej napadów drgawkowych częściowych, oraz badania otwartego oceniającego bezpieczeństwo trwającego 1 rok z udziałem 54 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z epilepsją wskazują, że takie reakcje niepożądane jak gorączka i infekcje dróg oddechowych górnych występują u dzieci częściej niż u dorosłych pacjentów z epilepsją (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Reakcje niepożądane” i „Farmakokinetyka”).

W 12-tygodniowym, placebo-kontrolowanym badaniu dzieci otrzymywały pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg/dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), pregabalinę w dawce 10 mg/kg/dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Co najmniej 50 %-owe zmniejszenie napadów drgawkowych częściowych w porównaniu z poziomem wyjściowym zaobserwowano u 40,6 % pacjentów otrzymujących pregabalinę w dawce 10 mg/kg na dobę (p=0,0068 w porównaniu z placebo), u 29,1 % pacjentów otrzymujących pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg/dobę (p=0,2600 w porównaniu z placebo) oraz u 22,6 % pacjentów otrzymujących placebo.

Monoterapia (u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą). Pregabalinę badano w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni z trybem dawkowania dwa razy na dobę. W przypadku stosowania pregabaliny nie osiągnięto nie gorszej skuteczności w porównaniu z lamotryginią, zgodnie z oceną po 6 miesiącach punktu końcowego – braku napadów drgawkowych. Pregabalina i lamotrygina były równie bezpieczne i dobrze tolerowane.

• Uogólnione zaburzenie lękowe.

Pregabalinę badano w sześciu kontrolowanych badaniach trwających 4–6 tygodni, jednym badaniu trwającym 8 tygodni z udziałem pacjentów starszych oraz jednym długotrwałym badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom z podwójną, ślepą fazą zapobiegania nawrotom trwającą 6 miesięcy.

Zmniejszenie objawów uogólnionego zaburzenia lękowego według Skali Hamiltona oceny lęku (HAM-A) obserwowano już w pierwszym tygodniu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4–8 tygodni) u 52 % pacjentów stosujących pregabalinę oraz u 38 % pacjentów z grupy placebo zaobserwowano poprawę o co najmniej 50 % w ogólnej liczbie punktów według skali HAM-A od poziomu wyjściowego do punktu końcowego.

W trakcie kontrolowanych badań nieostrość widzenia występowała częściej u pacjentów stosujących pregabalinę niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków zjawisko to ustępowało przy kontynuacji terapii. Badanie okulistyczne (w tym kontrola ostrości widzenia, formalna kontrola pola widzenia i badanie dna oka przy poszerzonym źrenicy) w ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono u ponad 3600 pacjentów. Wśród tych pacjentów ostrość widzenia pogorszyła się u 6,5 % pacjentów w grupie pregabaliny i u 4,8 % pacjentów w grupie placebo. Zmiany pola widzenia stwierdzono u 12,4 % pacjentów stosujących pregabalinę i u 11,7 % pacjentów z grupy placebo. Zmiany dna oka stwierdzono u 1,7 % pacjentów otrzymujących pregabalinę i u 2,1 % pacjentów w grupie placebo.

• Fibromyalgia.

Skuteczność leku Liridzhub została potwierdzona w jednym 14-tygodniowym, podwójnym ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym (F1) oraz w jednym 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawienia (F2). Do badań tych włączono pacjentów z rozpoznaniem „fibromyalgia” zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (powszechny ból trwający 3 miesiące w wywiadzie oraz ból obecny w 11 lub więcej z 18 określonych punktów bólowych). Badania wykazały zmniejszenie bólu według wizualnej analogowej skali. Poprawę potwierdzono dodatkowo na podstawie ogólnej oceny pacjenta i ankiety dotyczące wpływu fibromyalgii.

Dzieci. Przeprowadzono placebo-kontrolowane badanie trwające 15 tygodni z udziałem 107 dzieci w wieku 12–17 lat z fibromyalgią, które stosowały lek Liridzhub w dawce 75–450 mg na dobę. Na podstawie oceny pierwotnego punktu końcowego skuteczności (zmiana ogólnej intensywności bólu od poziomu wyjściowego do tygodnia 15; obliczona za pomocą 11-punktowej skali oceny) zaobserwowano liczbowo większą poprawę u pacjentów stosujących pregabalinę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, jednak poprawa ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Najczęstsze reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych to zawroty głowy, nudności, ból głowy, przyrost masy ciała i osłabienie. Ogólny profil bezpieczeństwa u nastolatków był podobny do profilu u dorosłych z fibromyalgią.

