INSTRUKCJA dot. stosowania leku LIPRIMAR®

Skład:

substancja czynna: atorvastatin;

1 tabletka zawiera wapń atorwastatynianu odpowiadający 10 mg lub 20 mg, lub 40 mg, lub 80 mg atorwastatyny;

substancje pomocnicze: węglan wapnia; celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; materiał powłokowy (hydroksypropylometyloceluloza, makrogol 8000, dwutlenek tytanu (E 171), talk); emulsja simetikonu (simetikon, stearyna emulgująca, zagęszczacz, kwas benzoesowy, kwas sorbinowy).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „10”, „20”, „40” lub „80” po jednej stronie oraz „ATV”, „ATV”, „ATV”, „ATV” – po drugiej stronie dla tabletek o dawce 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg odpowiednio.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Liprimar® to syntetyczny lek hipolipidemiczny. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcanie HMG-CoA w mewalonat – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Liprimar® jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonat, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach doświadczalnych na zwierzętach Liprimar® obniża poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; Liprimar® zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Liprimar®, jak również niektóre jego metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki leku należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Liprimar® szybko wchłania się po doustnym podaniu, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku Liprimar®. Absolutna biodostępność atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirenskiem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od tego, czy lek Liprimar® przyjmuje się z posiłkiem, czy oddzielnie. Po podaniu atorwastatyny wieczorem stężenie w osoczu było niższe (o około 30% w odniesieniu do Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku Liprimar® wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza. Stosunek stężeń krew/osocze, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że Liprimar® może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Liprimar® intensywnie metabolizuje się do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez lek Liprimar®. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) w metabolizmie leku Liprimar®, co potwierdza zwiększone stężenia Liprimar® w osoczu u ludzi po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Liprimar® i jego metabolity wydalane są głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże lek ten najprawdopodobniej nie ulega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półwylu leku Liprimar® z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin, co wynika z wpływu aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie leku Liprimar® w osoczu jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych podmiotów w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) niż u młodych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL przy stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Przypuszczalny klirens po doustnym podaniu atorwastatyny u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym względem masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariacją w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w oparciu o dane obejmujące dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie leku Liprimar® w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe dla Cmax i o 10% niższe dla AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu leku Liprimar® u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie leku Liprimar® w osoczu ani na obniżenie cholesterolu LDL, a zatem nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Pomimo że badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek w stadium zaawansowanym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku Liprimar®, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza.

Niewydolność wątroby. Stężenia leku Liprimar® w osoczu są znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholowej. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wartości Cmax i AUC są zwiększane odpowiednio około 16- i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substancją odtwarzaną przez wątrobowe transportery OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat transportera eflluksowego białka oporności nowotworu piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednoczesnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu do stosowania atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcje «Szczególne wskazania dotyczące stosowania» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji».

* Zgłaszano większe zwiększenia AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Z uwagi na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką klinicznie stosowaną. Zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższe niż zaobserwowane w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współpodawanych leków

Aby uzyskać informacje dotyczące klinicznego znaczenia, należy zapoznać się z sekcją „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Stosowanie leku Liprimar® nie miało klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie warfaryną.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotwornej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom LPWZ lub występowanie wcześniejszej choroby niedokrwotwornej serca w wywiadzie rodzinnym, Liprimar® jest wskazany w celu:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;

– zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji oraz wystąpienia dławicy piersiowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotwornej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Liprimar® jest wskazany w celu:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotworną serca lek Liprimar® jest wskazany w celu:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;

– zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;

– zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hyperlipidemia

U dorosłych pacjentów

– Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B i trójglicerydów oraz zwiększenia poziomu cholesterolu LPWZ u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z mieszankową dyslipidemią (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).

– Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).

– W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczającego efektu.

– W celu obniżenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LPNŻ u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

– Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNŻ i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ciąża.
• Laktacja.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lek Liprimar® jest substratem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Stężenia leku Liprimar® w osoczu mogą istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 3 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na lek Liprimar® i ryzyko rozwoju miopatii oraz rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz zalecenia dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Tabela 3

Interakcje z innymi lekami, które mogą zwiększyć ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania leku Liprimar®

Tabela 4

Interakcje z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na lek Liprimar®

Tabela 5

Wpływ leku Liprimar® na inne leki

Chlorkowodorek diltiazemu.

