Liram

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku LIRAM (LIRAM)

Skład:

Substancje czynne: lizynopryl, amlodypina;

1 tabletka zawiera:

lizynoprylu 20 mg (w postaci lizynoprylu dihydrazynu);

amlodypiny 5 mg (w postaci amlodypiny bezylatu);

Substancje pomocnicze: celuloza mikrystalliczna, skrobiopochodna sodowa, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub prawie białe, o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, skośnymi brzegami i rysem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych. Lizynopryl i amlodypina.

Kod ATC C09B B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Liram to lek kombinowany o stałej kombinacji dawek substancji czynnych – lizynoprylu i amlodypiny.

Lizynopryl

Lizynopryl to inhibitor enzymu peptydyldypeptydazy. Hamuje on enzym konwertujący angiotensynę (ECA), który katalizuje przekształcanie angiotensyny I w peptyd wazokonstrykcyjny – angiotensynę II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Inhibicja ECA prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II, w wyniku czego zmniejsza się aktywność wazopresyjna i zmniejsza się wydzielanie aldosteronu. Obniżenie tego ostatniego może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Ponieważ mechanizm, dzięki któremu lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze, opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o niskim poziomie reniny. ECA jest identyczny z kininazą II – enzymem powodującym degradację bradykininy. Rola podwyższonych stężeń bradykininy, potężnego peptydu wazodylatacyjnego, w terapeutycznych efektach lizynoprylu nie została jeszcze wyjaśniona.

Amlodypina

Amlodypina to dihydropirydynowy inhibitor napływu jonów wapnia (bloker kanałów wapniowych wolnych lub antagonist jonów wapnia), który blokuje ich napływ przez błony do komórek mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego wpływu na mięśnie gładkie naczyń.

Do tej pory dokładne przyczyny pozytywnego efektu amlodypiny w dławicy piersiowej nie zostały ustalone; jednak wiadomo, że zmniejszenie ogólnego obciążenia niedokrwiennego następuje dzięki dwóm mechanizmom:

• Amlodypina powoduje rozszerzenie arterioł obwodowych i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy naczyń, który serce musi pokonać (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje stabilna, rozładowanie serca prowadzi do zmniejszenia poziomu zużycia energii przez mięsień sercowy i zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
• Mechanizm działania amlodypiny może również obejmować rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i arterioł, zarówno normalnych, jak i znajdujących się w strefie niedokrwienia. W rezultacie następuje zwiększenie poziomu dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą piersiową wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

Stosowanie amlodypiny 1 raz dziennie zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zarówno w pozycji pionowej, jak i leżącej przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania szybki efekt hipotensyjny nie występuje.

U pacjentów z dławicą piersiową jednorazowa dawka dobową amlodypiny zwiększa tolerancję obciążenia fizycznego, wydłuża czas między napadami dławicy, opóźnia rozwój depresji odcinka ST (o 1 mm), a także zmniejsza częstość napadów dławicy i częstość przyjmowania nitrogliceryny.

Amlodypina nie wykazuje żadnego niekorzystnego wpływu na metabolizm lub stężenie lipidów osocza krwi i może być stosowana u chorych na astmę oskrzelową, cukrzycę typu II i podagrę.

Farmakokinetyka.

Lizynopryl

Lizynopryl to inhibitor ECA do stosowania doustnego, który nie zawiera grupy sulfhydrylowej.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym stężenie leku we krwi osiąga maksimum po 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano tendencję do nieznacznego opóźnienia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi. Na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem średni stopień wchłaniania lizynoprylu wynosi około 25 %, zmienność u różnych pacjentów wynosi od 6 % do 60 % w zakresie dawek badanych (od 5 do 80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca absolutna biodostępność lizynoprylu zmniejsza się do około 16 %. Wchłanianie lizynoprylu nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Lizynopryl nie wiąże się z białkami surowicy krwi, z wyjątkiem cyrkulującego ECA. Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Wydalanie

Lizynopryl nie ulega metabolizmowi w organizmie i wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Przy wielokrotnym stosowaniu efektywny okres półwydalenia lizynoprylu wynosi 12,6 godziny. Klirens nerkowy lizynoprylu u zdrowych ochotników wynosi około 50 ml/min. Spadek stężenia w surowicy krwi ma długi terminalny okres półwydalenia, co nie sprzyja akumulacji substancji czynnej w organizmie. Prawdopodobnie ten terminalny okres półwydalenia reprezentuje nasycenie wiązania z ECA i nie ma charakteru zależnego od dawki.