Farmakokinetyka.

Wskaźniki farmakokinetyczne pregabaliny w stanie stacjonarnym były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z epilepsją przyjmujących leki przeciwdrgawkowe oraz u pacjentów z przewlekłym bólem.

Absorpcja.

Pregabalina jest szybko wchłaniana po podaniu na czczo i osiąga maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1 godziny po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu. Obliczona biodostępność pregabaliny po doustnym podaniu wynosi ≥ 90 % i nie zależy od dawki. Po wielokrotnym podaniu stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 24–48 godzin. Szybkość wchłaniania pregabaliny zmniejsza się przy jednoczesnym spożyciu posiłku, co prowadzi do zmniejszenia maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25–30 % i wydłużenia wartości tmax do około 2,5 godziny. Jednak przyjmowanie pregabaliny razem z posiłkiem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień jej absorpcji.

Rozkład.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że pregabalina przenika przez barierę krew–mózg u myszy, szczurów i małp. Stwierdzono również, że pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i przenika do mleka u szczurów w okresie laktacji. U człowieka objętość rozkładu pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Pregabalina nie wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm.

U człowieka pregabalina ulega niewielkiemu metabolizmowi. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywną znaczką około 98 % radioaktywnej substancji wydalane było z moczem w niezmienionej postaci. Udział N-metylowej pochodnej pregabaliny – głównego metabolitu leku wykrywanego w moczu – wynosił 0,9 % od podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie doszło do racemizacji S-enancjomeru pregabaliny do R-enancjomeru.

Wydalanie.

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego w niezmienionej postaci, głównie przez nerki. Średni okres półwydalenia pregabaliny wynosi 6,3 godziny. Klirens osoczowy i nerkowy pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”, „Niewydolność nerek”).

Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek lub pacjentom poddawanym hemodializie wymagana jest korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 1).

Liniowość/nieliniowość.

Farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa w całym zalecanym zakresie dawek. Zmienność farmakokinetyki pregabaliny wśród pacjentów jest niska (< 20 %). Farmakokinetyka po wielokrotnym podaniu jest przewidywalna na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej. W związku z tym nie ma potrzeby planowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu krwi.

Płeć.

Wyniki badań klinicznych wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu płci na stężenia pregabaliny w osoczu krwi.

Niewydolność nerek.

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Ponadto pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza za pomocą hemodializy (po 4 godzinach hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu krwi zmniejsza się o około 50 %). Ponieważ lek jest wydalany głównie przez nerki, pacjentom z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę leku, a po hemodializie należy podać dawkę uzupełniającą (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 1).

Niewydolność wątroby.

Specjalistycznych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby nie przeprowadzano. Ponieważ pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi i jest wydalana z moczem głównie w niezmienionej postaci, mało prawdopodobne jest, aby zaburzenia funkcji wątroby miały istotny wpływ na stężenie pregabaliny w osoczu krwi.

Dzieci.

Farmakokinetykę pregabaliny oceniano u dzieci z epilepsją (grupy wiekowe: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat i od 12 do 16 lat) po podaniu dawek 2,5 mg/kg/dobę, 5 mg/kg/dobę, 10 mg/kg/dobę i 15 mg/kg/dobę w ramach badania farmakokinetyki i tolerancji.

Po doustnym podaniu pregabaliny dzieciom na czczo czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi był ogólnie podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu.

Wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. U dzieci o masie ciała do 30 kg wartości AUC były o 30 % niższe, co wynika ze zwiększonego o 43 % klirensu skorygowanego za masę ciała u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥ 30 kg.

Ostateczny okres półwydalenia pregabaliny wynosił średnio około 3–4 godziny u dzieci do 6 roku życia i 4–6 godzin u dzieci od 7 roku życia.