Jednoczesne stosowanie atorvastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększonym stężeniem atorvastatyny we krwi.

Cymetydyna.

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano objawów interakcji między atorwastatyną a cy­metydyną.

Antacida.

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny we krwi o około 35 %. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol.

Stężenie atorwastatyny we krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny we krwi.

Inhibitory transporterów.

Inhibitory białek transporterów (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ogólnoustrojowego narażenia na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transporterów gromadzących się w komórkach wątroby na stężenie atorwastatyny nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz monitorowanie skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymib.

Stosowanie ezetymibu jako monoterapii wiąże się z występowaniem zjawisk ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny zwiększa się ryzyko wystąpienia tych zjawisk. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne takich pacjentów.

Kwas fusydowy.

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego z inhibitory HMG-CoA reduktazy może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów stosujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki.

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z występowaniem klinicznie istotnych działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne wskazania.

Miopatia i rabdomioliza

Preparat Liprimar® może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostra niewydolnością nerek lub bez niej, spowodowaną mioglobinurią). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym Liprimar®.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek 65 lat i więcej, niekontrolowany hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz podawanie wyższych dawek preparatu Liprimar® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrożność mająca na celu zmniejszenie ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy lub zapobieganie temu ryzyku

Ekspozycja na preparat Liprimar® może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności na nowotwory piersi [BCRP], organicznego transportera peptydów anionowych [OATP1B1/OATP1B3] oraz glikoproteiny P [P-gp]), co prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z preparatem Liprimar® cyklosporyny, gemfibrozylu, kombinacji tipranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania preparatu Liprimar® jest zalecana u pacjentów przyjmujących pewne leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki z grupy makrolidów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g/dzień) niacyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledipaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przeważają nad zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie) przez pacjentów przyjmujących Liprimar® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać stosowanie preparatu Liprimar®, jeśli obserwuje się znaczny wzrost stężenia CK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej wystąpienia. Objawy ze strony mięśni oraz wzrost CK ustępują po odstawieniu preparatu Liprimar®. Należy tymczasowo odstawić Liprimar® pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem klinicznym z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa; wstrząs; ciężka hipowolemia; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; niekontrolowana padaczka).

Należy poinformować pacjentów o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki preparatu Liprimar®. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych bóli mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała.

Miopatia zapalna o podłożu immunologicznym

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej (IIMN), autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IIMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo odstawienia leczenia statynami; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HMG-CoA reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyczną oraz poprawę pod wpływem leczenia immunosupresyjnego. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagane leczenie immunosupresyjne. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju IIMN przed rozpoczęciem stosowania innej statyny. Jeśli rozpoczęto leczenie inną statyną, konieczna jest kontrola objawów i objawów IIMN.

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwale podwyższone stężenia aminotransferaz surowicy (ponad 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy, występujące dwa lub więcej razy) obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących Liprimar® w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek preparatu 10, 20, 40 i 80 mg.

W trakcie badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone stężenia enzymów wątrobowych (FPP) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania lub całkowitym odstawieniu leku stężenia aminotransferaz powróciły do poziomu sprzed leczenia lub do wartości zbliżonych do tych poziomów bez negatywnych konsekwencji. 18 spośród 30 pacjentów ze stałym podwyższeniem stężenia enzymów wątrobowych kontynuowało leczenie preparatem Liprimar® w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii preparatem Liprimar® zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Zgłaszano rzadkie przypadki po rejestracji o śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania preparatu Liprimar® należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdzono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym preparatem.

Lek Liprimar® należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby. Liprimar® jest przeciwwskazany w aktywnych chorobach wątroby lub przy trwałym podwyższeniu stężenia aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Zgłaszano wzrost stężenia HbA1c oraz glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym preparatu Liprimar®.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczowych i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że Liprimar® nie obniża stężenia kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy adrenokortykalnej. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób preparat wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton czy cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego mózgu

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarowi mózgu przez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym 4731 pacjentom bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, podawano Liprimar® w dawce 80 mg w porównaniu z placebo, zaobserwowano wyższą częstość występowania udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących Liprimar® w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p=0,0168). Częstość śmiertelnych udarów krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość nieśmiertelnych udarów krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre początkowe cechy, w tym obecność przypadków krwotocznego i niedokrwiennego udaru w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali Liprimar® w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat i więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat i więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności preparatu między tymi pacjentami a młodszej grupą, podobnie jak nie odnotowano różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszej i młodszej grupy wiekowej zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ wiek (ponad 65 lat) jest czynnikiem predysponującym do rozwoju miopatii, Liprimar® należy stosować z ostrożnością u pacjentów starszych.