Charakterystyki farmakokinetyczne u specjalnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów z marskością wątroby prowadzą do zmniejszenia wchłaniania lizynoprylu (około 30 % według danych dotyczących wydalania z moczem), jednak wpływ leku wzrasta (około 50 %) w porównaniu do zdrowych ochotników z powodu zmniejszenia klirensu.

Niewydolność nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek zmniejsza się wydalanie lizynoprylu, ponieważ lizynopryl wydala się z nerek, ale to zmniejszenie staje się klinicznie istotne tylko przy szybkości filtracji kłębuszkowej mniejszej niż 30 ml/min. Przy łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) zwiększa się tylko o 13 %, natomiast przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 5 do 30 ml/min) obserwuje się zwiększenie średniej wartości AUC 4,5-krotnie. Lizynopryl może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Po 4 godzinach hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu krwi zmniejsza się średnio o 60 %, a klirens dializy wynosi od 40 do 55 ml/min.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca stwierdza się wyższe stężenie lizynoprylu w osoczu krwi w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (zwiększenie AUC średnio o 125 %), ale na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem wchłanianie lizynoprylu u nich zmniejsza się o około 16 % w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się wyższe stężenie lizynoprylu we krwi i wyższe wartości AUC (około 60 % wyższe) w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami u młodszych pacjentów.

Amlodypina

Wchłanianie, rozkład, wiązanie z białkami osocza krwi

Po podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi po 6–12 godzinach po podaniu. Absolutna biodostępność szacowana jest na 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biokonwersja i wydalanie

Terminalny okres półwydalenia z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin i odpowiada stosowaniu leku 1 raz dziennie. Amlodypina intensywnie metabolizowana jest w wątrobie do metabolitu nieaktywnego, a jedynie 10 % początkowej substancji i 60 % metabolitów wydala się z moczem.

Charakterystyki farmakokinetyczne u specjalnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia okresu półwydalenia i AUC o około 40–60 %.

Pacjenci w wieku podeszłym

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych pacjentów jest praktycznie taki sam. U pacjentów w wieku podeszłym zaobserwowano tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia.

Zwiększenie AUC i okresu półwydalenia u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wynikom dla tej grupy wiekowej.

Lek kombinowany o stałej dawce

Nie opisano wzajemnych interakcji farmakokinetycznych między aktywnymi składnikami leku. Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, tmax, t1/2) nie różniły się od takich po zastosowaniu składników aktywnych oddzielnie.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku Liram, tabletek, w przewodzie pokarmowym.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Lek Liram należy stosować u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego stosowania lisinoprylu i amlodypiny w odpowiednich dawkach.

Przeciwwskazania.

Związane z lisinoprylem:

• nadwrażliwość na lisinopryl lub na inny inhibitor ACE;
• obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE;
• dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży, okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie leku Liram z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem; nie należy rozpoczynać stosowania Liram wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

• nadwrażliwość na amlodypinę lub inne pochodne dihydropirydyny;
• ciężka hipotensja tętnicza;
• wstrząs (w tym kardiogenny);
• obturacja drogi odpływu z lewej komory (ciężki zwężenie zastawki aortalnej);
• niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Związane z lekiem Liram:

• wszystkie wyżej wymienione przeciwwskazania związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku kombinowanego Liram;
• nadwrażliwość na którykolwiek z substancji pomocniczych leku Liram (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z lisinoprylem

Leki obniżające ciśnienie tętnicze

Jednoczesne stosowanie lisinoprylu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze (np. nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia) może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Wiadomo, że podwójna blokada RAAS przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II (ARB II) lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mogące zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami szlaku mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) lub inhibitorami neutralnej endopeptydazy (np. racecadotryl), tkankowego aktywatora plazminogenu lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki

Dodanie diuretyku do terapii lisinoprylem zazwyczaj nasila działanie przeciwciśnieniowe. U pacjentów, którzy już stosują diuretyki, a zwłaszcza u tych, którym leczenie diuretykami zostało niedawno przepisane, rzadko może występować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po dodaniu lisinoprylu. Ryzyko hipotensji objawowej podczas stosowania lisinoprylu można zminimalizować poprzez zaprzestanie stosowania diuretyku przed rozpoczęciem leczenia lisinoprylem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas, diuretyki oszczędzające potas i inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w osoczu

Chociaż stężenie potasu w osoczu zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów podczas leczenia lisinoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki oszczędzające potas (takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lisinoprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ działanie trimetoprymu jest podobne do działania diuretyków oszczędzających potas, takich jak amilorid. W związku z tym jednoczesne stosowanie lisinoprylu z wymienionymi powyżej lekami nie jest zalecane. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leki należy podawać ostrożnie i okresowo monitorować stężenie potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Heparyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Jeśli lisinopryl jest stosowany jednocześnie z diuretykiem oszczędzającym potas, hipokaliemia wywołana przez diuretyk może być zmniejszona.

Leki litowe

Podczas jednoczesnego stosowania leków litowych i inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i toksyczność. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać już zwiększoną toksyczność litu podczas stosowania inhibitorów ACE. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lisinoprylu i leków litowych, jednak w przypadku wykazanej konieczności stosowania tej kombinacji należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nieliczne leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy

≥ 3 g/dobę

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z NLPZ (kwas acetylosalicylowy w dawce wywierającej działanie przeciwzapalne, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) i nieselektywne NLPZ) może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Te efekty są odwracalne. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu terapii skojarzonej, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a zaleca się dokładne monitorowanie funkcji nerek zarówno na początku terapii skojarzonej, jak i w trakcie leczenia.

Złoto

Reakcje nitrytoidne (objawy rozszerzania naczyń, w tym hiperemia, nudności, zawroty głowy i hipotensja tętnicza, które mogą być bardzo ciężkie) po podaniu leku do wstrzykiwań zawierającego złoto (np. sodu aurotiomalanu) odnotowano częściej u pacjentów leczonych inhibitorami ACE.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe/antypsychotyki/narkotyki

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczulających, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych i antypsychotyków z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomietyki

Sympatomietyki mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Leki hipoglikemiczne

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków hipoglikemicznych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może nasilać działanie hipoglikemiczne z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to występuje najczęściej w pierwszych tygodniach terapii skojarzonej i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Leki hamujące funkcję szpiku kostnego (immunosupresyjne, allopurinol, prokainamid)

Jednoczesne stosowanie z lisinoprylem zwiększa ryzyko neutropenii i/lub agranulocytozy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki, beta-blokery, nitraty

Lisinopryl można stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami, beta-blokerami i/lub nitratami.

Alkohol nasila działanie hipotensyjne lisinoprylu.

Estrogeny. Przy jednoczesnym stosowaniu może dojść do zmniejszenia działania hipotensyjnego lisinoprylu z powodu zatrzymania płynów w organizmie.

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory izoenzymu CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, fungicydy azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia amlodypiny, co zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W związku z tym zaleca się nadzór medyczny oraz korektę dawki amlodypiny, jeśli będzie to konieczne.

Klaritromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko hipotensji u pacjentów otrzymujących klaritromycynę z amlodypiną. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z klaritromycyną zaleca się ścisły nadzór medyczny.

Induktory izoenzymu CYP3A4

Podczas jednoczesnego stosowania z znanymi induktorami izoenzymu CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby korygować dawkę leków podczas i po terapii skojarzonej, szczególnie przy stosowaniu silnych induktorów izoenzymu CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, Hypericum perforatum).

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może to prowadzić do zwiększenia biodostępności amlodypiny, co zwiększa jego działanie hipotensyjne.

Dantrolen (infuzja)

W badaniach na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej iniekcji dantrolenu obserwowano migotanie komór i niewydolność sercowo-naczyniową z towarzyszącą hiperkaliemią i dalszym skutkiem śmiertelnym. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do gorączki złośliwej, a także w leczeniu gorączki złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny nasila odpowiednie działanie innych leków o właściwościach przeciwciśnieniowych.