W ramach populacyjnej analizy farmakokinetycznej wykazano, że klirens kreatyniny był istotną kowariantą klirensu doustnej pregabaliny, a masa ciała była istotną kowariantą pozornego objętości rozkładu doustnej pregabaliny, a związek ten był podobny u dzieci i dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy nie badano (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Reakcje niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Pacjenci starsi.

Klirens pregabaliny ma tendencję do zmniejszania się z wiekiem. Takie zmniejszenie klirensu pregabaliny przy jej doustnym stosowaniu jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny związanym z wiekiem. Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek związanym z wiekiem może być potrzebne zmniejszenie dawki pregabaliny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 1).

Karmienie piersią.

Farmakokinetykę pregabaliny po jej stosowaniu w dawce 150 mg co 12 godzin (dawka dobowe 300 mg) oceniano u 10 kobiet karmiących piersią, co najmniej 12 tygodni po porodzie. Karmienie piersią nie wpływało lub miało nieistotny wpływ na farmakokinetykę pregabaliny. Pregabalina przenikała do mleka matki, a jej średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły około 76 % stężeń w osoczu krwi matki. Obliczona dawka, jaką niemowlę otrzymuje z mlekiem matki (przy średnim spożyciu mleka 150 ml/kg/dobę) od kobiety przyjmującej pregabalinę w dawce 300 mg/dobę lub w maksymalnej dawce 600 mg/dobę, wynosi odpowiednio 0,31 lub 0,62 mg/kg/dobę. Obliczone dawki te stanowią około 7 % całkowitej dobowej dawki u matki przeliczonej na mg/kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ból neuropatyczny.

Preparat Liridzhub jest wskazany w leczeniu bólu neuropatycznego o pochodzeniu obwodowym lub centralnym u dorosłych.

Epilepsja.

Preparat Liridzhub jest wskazany u dorosłych jako leczenie wspomagające w przypadku napadów padaczkowych częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej.

Uogólnione zaburzenie lękowe.

Preparat Liridzhub jest wskazany w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego u dorosłych.

Fibromialgia.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ponieważ pregabalina jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, ulega niewielkiemu metabolizmowi w organizmie człowieka (≤ 2% dawki wydalanej z moczem w postaci metabolitów), nie hamuje metabolizmu innych leków in vitro oraz nie wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest, aby pregabalina mogła powodować interakcję farmakokinetyczną lub być jej przedmiotem.

Badania in vivo i analiza farmakokinetyki populacyjnej.

W związku z tym w badaniach in vivo nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej między pregabaliną a fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, lamotrygyną, gabapentyną, lorazepamem, oksykodonem ani etanolem.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że doustne leki przeciwdiabetyczne, diuretyki, insulina, fenobarbital, tiagabin i topiramata nie mają klinicznie istotnego wpływu na klirens pregabaliny.

Środki antykoncepcyjne doustne, noretysteron oraz (lub) etynilostradiol.

Jednoczesne stosowanie pregabaliny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, noretysteronem i (lub) etynilostradiolem nie wpływa na farmakokinetykę stanu stacjonarnego żadnego z tych leków.

Leki wpływające na OUN.

Pregabalina może nasilać działanie etanolu i lorazepamu. W kontrolowanych badaniach klinicznych jednoczesne wielokrotne doustne stosowanie pregabaliny z oksykodonem, lorazepamem lub etanolem nie prowadziło do klinicznie istotnego wpływu na funkcję oddechową. Zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej, śpiączki i skutku śmiertelnego u pacjentów przyjmujących pregabalinę w połączeniu z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN, szczególnie u pacjentów nadużywających takich substancji. Pregabalina prawdopodobnie nasila zaburzenia funkcji poznawczych i podstawowych funkcji motorycznych wywołane przez oksykodon.

Interakcje u pacjentów w podeszłym wieku.

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakodynamicznych interakcji z udziałem ochotników w podeszłym wieku. Badania interakcji leków prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjenci z cukrzycą.

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną niektórzy pacjenci z cukrzycą, u których doszło do przyrostu masy ciała podczas leczenia pregabalinem, mogą wymagać dostosowania dawki leków obniżających poziom glukozy we krwi.