Niewydolność wątroby

Liprimar® jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby, w tym przy trwałym podwyższeniu stężenia aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć stężenie CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśni o podłożu genetycznym w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

U pacjentów starszych (ponad 70 lat) konieczność podjęcia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia preparatu w osoczu jest możliwe, w szczególności w wyniku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) oraz u specyficznych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym u pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz przeprowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek innych możliwych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym stwierdza się znaczne podwyższenie CK (przekraczające górny limit normy więcej niż 5-krotnie), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurcze lub osłabienie, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Zasadność przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli podwyższenie stężenia CK nie osiąga 5-krotnego przekroczenia górnej granicy normy, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną, przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki preparatu i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekraczające górny limit normy więcej niż 10-krotnie) lub stawia się rozpoznanie rabdomiolizy (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Ryzyko wystąpienia miopatii również wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych powyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można stosować jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego doustnie jest konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w kombinacji, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydowego, na przykład w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania preparatu Liprimar® i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Choroba płuc typu interstycjalnego

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie przy długotrwałym leczeniu) opisano rzadkie przypadki rozwoju choroby płuc typu interstycjalnego. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólny zły stan ogólny (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby płuc typu interstycjalnego należy przerwać leczenie statynami.

Napełniacze

Preparat Liprimar® zawiera laktozę. Nie należy przyjmować tego preparatu pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Terapia lekami lipidomodyfikującymi powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia u pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób naczyń tętniczych z powodu hipercholesterolemii. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nielikarskich środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennego serca można rozpocząć przyjmowanie preparatu Liprimar® jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Liprimar® nie był badany w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy lipidów była hiperlipoproteinemia typu I i V według klasyfikacji Fredricksona.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka

Liprimar® jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie została ustalona jego bezpieczność u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, Liprimar® może szkodliwie wpływać na płód. Należy przerwać przyjmowanie preparatu Liprimar®, gdy tylko zostanie stwierdzona ciąża (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Antykoncepcja

Liprimar® może szkodzić płodowi, gdy stosowany jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia tym preparatem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Badanie prospektywne około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość występowania wad wrodzonych u płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmacicznych/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad rozwojowych płodu w porównaniu z tłem. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono prospektywne badanie, leczenie preparatem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po stwierdzeniu ciąży.

Okres karmienia piersią

Liprimar® jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie preparatu na niemowlę karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobiety wymagające leczenia preparatem Liprimar® nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wywiera bardzo niewielki wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa leku Liprimar® wynosi 10 lub 20 mg 1 raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (ponad 45 %) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg 1 raz dziennie. Zakres dawkowania leku Liprimar® wynosi od 10 do 80 mg 1 raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie i niezależnie od posiłku. Dawki początkową i utrzymującą leku Liprimar® należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po doborze dawki leku Liprimar® należy przeanalizować poziomy lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa leku Liprimar® wynosi 10 mg/dobę, typowy zakres dawek to 10–20 mg doustnie 1 raz dziennie. Dawki leku należy dobrać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia. Korektę dawki należy przeprowadzać z odstępem co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka leku Liprimar® u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Liprimar® należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LPNŻ) lub w przypadku niedostępności innych metod leczenia hipolipidemicznego.