Takrolimus

Jednoczesne stosowanie takrolimusu i amlodypiny może prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi; mechanizm tej interakcji nie został w pełni poznany. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, należy monitorować jego stężenie we krwi podczas terapii amlodypiną i w razie potrzeby korygować dawkę takrolimusu.

Inhibitory szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin)

Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z inhibitorami mTOR może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono dotychczas badań interakcji cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano wzrost stężenia cyklosporyny we krwi (średnio o 0–40%). W związku z tym u tych pacjentów należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi podczas terapii amlodypiną i w razie potrzeby zmniejszać dawkę cyklosporyny.

Simwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg simwastatyny prowadziło do zwiększenia stężenia simwastatyny o 77% w porównaniu z odpowiednim stężeniem przy monoterapii simwastatyną. Dawka simwastatyny u pacjentów stosujących amlodypinę powinna być ograniczona do 20 mg dziennie.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Szczególności stosowania.

Wszystkie niżej wymienione szczególności stosowania związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku kombinowanego Liram.

Szczególności stosowania związane z lizynoprylem

Hipotensja objawowa

Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym.

Istotne obniżenie ciśnienia tętniczego może wystąpić u pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej w wyniku stosowania diuretyków, surowej diety bezsodowej, dializy, biegunki, wymiotów, a także u pacjentów z wyraźną nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

U pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie towarzyszącą niewydolności nerek, odnotowano przypadki wystąpienia hipotensji objawowej. Takie przypadki są najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca w wyniku przyjmowania dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremii lub czynnościowej niewydolności nerek. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem hipotensji objawowej należy monitorować parametry efektu hipotensyjnego po przyjęciu dawki początkowej. Te zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej należy położyć pacjenta na plecach, nadać mu pozycję poziomą z podniesionymi kończynami dolnymi i uzupełnić utratę płynu (wstrzyknięcie dożylnie roztworu fizjologicznego), jeśli jest to konieczne. Przejściowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do stosowania leku, a dalsze przyjmowanie zazwyczaj nie powoduje problemów po podwyższeniu ciśnienia tętniczego w wyniku zwiększenia objętości krwi krążącej.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lizynopryl może spowodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Jest to znany efekt i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania terapii. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania lizynoprylu.

Hipotensja tętnicza w ostrym zespole wieńcowym

Leczenie lizynoprylem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którzy są podatni na dalsze poważne pogorszenie hemodynamiki po leczeniu lekami rozszerzającymi naczynia. Są to pacjenci z ciśnieniem tętniczym skurczowym 100 mm Hg lub niższym lub z wstrząsem kardiogennym. W ciągu pierwszych 3 dni po zawałach mięśnia sercowego dawkę należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 120 mm Hg lub mniej. Dawkę utrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub tymczasowo do 2,5 mg, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 100 mm Hg lub mniej. W przypadku utrzymywania się hipotensji tętniczej (ciśnienie tętnicze skurczowe poniżej 90 mm Hg utrzymujące się ponad 1 godzinę) lizynopryl należy odstawić.

Stenoza zastawki aortalnej i mitralnej / kardiomiopatia przerostowa

Tak jak w przypadku wszystkich inhibitorów ACE, lizynopryl należy przepisywać ostrożnie pacjentom ze zwężeniem zastawki mitralnej i zastawką aortalną lub z przeszkodą w drodze odpływu z lewej komory serca, taką jak stenoza aortalna lub kardiomiopatia przerostowa.

Niewydolność nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny pacjenta, a następnie w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Rutynowy monitoring stężenia potasu i stężenia kreatyniny jest częścią standardowej praktyki medycznej leczenia takich pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością serca hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. W takich przypadkach raportowano ostre niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalne.

U niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, którzy przyjmowali inhibitory ACE, możliwe jest podwyższenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj odwracalne po odstawieniu leku. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek.

W przypadku obecności u pacjenta również nadciśnienia nerek naczyniowych istnieje podwyższone ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym od niskich dawek i ostrożnie dobrać dawkę. Ponieważ leczenie diuretykami może sprzyjać rozwojowi powyższych stanów, należy je przerwać, a funkcję nerek należy monitorować w pierwszych tygodniach terapii lizynoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wyraźnego wcześniejszego nadciśnienia nerek naczyniowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj nieznaczne i przejściowe, szczególnie w przypadkach, gdy lizynopryl stosowano jednocześnie z diuretykiem. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z wcześniejszą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub lizynoprylu.