Reakcje nadwrażliwości.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia takich objawów obrzęku naczynioruchowego jak obrzęk twarzy, obrzęk okolicy ust lub obrzęk dróg oddechowych górnych należy natychmiast przerwać stosowanie pregabaliny.

Ciężkie skórne działania niepożądane.

W związku z leczeniem pregabalinem (pregabalin) rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (CSDN), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) oraz toksykodermię epidermalną (TEN), które mogą zagrozić życiu lub mieć śmiertelny przebieg. Przy przepisywaniu leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach wskazujących na te reakcje oraz dokładnie monitorować reakcje skórne. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie pregabaliny (pregabalin) i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Zawroty głowy, senność, utrata przytomności, dezorientacja i zaburzenia psychiczne.

Stosowanie pregabaliny wiązało się z wystąpieniem zawrotów głowy i senności, co może zwiększyć ryzyko urazów (upadków) u pacjentów w podeszłym wieku. Ponadto po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki utraty przytomności, dezorientacji i zaburzeń psychicznych. Z tego powodu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności, dopóki nie będą znane możliwe działanie tego leku.

Zaburzenia wzroku.

W przebiegu kontrolowanych badań nieostrość widzenia występowała częściej u pacjentów przyjmujących pregabalin niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków to zjawisko ustępowało przy kontynuowaniu terapii. W trakcie badań klinicznych, w których przeprowadzano badania okulistyczne, częstotliwość przypadków pogorszenia ostrości wzroku i zmian pola widzenia była wyższa u pacjentów stosujących pregabalin w porównaniu z pacjentami z grupy placebo; częstotliwość występowania zmian na dnie oka była wyższa u pacjentów z grupy placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano również działania niepożądane ze strony narządów wzroku, w tym utratę wzroku, nieostrość widzenia lub inne zmiany ostrości wzroku, z których wiele miało charakter tymczasowy. Po przerwaniu stosowania pregabaliny objawy ze strony narządów wzroku mogą ustąpić lub zmniejszyć się.

Niewydolność nerek.

Zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności nerek, która czasem była odwracalna po przerwaniu stosowania pregabaliny.

Przerywanie stosowania współistniejących leków przeciwpadaczkowych.

Obecnie brakuje wystarczających danych na temat możliwości odstawienia współistniejących leków przeciwpadaczkowych po osiągnięciu kontroli napadów w wyniku dodania pregabaliny do terapii w celu przejścia na monoterapię pregabalinem.

Objawy odstawienia.

U niektórych pacjentów po przerwaniu krótkotrwałej lub długotrwałej terapii pregabalinem obserwowano objawy odstawienia leku. Zgłaszano takie zjawiska jak bezsenność, ból głowy, nudności, lęk, biegunka, objawy grypopodobne, niepokój, depresja, ból, drgawki, nadmierne potliwość i zawroty głowy, wskazujące na uzależnienie fizyczne. Informację tę należy przekazać pacjentowi przed rozpoczęciem terapii.

Drgawki, w szczególności stan padaczkowy i wielkie napady padaczkowe, mogą wystąpić podczas terapii pregabalinem lub niedługo po jego odstawieniu.

Dane dotyczące odstawienia pregabaliny po długotrwałym stosowaniu wskazują, że częstość występowania oraz nasilenie objawów odstawienia mogą zależeć od dawki.

Niewydolność serca.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki niewydolności serca u niektórych pacjentów przyjmujących pregabalin. Reakcja ta występowała głównie podczas leczenia bólu neuropatycznego u pacjentów w podeszłym wieku z istniejącymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego. Takim pacjentom należy stosować pregabalin z ostrożnością. Po przerwaniu stosowania pregabaliny objaw ten może ustąpić.

Leczenie centralnie pochodzącego bólu neuropatycznego spowodowanego uszkodzeniem rdzenia kręgowego.

Podczas leczenia centralnie pochodzącego bólu neuropatycznego spowodowanego uszkodzeniem rdzenia kręgowego zwiększyła się ogólna częstość działań niepożądanych, a także działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności senności. Może to być związane z działaniem addytywnym współistniejących leków (np. leków przeciwwspastycznych), koniecznych do leczenia tego stanu. Należy wziąć to pod uwagę przy przepisywaniu pregabaliny w takim stanie.