Łączna terapia hipolipidemiczna

Liprimar® można stosować łącznie z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie przepisywać z ostrożnością (patrz punkty: „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu krwi, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu leku Liprimar®; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty: „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itraconazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia lekiem Liprimar® u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir lek Liprimar® należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itraconazol, elbaswir + grazoprewir, lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir dawkę terapeutyczną leku Liprimar® należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku Liprimar®. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie lekiem Liprimar® należy ograniczyć do dawki 40 mg (patrz punkty: „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Liprimar® zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz

o w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinnie lub wcześnie występujące choroby układu sercowo-naczyniowego u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub

o występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Wskazania do stosowania leku Liprimar® zostały potwierdzone na podstawie badań:

• Zrandomizowanego badania klinicznego kontrolowanego placebo trwającego 6 miesięcy, w którym wzięło udział 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie lekiem Liprimar® w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji do takiego u pacjentów otrzymujących placebo. W tym wąsko kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• Trzyletniego otwartego, niekontrolowanego badania z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których doborano dawkę w celu osiągnięcia docelowej wartości cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Liprimar® w obniżaniu cholesterolu LPNŻ były zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w kwestii antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii lekiem Liprimar® rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii lekiem Liprimar® nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10 roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność kliniczną leku w dawkach do 80 mg/dobę przez okres 1 roku oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania lekiem Liprimar®. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu leku Liprimar® za pomocą hemodializy.

Reakcje niepożądane

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w warunkach różniących się szerokim zakresem, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

W oparciu o dane z bazy danych z randomizowanych badań kontrolowanych placebo dotyczące leku Liprimar®, wśród 16066 pacjentów (8755 otrzymywało Liprimar®, 7311 otrzymywało placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % kobiet, 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnoskórej, 2 % rasy mongolskiej, 4 % innych) ze średnią medianą czasu leczenia wynoszącą 53 tygodnie, u 9,7 % pacjentów otrzymujących Liprimar® oraz u 9,5 % pacjentów otrzymujących placebo leczenie zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem. Pięć najczęściej występujących reakcji niepożądanych u pacjentów leczonych lekiem Liprimar®, które prowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie stężenia alaninotransferazy (ALT) (0,4 %) oraz podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Liprimar® w badaniach kontrolowanych placebo (n=8755), najczęściej obserwowane reakcje niepożądane (częstość wystąpienia 2 % lub wyższa i większa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), ból stawów (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

W tabeli 4 podsumowano częstość występowania klinicznych reakcji niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2 % lub więcej pacjentów i częściej niż w grupie placebo, u pacjentów leczonych lekiem Liprimar® (n=8755) na podstawie danych z 17 badań kontrolowanych placebo.

Tabela 6

Kliniczne reakcje niepożądane występujące u 2 % lub więcej pacjentów leczonych dowolną dawką leku Liprimar® i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

* Niepożądane reakcje > 2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań kontrolowanych placebo należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru sił, gorączka;

Z układy pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

Z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna);

Z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia;

Z układu nerwowego: koszmary sennne;

Z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

Z skóry i jej przyczepów: pokrzywka;

Z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

Z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach;

Z układu moczowo-płciowego: leukocyuria;

Z układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia funkcji układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; bardzo rzadko: neuropatie obwodowe.

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia funkcji układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko: miopatia, miozja, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia funkcji wątroby i pęcherza żółciowego: niezwykle rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki łącznej: rzadko: wysypka skórna, świąd, łysienie; bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, dermatopatia pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej: często: ból gardła i krtani.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne; niezwykle rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia narządów wzroku: rzadko: zamglenie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadko: pozytywny wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające górną granicę normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, przekraczający górną granicę normy więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

W badaniu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), które obejmowało 10305 uczestników (wiek od 40 do 80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % rasy europejskiej, 2,6 % rasy czarnej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % mieszanej lub innej pochodzenia), którzy otrzymywali leczenie preparatem Liprimar® w dawce 10 mg dziennie (n=5 168) lub placebo (n=5 137), profil bezpieczeństwa i tolerancji preparatu u pacjentów otrzymujących Liprimar® był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które obejmowało 2838 pacjentów (wiek od 39 do 77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy otrzymywali leczenie preparatem Liprimar® w dawce 10 mg na dobę (n=1 428) lub placebo (n=1 410), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości niepożądanych reakcji ani poważnych niepożądanych reakcji między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT (Treating to New Targets Study), które obejmowało 10001 pacjentów (wiek od 29 do 78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % rasy europejskiej, 2,9 % rasy czarnej, 1,0 % rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca, którzy otrzymywali Liprimar® w dawce 10 mg na dobę (n=5006) lub Liprimar® w dawce 80 mg na dobę (n=4995), zaobserwowano więcej poważnych niepożądanych reakcji oraz przypadków przerwania stosowania leku z powodu niepożądanych reakcji w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki leku (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku. Trwałe podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwa razy w odstępie 4–10 dni) zaobserwowano u 62 (1,3 %) osób przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób przyjmujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomu CK (10-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy) były ogólnie rzadkie, ale wyższe w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %) w porównaniu z grupą otrzymującą niskie dawki (6, 0,1 %).