W przypadku ostrym zawału mięśnia sercowego leczenie lizynoprylem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z objawami niewydolności nerek, które określano jako stężenie kreatyniny w surowicy krwi przekraczające 177 µmol/l i/lub proteinurię przekraczającą 500 mg/24 godziny. W przypadku rozwoju zaburzeń funkcji nerek podczas leczenia lizynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicy krwi większe niż 265 µmol/l lub dwa razy przekraczające odpowiednią wartość przed rozpoczęciem leczenia) lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia lizynoprylu.

Proteinuria

Znane są rzadkie przypadki proteinurii u pacjentów, szczególnie przy obniżonej funkcji nerek lub po wysokich dawkach lizynoprylu. W przypadku klinicznie istotnej proteinurii (powyżej 1 g/24 godziny) lek należy przepisać tylko po ocenie korzyści z leczenia i potencjalnego ryzyka oraz przy ciągłym monitorowaniu parametrów klinicznych i biochemicznych pacjenta.

Podwyższona wrażliwość, obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, rąk i nóg, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani u pacjentów, którzy przyjmowali inhibitory ACE, w tym lizynopryl. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lizynopryl, przepisać odpowiednie leczenie, zapewnić opiekę medyczną, aby upewnić się o zniknięciu wszystkich objawów przed wypisaniem pacjenta. Nawet w przypadku obrzęku języka, który nie towarzyszy niedodatniości oddechowej, pacjenci mogą wymagać długotrwałego monitorowania, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmierci w wyniku obrzęku naczynioruchowego związanego z obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów z zaangażowaniem języka, szczeliny głosowej lub krtani może wystąpić obturacja dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej przeszli operację dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast udzielić pomocy medycznej. Może ona obejmować podanie adrenaliny i/lub wspieranie swobodnego przepływu powietrza. Pacjent powinien być poddany ścisłej opiece lekarza do całkowitego i stabilnego ustąpienia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit odnotowano bardzo rzadko u pacjentów, którzy przyjmowali terapię inhibitorami ACE. Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z lub bez nudności i wymiotów); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom C-1 esterazy był w normie. Diagnoza obrzęku naczynioruchowego powinna obejmować tomografię komputerową lub diagnostykę USG, lub badanie chirurga, objawy powinny ustąpić po odstawieniu inhibitorów ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit powinien być rozważany w diagnozie u pacjentów, którzy stosują inhibitory ACE i skarżą się na ból brzucha.

Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnoskórej częściej niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci, u których wcześniej obserwowano obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczeniem inhibitorami ACE, mogą być bardziej skłonni do rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy stosowaniu inhibitora ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki lizynoprylu. Leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wyldaglitypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z niedodatniością oddechową lub bez niej) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE, należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR i wyldaglitypinem.

Reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepustowych membran dializacyjnych o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie przyjmujących inhibitor ACE. Należy rozważyć możliwość zastosowania innego typu membrany dializacyjnej lub leku hipotensyjnego innego typu tym pacjentom.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

W pojedynczych przypadkach u pacjentów, którzy przyjmowali inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem dekstranu siarczanu, wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrożone życia. Pojawienie się takich reakcji można uniknąć, jeśli powstrzymać się od terapii inhibitorami ACE przed każdym seansem aferezy.

Desensytyzacja

U pacjentów, którzy przyjmują inhibitory ACE podczas desensytyzacji jadem owadów (np. jadem Hymenoptera), występują trwałe reakcje anafilaktyczne. U takich pacjentów udało się uniknąć reakcji anafilaktycznych poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, ale ponownie się one pojawiały po przypadkowym przyjęciu leku.

Niewydolność wątroby

W rzadkich przypadkach przyjmowanie inhibitorów ACE towarzyszył zespół, który zaczynał się od żółtaczki cholesterycznej, postępował do martwicy fulminantnej i (czasem) prowadził do śmierci. Mechanizm rozwoju tego zespołu nie jest jasny. Pacjentom, którzy przyjmują lizynopryl i u których rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta aktywność enzymów wątrobowych, należy odstawić lizynopryl i poddać odpowiedniej opiece medycznej.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano neutropenię/agranulocytozę, trombocytopenię i anemię u pacjentów, którzy przyjmowali inhibitory ACE. U pacjentów z normalną funkcją nerek bez innych czynników ryzyka neutropenia rozwija się rzadko. Neutropenia i agranulocytoza są odwracalne i ustępują po odstawieniu inhibitora ACE.

Lizynopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas leczenia lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy wcześniejszym zaburzeniu funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się poważne infekcje, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Okresowo podczas leczenia lizynoprylem zaleca się przeprowadzanie badań laboratoryjnych (badanie krwi z określeniem wzoru leukocytarnego) u tych pacjentów, a także należy ich poinformować o konieczności zgłaszania pierwszych objawów choroby zakaźnej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II (ARB II) lub aliskirenu zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARB II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli podwójna blokada RAAS jest absolutnie wskazana, konieczne jest ścisłe monitorowanie przez specjalistę i obowiązkowy monitoring funkcji nerek, równowagi wodno-elektrolitowej i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i ARB II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerką cukrzycową.

Rasa

U pacjentów rasy czarnoskórej inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów innych ras. Tak jak inne inhibitory ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnoskórej niż u pacjentów innych ras, co prawdopodobnie wynika z wyższej częstości stanów z niskim poziomem reniny u pacjentów rasy czarnoskórej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Zgłaszano kaszel przy stosowaniu inhibitorów ACE. Kaszel jest zazwyczaj nieproduktywny, utrzymujący się i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel indukowany przyjmowaniem inhibitorów ACE należy uwzględnić przy różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/anesztezja

U pacjentów, którym przeprowadza się duże zabiegi operacyjne lub ogólną anestezję lekami powodującymi hipotensję tętniczą, lizynopryl może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym wydzielaniu reniny. Jeśli rozwija się hipotensja tętnicza, prawdopodobnie w wyniku powyższego mechanizmu, można przeprowadzić korektę przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować rozwój hiperkaliemii, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Zazwyczaj ten efekt jest klinicznie nieistotny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, cukrzycą typu II i/lub u pacjentów, którzy przyjmują suplementy diety zawierające potas (w tym zamienniki soli), diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), a także u pacjentów, którzy przyjmują inne leki, które mogą podnosić stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprymin lub lek kombinowany ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol)), a szczególnie antyagonisty aldosteronu lub blokery receptora angiotensyny, może rozwinąć się hiperkaliemia. Należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. W razie konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków zaleca się regularny monitoring stężenia potasu w surowicy krwi i funkcji nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki hipoglikemiczne lub otrzymują insulinę, w ciągu pierwszego miesiąca leczenia inhibitory ACE należy dokładnie monitorować glikemię (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki litu

Nie zaleca się kombinacji leków litu i lizynoprylu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Szczególności stosowania związane z amlodypiną

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w kryzie nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Niewydolność serca

Pacjentom z niewydolnością serca amlodypinę należy stosować z ostrożnością. Wiadomo, że w długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)) w grupie stosującej amlodypinę obrzęk płuc rejestrowano częściej niż w grupie placebo.

Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z zastojową niewydolnością serca, ponieważ zwiększają one ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania amlodypiny i zwiększenie wartości AUC, jednak odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały opracowane. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od minimalnej dawki w zakresie dawkowania. Rozpoczynanie leczenia i zwiększanie dawki należy prowadzić ostrożnie. Pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby może być potrzebne powolne dozowanie dawki i ścisłe monitorowanie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym dawkę należy zwiększać ostrożnie (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek

Takim pacjentom amlodypinę można przepisać w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Szczególności stosowania związane z lekiem Liram

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek Liram jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Brakuje doświadczenia z zastosowania lizynoprylu i amlodypiny u ciężarnych kobiet w odpowiednich kontrolowanych badaniach klinicznych. Jednak zastosowanie obu substancji czynnych nie jest zalecane lub jest przeciwwskazane (informacje dotyczące substancji czynnych patrz w sekcji „Skład”).

Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia lekiem Liram, należy natychmiast przerwać jego stosowanie, jeśli konieczne − zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Nie należy rozpoczynać stosowania leku Liram w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia lekiem Liram zostanie uznana za konieczną, pacjentki planujące zajść w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki hipotensyjne z znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

Stosowanie lizynoprylu

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności związanej z zastosowaniem inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak pewne zwiększenie ryzyka nie jest wykluczone. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitory ACE zostanie uznana za konieczną, pacjentki planujące zajść w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki hipotensyjne z znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitory ACE i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że zastosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży indukuje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, małopłodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitor ACE był stosowany od drugiego trymestru ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i czaszki. Noworodkom i niemowlętom, których matki przyjmowały inhibitory ACE, zaleca się ścisłe monitorowanie w celu wczesnego wykrycia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Stosowanie amlodypiny

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u ciężarnych kobiet nie zostało ustalone.

Wiadomo, że w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży możliwe jest tylko w przypadku braku bezpieczniejszego leczenia alternatywnego, a także w przypadkach, gdy samo schorzenie wiąże się z dużym ryzykiem dla matki i płodu.

Okres karmienia piersią

Brakuje informacji dotyczących stosowania lizynoprylu w okresie karmienia piersią. Amlodypina wydostaje się do mleka matki. Ilość amlodypiny otrzymywana przez dziecko z mlekiem matki szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksimum – 15%. Wpływ amlodypiny na dziecko nie został oceniony.

Lek Liram jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, należy stosować leki alternatywne z ustalonym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodka lub dziecka przedwczesnego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brakuje danych z odpowiednich kontrolowanych badań klinicznych dotyczących wpływu lizynoprylu i amlodypiny na płodność.

Stosowanie amlodypiny

Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników u niektórych pacjentów, którzy przyjmowali blokery kanałów wapniowych. Brakuje danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu amlodypiny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Związane z lizynoprylem

Przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami należy uwzględnić możliwość rozwoju zawrotów głowy lub zmęczenia.

Związane z amlodypiną

Amlodypina może powodować nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami. U pacjentów, którzy odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, może być zaburzona zdolność do reagowania. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Zgodnie z powyższym, lek Liram może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami (szczególnie na początku leczenia).

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Maksymalna dawka dobową to 1 tabletka.

Ogólnie leki kombinowane o stałych dawkach nie nadają się do terapii wstępnej.

Lek Liram, tabletki 20 mg/5 mg, wskazany jest wyłącznie pacjentom, u których odpowiednie dawki utrzymujące lizynoprylu i amlodypiny wynoszą odpowiednio 20 mg i 5 mg. W razie potrzeby można rozważyć stosowanie leku Liram o innych dawkach poszczególnych składników.

Niewydolność nerek

Dobór optymalnych dawek początkowych i utrzymujących u pacjentów z niewydolnością nerek należy przeprowadzać indywidualnie, stosując pojedyncze składniki leku – lizynopryl i amlodypinę.

Podczas terapii lekiem Liram należy kontrolować funkcję nerek oraz stężenie potasu i sodu w osoczu. W przypadku pogorszenia funkcji nerek należy przerwać stosowanie leku Liram i zastąpić go odpowiednio dobranymi pojedynczymi składnikami. Należy pamiętać, że amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Niewydolność wątroby

Nie opracowano jeszcze zaleceń dotyczących dawek dla pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, dlatego dobór dawek u tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie, rozpoczynając od najniższej możliwej dawki (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dobór optymalnych dawek początkowych i utrzymujących u pacjentów z niewydolnością wątroby należy prowadzić indywidualnie, stosując lizynopryl i amlodypinę jako leki pojedyncze.

Farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie badano. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki, a dobowanie dawek należy prowadzić powoli.

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia)

Leku Liram należy przepisywać pacjentom w podeszłym wieku ostrożnie.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic w profilu skuteczności i bezpieczeństwa amlodypiny ani lizynoprylu w zależności od wieku pacjenta. Aby dobrać optymalną dawkę utrzymującą u pacjentów w podeszłym wieku, dobowanie dawek należy prowadzić indywidualnie, stosując lizynopryl i amlodypinę jako leki pojedyncze.

Sposób stosowania.

Droga doustna. Ponieważ pokarm nie wpływa na wchłanianie leku, lek Liram można przyjmować niezależnie od posiłku, czyli przed, podczas lub po jedzeniu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Liram u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Liram u ludzi.