Myśli i zachowania samobójcze.

Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów otrzymujących leczenie lekami przeciwpadaczkowymi z powodu różnych wskazań. Zgodnie z wynikami metaanalizy danych uzyskanych w przebiegu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych zaobserwowano również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka jest nieznany, a istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka przy stosowaniu pregabaliny.

Z tego powodu należy dokładnie monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć celowość przepisania odpowiedniego leczenia. W przypadku wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych pacjenci (oraz osoby opiekujące się nimi) powinni skontaktować się z lekarzem.

Pogorszenie funkcji dolnych odcinków przewodu pokarmowego.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki pogorszenia funkcji dolnych odcinków przewodu pokarmowego (takie jak niedrożność jelita, niedrożność jelita paralityczna, zaparcia) podczas stosowania pregabaliny w połączeniu z lekami, które mogą powodować zaparcia, np. opioidowymi lekami przeciwbólowymi. W przypadku jednoczesnego stosowania pregabaliny i opioidów należy podjąć środki zapobiegające zaparciom (szczególnie u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku).

Nieprawidłowe stosowanie, nadużycia lub uzależnienie.

Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania, nadużyć i uzależnień. Należy ostrożnie stosować lek u pacjentów z wywiadem nadużywania różnych substancji; należy monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów nieprawidłowego stosowania, nadużyć lub uzależnienia od pregabaliny (zgłaszano przypadki uzależnienia, przekroczenia przepisanej dawki; zachowania skierowanego na uzyskanie leku).

Encefalopatia.

Zgłaszano przypadki encefalopatii, które występowały głównie u pacjentów z współistniejącymi chorobami, które mogą wywołać encefalopatię.

Nietolerancja laktozy.

Lek Liridzhub zawiera laktozę. Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktazy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / środki antykoncepcyjne dla kobiet i mężczyzn.

Ponieważ potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża.

Brakuje odpowiednich danych dotyczących stosowania pregabaliny u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Lek Liridzhub nie powinien być stosowany w okresie ciąży bez wyraźnej potrzeby (gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu).

Karmienie piersią.

Niewielkie ilości pregabaliny wykryto w mleku kobiet karmiących piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią, że karmienie piersią nie jest zalecane w okresie stosowania pregabaliny.

Plodność.

Brakuje danych klinicznych dotyczących wpływu pregabaliny na płodność kobiet.

W trakcie badania klinicznego oceniającego wpływ pregabaliny na ruchliwość plemników zdrowi ochotnicy mężczyźni przyjmowali pregabalin w dawce 600 mg/dobę. Po stosowaniu leku przez 3 miesiące nie stwierdzono żadnego wpływu na ruchliwość plemników.

W badaniu płodności u samic szczurów zaobserwowano niepożądany wpływ na funkcję rozrodczą. W badaniu płodności u samców szczurów zaobserwowano niepożądany wpływ na funkcję rozrodczą i rozwój. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pregabalin może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pregabalin może powodować zawroty głowy i senność, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Z tego powodu pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, pracy z złożoną techniką lub innej potencjalnie niebezpiecznej działalności, dopóki nie będzie wiadomo, czy ten lek wpływa na ich zdolność do wykonywania takiej działalności.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Preparat Liridzhub należy przyjmować niezależnie od posiłku.

Środek ten przeznaczony jest wyłącznie do stosowania doustnego.

Dawki.

Zakres dawek preparatu może się zmieniać w granicach 150–600 mg na dobę. Dawkę dzienną należy podzielić na 2 lub 3 dawki.

Ból neuropatyczny.

Terapię pregabaliny można rozpocząć od dawki 150 mg na dobę, podzielonej na 2 lub 3 dawki. W zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leku przez pacjenta, dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę po 3–7 dniach, a w razie potrzeby – do maksymalnej dawki 600 mg na dobę po kolejnych 7 dniach.

Epilepsja.

Terapię pregabaliny można rozpocząć od dawki 150 mg na dobę, podzielonej na 2 lub 3 dawki. W zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leku przez pacjenta, dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę po pierwszym tygodniu leczenia. Po kolejnym tygodniu dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 600 mg na dobę.

Zespół lękowy ogólny.