W badaniu IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), które obejmowało 8888 pacjentów (wiek od 26 do 80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % rasy europejskiej, 0,4 % rasy mongolskiej, 0,3 % rasy czarnej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali Liprimar® w dawce 80 mg/dobę (n=4439) lub simwastatynę w dawce 20–40 mg na dobę (n=4449), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości niepożądanych reakcji ani poważnych niepożądanych reakcji między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), które obejmowało 4731 pacjentów (wiek od 21 do 92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % rasy europejskiej, 3,0 % rasy czarnej, 0,6 % rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wywiadem udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymywali Liprimar® w dawce 80 mg (n=2365) lub placebo (n=2366), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwa razy w odstępie 4–10 dni) w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,9 %) w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (10-krotnie powyżej górnej granicy normy) były rzadkie, ale obserwowano je częściej w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,1 %) niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako niepożądana reakcja u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W analizie post-hoc wykazano, że Liprimar® w dawce 80 mg zmniejszał częstość występowania udaru niedokrwiennego (218 z 2365, 9,2 %, kontra 274 z 2366, 11,6 %) i zwiększał częstość występowania udaru krwotocznego (55 z 2365, 2,3 %, kontra 33 z 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna między grupami (17 przypadków w grupie otrzymującej Liprimar® w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego) w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego). Ustalono, że pacjenci wchodzący do badania z wywiadem udaru krwotocznego mieli zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) Liprimar® kontra 2 (4 %) placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny: 216 (9,1 %) w grupie otrzymującej Liprimar® w dawce 80 mg/dobę, kontra 211 (8,9 %) w grupie placebo. Część pacjentów zmarłych z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego była liczbowo mniejsza w grupie otrzymującej Liprimar® w dawce 80 mg (3,3 %) niż w grupie placebo (4,1 %). Część pacjentów zmarłych nie z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego była liczbowo większa w grupie otrzymującej Liprimar® w dawce 80 mg (5,0 %) niż w grupie placebo (4,0 %).

Działania niepożądane podczas badań klinicznych stosowania preparatu Liprimar® u dzieci

W trakcie 26-tygodniowego kontrolowanego badania u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) (n = 140, 31 % płci żeńskiej; 92 % rasy europejskiej, 1,6 % rasy czarnej, 1,6 % rasy mongolskiej oraz 4,8 % innych grup etnicznych) profil bezpieczeństwa i tolerancji preparatu Liprimar® w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LDL i poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku.

W okresie po rejestracji leku Liprimar® zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie z populacji nieokreślonej liczby, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem preparatem Liprimar®, zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym wielopostaciowe rumienie egzudatywne, zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz), rabdomioliza, miozja, zwiększona zmęczliwość, zerwanie ścięgna, wątrobowe niewydolność śmiertelna i nieśmiertelna, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Nadchodziły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nadchodziły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych niepożądanych reakcji i były odwracalne po przerwaniu przyjmowania statyn, miały różny czas do początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska jak: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe działania niepożądane.

Zaburzenia funkcji układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia funkcji układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia funkcji układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Były rzadkie doniesienia o nowym wystąpieniu lub nasileniu miastenii gravis, w tym miastenii ocznej, oraz doniesienia o nawrocie po zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia funkcji narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Skóra i tkanka podskórna: pokrzywka.

Zaburzenia funkcji układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artroalgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór sił, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alanino-aminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 3 blistery w pudełku tekturowym. Dla tabletek 10 mg i 20 mg: po 10 tabletek w blistrze, po 3 blistery lub po 10 blisterów w pudełku tekturowym.

Kategoria nabycia. Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.