Przedawkowanie lizynoprylu

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować hipotensję tętniczą, szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hipwentylację, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, lęk i kaszel. W przypadku przedawkowania zaleca się wstrzykiwanie dożylnie roztworu fizjologicznego. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej. Można również rozważyć dolewanie angiotensyny II i/lub wstrzykiwanie dożylnie katecholamin.

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie sorbentów i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krwiobiegu ogólnego poprzez dializę hemodyny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne wskazane jest wszczepienie sztucznego stymulatora serca. Konieczna jest ciągła kontrola podstawowych wskaźników czynności życiowych, stężenia elektrolitów i kreatyniny w osoczu.

Przedawkowanie amlodypiny

Dane dotyczące celowego przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej z odruchową tachykardią. Zarejestrowano również nasilone i długotrwałe hipotensję tętniczą ogólnoustrojową, aż do szoku z końcowym skutkiem śmiertelnym.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu wspierania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie

W przypadku klinicznie istotnej hipotensji tętniczej spowodowanej przedawkowaniem amlodypiny należy podjąć aktywne działania wspierające układ krążenia, w tym częstą kontrolę wskaźników układu krążenia i oddechowego; pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi i kontrolować objętość krwi krążącej oraz diurezę.

W przypadku braku przeciwwskazań może być konieczne podanie wazopresorów w celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego. Wstrzykiwanie dożylne glukonianu wapnia może mieć pozytywny wpływ na cofanie skutków wywołanych blokadą kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach może być skuteczne przemywanie żołądka. Wiadomo, że w badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie węgla aktywowanego w ciągu 2 godzin po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość wchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa jest nieskuteczna.

Przedawkowanie lekiem Liram może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej z nasiloną hipotensją tętniczą i ostrą niewydolnością naczyniową, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, niewydolnością nerek, hipwentylacją, tachykardią, przyspieszonym biciem serca, bradykardią, zawrotami głowy, lękiem i kaszlem. Zaleca się leczenie objawowe (umieszczenie pacjenta w pozycji leżącej, obserwacja i w razie potrzeby wspieranie funkcji układu krążenia i oddechowego, ciśnienia tętniczego, objętości krwi krążącej i równowagi elektrolitowej, a także stężenia kreatyniny w osoczu). W przypadku nasilonej hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi; jeśli podanie płynów nie przyniesie wystarczającego efektu, może być konieczna terapia wspierająca w postaci podania wazopresorów obwodowych, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Można również rozważyć dolewanie angiotensyny II. Wstrzykiwanie dożylne glukonianu wapnia może wykazać pozytywny wpływ na cofanie skutków wywołanych blokadą kanałów wapniowych.

Lizynopryl można usunąć z krwiobiegu ogólnego poprzez dializę hemodyny. Nie zaleca się stosowania wysokoprzepływowych membran poliakrylonitrylowych podczas dializy.

Niepożądane reakcje.

Częstotliwość występowania niepożądanych reakcji określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); rzadkie (< 1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstotliwości niepożądane reakcje są wymienione według zmniejszającego się stopnia powagi.

Niepożądane reakcje obserwowane i zarejestrowane podczas leczenia lekami lizynoprylem oraz amlodypinem oddzielnie

* Zgłaszano zespół objawów, który może obejmować jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów/biegunka stawów, pozytywna reakcja na antyjądrowe przeciwciała (ANA), zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilia i leukocytoza, wysypka skórna, fotosensybilizacja lub inne zmiany skórne.

** Najczęściej kojarzyło się z obturacyjnym zapaleniem wątroby.

Dane z badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa pozwalają przypuszczać, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany przez dzieci i nastolatków z nadciśnieniem tętniczym, a profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny z takim u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę i pozwala kontynuować monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osobom wykonującym zawód lekarza zaleca się zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych poprzez państwową system zgłaszania działań niepożądanych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Akcyjne Publiczne „Naukowo-Produkcyjny Ośrodek „Borszczagowski Zakład Chemiczno-Farmaceutyczny”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia jego działalności.

Ukraina, 03134, miasto Kijów, ul. Myru, 17.