Dawkę, którą dzieli się na 2 lub 3 dawki, można zmieniać w granicach 150–600 mg na dobę. Należy okresowo oceniać konieczność kontynuowania terapii.

Terapię pregabaliny można rozpocząć od dawki 150 mg na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leku przez pacjenta, dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę po pierwszym tygodniu leczenia. Po kolejnym tygodniu przyjmowania leku dawkę można zwiększyć do 450 mg na dobę. Po kolejnym tygodniu dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 600 mg na dobę.

Fibromyalgia.

Zalecana dawka preparatu w leczeniu fibromyalgii wynosi od 300 do 450 mg na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 75 mg dwa razy na dobę (150 mg na dobę). W zależności od skuteczności i tolerancji, dawkę można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę (300 mg na dobę) w ciągu 1 tygodnia. U pacjentów, u których dawka 300 mg na dobę nie jest wystarczająco skuteczna, dawkę można zwiększyć do 225 mg dwa razy na dobę (450 mg na dobę). Choć istnieje badanie dotyczące stosowania dawki 600 mg na dobę, nie ma dowodów, że zastosowanie tej dawki przyniesie dodatkową korzyść; ponadto ta dawka charakteryzowała się gorszą tolerancją. Biorąc pod uwagę zależne od dawki działania niepożądane, stosowanie dawek powyżej 450 mg na dobę nie jest zalecane. Ponieważ pregabalina jest wydalana głównie przez nerki, należy dostosować dawkę u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Przerywanie stosowania pregabaliny.

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, leczenie pregabaliny należy przerywać stopniowo, co najmniej przez okres 1 tygodnia, niezależnie od wskazań (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Pregabalina jest wydalana z krwi obwodowej w postaci niezmienionej głównie przez nerki. Ponieważ klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny (patrz rozdział „Farmakokinetyka”), dawkę u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować indywidualnie, zgodnie z tabelą 1, w zależności od klirensu kreatyniny (CLcr), który wylicza się według wzoru:

Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza krwi za pomocą hemodializy (50 % leku w ciągu 4 godzin). U pacjentów poddawanych hemodializie dawkę dzienną pregabaliny należy dostosować zgodnie z funkcją nerek. Oprócz dawki dziennej, bezpośrednio po każdej 4-godzinnej procedurze hemodializy należy podać dawkę uzupełniającą (patrz tabela 1).

Dostosowanie dawki pregabaliny w zależności od funkcji nerek. Tabela 1.

* Całkowitą dawkę dobową (mg/dobę) należy podzielić na kilka dawkowań zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania, aby uzyskać dawkę pojedynczą (mg/na dawkę).

• Dawkowanie dodatkowe – to dodatkowa dawka pojedyncza.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny ze względu na pogorszenie funkcji nerek (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Liridzhub u dzieci w wieku do 18 roku życia. Dostępne dane przedstawiono w punkcie „Działania niepożądane”, a także w punktach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”, jednak na ich podstawie niemożliwe jest udzielenie jakichkolwiek zaleceń dotyczących dawkowania tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi przy przedawkowaniu pregabaliny były senność, dezorientacja, pobudzenie i niepokój. Pojawiały się również doniesienia o drgawkach.

Rzadko zgłaszano przypadki śpiączki.

Leczenie przedawkowania pregabaliny polega na ogólnych środkach wspomagających oraz, w razie potrzeby, może obejmować hemodializę (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”, tabela 1).

Efekty uboczne.

W programie klinicznym badania pregabaliny zaangażowano ponad 8900 pacjentów, w tym 5600 uczestników podwójnych, ślepych badań kontrolowanych placebo. Najczęstsze zgłaszane efekty uboczne to zawroty głowy i senność. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodnego lub umiarkowanego nasilenia. We wszystkich kontrolowanych badaniach odsetek odstawienia leku z powodu efektów ubocznych wynosił 12% wśród pacjentów przyjmujących pregabaliny i 5% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Najczęstsze efekty uboczne prowadzące do zaprzestania stosowania leku w grupie pregabaliny to zawroty głowy i senność.

Poniżej wymieniono wszystkie efekty uboczne występujące częściej niż przy stosowaniu placebo i u więcej niż jednego pacjenta; efekty te są sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości występowania działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Wskazane efekty uboczne mogą również być związane z przebiegiem podstawowej choroby i/lub współistniejącym stosowaniem innych leków.

Podczas leczenia bólu neuropatycznego o pochodzeniu centralnym, spowodowanego uszkodzeniem rdzenia kręgowego, obserwowano wzrost częstości efektów ubocznych ogólnie oraz częstości efektów ubocznych ze strony OUN, szczególnie senności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dodatkowe efekty uboczne zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej i oznaczone kursywą.

Infekcje i inwazje.

Często: zapalenie nosa i gardła.

Ze strony krwi i układu limfatycznego.

Rzadko: neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Często: zwiększenie apetytu.

Rzadko: utrata apetytu, hipoglikemia.

Ze strony psychiki.

Często: stan euforyczny, dezorientacja, drażliwość, dezorientacja, bezsenność, obniżenie libidu.

Rzadko: halucynacje, ataki paniki, niepokój, pobudzenie, depresja, przygnębienie, podniesiony nastrój, agresja, zaburzenia nastroju, depersonalizacja, trudności w doborze słów, patologiczne sny, nasilenie libidum, anorgazmia, apatia.

Bardzo rzadko: rozluźnienie.

Ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: zawroty głowy, senność, ból głowy.

Często: ataksja, zaburzenia koordynacji, drżenie, dysartria, amnezja, pogorszenie pamięci, zaburzenia uwagi, parestezje, hipestezja, działanie sedytywne, zaburzenia równowagi, letarg.

Rzadko: omdlenie, stupor, mioklonia, utrata przytomności, nadpobudliwość psychomotoryczna, dyskineza, zawroty głowy ortostatyczne, drżenie intencyjne, niestagmus, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia psychiczne, zaburzenia mowy, hiporeflexia, hiperestezja, uczucie pieczenia, agewzja, ogólne niedowolstwo, apatia, parestezje wokół ust, mioklonus.

Bardzo rzadko: drugi, parosmia, hipokinezja, dysfagia, hipalgjezja, uzależnienie, zespół móżdżkowy, zespół koła zębatego, śpiączka, deliryj, encefalopatia, reakcje maniakalne, reakcje paranoiczne, zaburzenia snu, parkinsonizm.

Ze strony narządów wzroku.

Często: nieostre widzenie, podwójne widzenie, zapalenie spojówek.

Rzadko: utrata widzenia peryferyjnego, zaburzenia widzenia, obrzęk oczu, defekty pola widzenia, obniżenie ostrości wzroku, ból oczu, astenopia, fotopsje, suchość oczu, nadmierne łzawienie, podrażnienie oczu, zapalenie powiek, zaburzenia akomodacji, krwawienie do oka, światłowstręt, obrzęk siatkówki.

Bardzo rzadko: utrata wzroku, zapalenie rogówki, oscilopsja, zaburzenia percepcji głębi, midriaza, szumienie, jasność widzenia, anizokoria, owrzodzenie rogówki, egzoftalmia, porażenie mięśnia ocznego, zapalenie tęczówki, zapalenie rogówki i spojówek, mioza, nocna ślepota, oftalmoplegia, zanik nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, powiekówka, zapalenie tunic oka.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: hiperekuzja.

Ze strony serca.

Rzadko: tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, bradykardia zatokowa, niewydolność serca.

Bardzo rzadko: przedłużenie odcinka QT, tachykardia zatokowa, arytmia zatokowa.

Ze strony naczyń.

Rzadko: hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienie, uczucie zimna w kończynach.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Często: ból gardła i krtani.

Rzadko: duszność, krwawienie z nosa, kaszel, zatkany nos, katar, chrapanie, suchość błony śluzowej nosa.

Bardzo rzadko: obrzęk płuc, ucisk w gardle, laryngospazm, apnea, atelektazja, zapalenie oskrzelików, kichanie, włóknienie płuc, hicki.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, wzdęcia, uczucie pełności brzucha, suchość w ustach, gastroenteryt.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, nadmierne wydzielanie śliny, hipestezja jamy ustnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zapalenie okrężnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego, melena, obrzęk języka, krwawienie z odbytu.

Bardzo rzadko: wylewka, zapalenie trzustki, obrzęk języka, dysfagia, aftowy zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przełyku, zębiak okostnowy.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe.

Rzadko: podwyższone stężenie enzymów wątrobowych*.

Bardzo rzadko: żółtaczka.

Niezwykle rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: odleżyny.

Rzadko: wysypka grudkowa, pokrzywka, nadmierne pocenie się, świąd, łysienie, suchość skóry, egzema, hirsutyzm, owrzodzenia skóry, pęcherzykowo-pęcherzykowy wysyp.

Bardzo rzadko: zespoł Stevensa-Johnsona, pot, toksyko-epidermalny nekrolyz (TEN), odspajający zapalenie skóry, zespół likhenoidny, melanóza, zaburzenia paznokci, wysypek plamniczy, purpura, wysyp pęcherzykowy, atrofia skóry, martwica skóry, guzki skórne i podskórne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Często: skurcze mięśni, artralgia, ból pleców, ból kończyn, skurcze mięśni szyi.

Rzadko: obrzęk stawów, mialgia, mimowolne skurcze mięśni, ból szyi, sztywność mięśni.

Bardzo rzadko: rabdomioliza.

Ze strony nerek i dróg moczowych.

Rzadko: nietrzymanie moczu, dyzuria, albuminuria, hematuria, kamica nerkowa, zapalenie nerek.

Bardzo rzadko: niewydolność nerek, oliguria, zatrzymanie moczu, ostra niewydolność nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Często: zaburzenia erekcji, impotencja.

Rzadko: zaburzenia seksualne, opóźnienie ejakulacji, algomenorrhea, ból gruczołów mlekowych, białowidło, menorrhagia, metrorrhagia.

Bardzo rzadko: amenorrhoea, wydzielanie z piersi, powiększenie piersi, ginekomastia, zapalenie szyjki macicy, zapalenie jąder, zapalenie przydatków.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Często: obrzęk obwodowy, obrzęk, zaburzenia chodu, upadek, uczucie upojenia, nietypowe uczucia, zwiększona zmęczalność.

Rzadko: obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, sztywność w klatce piersiowej, ból, gorączka, pragnienie, dreszcze, ogólne osłabienie, niedowolstwo, ropień, zapalenie tkanki tłuszczowej, reakcje fotouczulenia.

Bardzo rzadko: granuloma, uszkodzenie spowodowane celowo, włóknienie przewodu brzusznego, wstrząs.

Badania laboratoryjne.

Często: przyrost masy ciała.

Rzadko: podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi, podwyższenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, obniżenie stężenia potasu we krwi, zmniejszenie masy ciała.

Bardzo rzadko: obniżenie stężenia leukocytów we krwi.

* Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST).

U niektórych pacjentów po zakończeniu krótkotrwałego lub długotrwałego leczenia pregabalinem obserwowano objawy odstawienia leku. Zgłaszano następujące reakcje: bezsenność, ból głowy, nudności, niepokój, biegunka, objawy grypopodobne, drgawki, niepokój, depresja, ból, nadmierne pocenie się i zawroty głowy, wskazujące na uzależnienie fizyczne. Informacje te należy przekazać pacjentowi przed rozpoczęciem terapii.

Dane dotyczące odstawienia pregabaliny po długotrwałym stosowaniu wskazują, że częstość występowania i nasilenie objawów odstawienia mogą być zależne od dawki.

Dzieci. Profil bezpieczeństwa pregabaliny ustalony w trakcie trzech badań przeprowadzonych wśród pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej (12-tygodniowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z napadami częściowymi, n=295; badanie farmakokinetyki i tolerancji leku, n=65 oraz otwarte badanie bezpieczeństwa trwające 1 rok, n=54) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach u dorosłych pacjentów z padaczką. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w 12-tygodniowym badaniu terapii pregabalinem to senność, gorączka, infekcje dróg oddechowych górnych, zwiększenie apetytu, przyrost masy ciała i zapalenie nosa i gardła (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Opakowanie.

Po 10 kapsuł w blisterze. Po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Jubilant Generics Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Wioska Sikandarpur, Bhainswal, Trasa Roorkee-Dehradun, Bhagwanpur, Rejon Roorkee Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, Indie.