ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LIPRIMAR® (LIPRIMAR®)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica equivalente a 10 mg o 20 mg o 40 mg o 80 mg di atorvastatina;

sostanze eccipienti: carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; materiale per rivestimento filmogeno (idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171), talco); emulsione di simeticone (simeticone, emulsionante stearato, addensante, acido benzoico, acido sorbico).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con rivestimento filmogeno.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, rivestite con rivestimento filmogeno, con incisione «10», «20», «40» o «80» su un lato e «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» sull'altro rispettivamente per le compresse da 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che riducono il livello di colesterolo e trigliceridi nel plasma. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Liprimar® è un agente ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

Liprimar® è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima responsabile della velocità di conversione dell'idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, Liprimar® riduce i livelli di colesterolo e di lipoproteine nel plasma inibendo l'HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL; Liprimar® riduce inoltre la produzione e il numero di particelle di LDL.

Liprimar® e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d'azione dell'atorvastatina, giocando un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, mostra una migliore correlazione con la riduzione dei livelli di colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento. Liprimar® viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e la sua concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di Liprimar®. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo presistemico epatico. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che il farmaco Liprimar® venga assunto con il cibo sia a digiuno. Quando l'atorvastatina viene somministrata alla sera, la sua concentrazione nel plasma risulta inferiore (di circa il 30% in base ai parametri Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dall'orario di assunzione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio di Liprimar® è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni effettuate nei ratti, si ritiene che Liprimar® possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Metabolismo. Liprimar® viene ampiamente metabolizzato in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti della beta-ossidazione. Studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella del farmaco Liprimar®. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo di Liprimar®, coerentemente con l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di Liprimar® nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Eliminazione. Liprimar® e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, tuttavia questo farmaco non sembra subire ricircolo enterico-epatico. Il tempo medio di emieliminazione di Liprimar® dal plasma umano è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell'effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata per via orale viene escreta nelle urine.

Popolazioni particolari

Anziani. La concentrazione plasmatica di Liprimar® è più elevata (circa il 40% per Cmax e il 30% per AUC) in soggetti sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. Dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini. La clearance orale apparente dell'atorvastatina nei bambini si è dimostrata simile a quella dell'adulto, quando scalata per massa corporea in modo allometrico, poiché la massa corporea è risultata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto della durata di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni, n = 29).

Sesso. La concentrazione plasmatica di Liprimar® nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta per Cmax e il 10% più bassa per AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne trattati con Liprimar®.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di Liprimar® né la riduzione del colesterolo LDL, pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance di Liprimar®, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. Le concentrazioni plasmatiche di Liprimar® sono marcatamente aumentate nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione tra farmaci. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso proteina della resistenza al cancro al seno (BCRP), che potrebbe limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci somministrati concomitantemente sulla farmacocinetica dell'atorvastatina

& Rapporto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Avvertenze particolari e misure di precauzione» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato dalle 8 alle 16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di doppia interazione del rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nelle condizioni cliniche sarà probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso del medicinale Liprimar® non ha avuto un'influenza clinicamente significativa sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarin.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Negli adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-C o familiarità per malattia coronarica precoce, Liprimar® è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;

• ridurre il rischio di ictus;

• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Negli adulti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Liprimar® è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;

• ridurre il rischio di ictus.

Negli adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, Liprimar® è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;

• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;

• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;

• ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;

• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

Negli adulti

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).

• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.

• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Negli bambini

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un’appropriata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• familiarità per malattie cardiovascolari precoci, oppure
• presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel bambino.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale Liprimar® è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici di Liprimar® possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella tabella 3 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l’esposizione a Liprimar® e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per la gestione e la prevenzione di tali rischi (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 3

Interazioni con altri medicinali che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante il trattamento con il medicinale Liprimar®

Tabella 4

Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione al farmaco Liprimar®

Tabella 5

Influenza del medicinale Liprimar® su altri medicinali

Diltiazem cloridrato.

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina.

Negli studi effettuati non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi.

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione antiacida contenente idrossidi di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione di circa il 35 % della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato modificato.

Colestipolo.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina risulta inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) quando l’atorvastatina viene assunta contemporaneamente al colestipolo. In ogni caso, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera l’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina.

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori del trasporto.

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’impatto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe.

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina aumenta il rischio di tali effetti. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico.

L’assunzione sistemica concomitante di acido fusidico con statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) attualmente non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti trattati con questa combinazione di farmaci.

Se necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altri medicinali.

Studi clinici hanno dimostrato che l’assunzione concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e l’uso di atorvastatina durante terapia sostitutiva con estrogeni non sono associati ad effetti collaterali clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche d'uso.

Miopatia e rabdomiolisi

Il medicinale Liprimar® può causare miopatia (dolore muscolare, sensibilità o debolezza associati ad un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta a seguito di mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti letali dovuti a rabdomiolisi con l'uso di statine, incluso Liprimar®.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, disfunzione renale, assunzione concomitante con alcuni altri medicinali e dosi elevate di Liprimar® (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure per ridurre o prevenire il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'esposizione al medicinale Liprimar® può aumentare a causa di interazioni con altri medicinali tramite inibizione del CYP3A4 del citocromo P450 o/trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza del cancro al seno [BCRP], peptide di trasporto degli anioni organici [OATP1B1/OATP1B3] e glicoproteina P [P-gp]), portando a un aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di Liprimar® con ciclosporina, gemfibrozil, combinazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. È raccomandata una modifica della dose di Liprimar® nei pazienti che assumono determinati farmaci antivirali, agenti antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'assunzione concomitante di atorvastatina con dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e combinazione ledipasvir + sofosbuvir. È necessario valutare se il beneficio dell'uso di questi medicinali supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandata l'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono Liprimar® (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'assunzione di Liprimar® deve essere interrotta se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se viene diagnosticata o sospettata miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento della CK si risolvono dopo l'interruzione di Liprimar®. È necessario sospendere temporaneamente Liprimar® nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale dovuta a rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico maggiore; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con un aumento della dose di Liprimar®. Ai pazienti deve essere raccomandato di riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura.

Miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunitari

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunitari (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero che persistono nonostante l'interruzione delle statine; anticorpi positivi contro l'HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che rivela miopatia necrotizzante e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. È necessario valutare attentamente il rischio di IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se si inizia un'altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatosi 2 o più volte) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con Liprimar® negli studi clinici. La frequenza di questi eventi era rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, l'aumento dei test di funzionalità epatica (LFT) non era associato a ittero né ad altri sintomi clinici. Riducendo la dose, sospendendo temporaneamente o interrompendo il trattamento, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti al trattamento o a valori simili senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumento persistente dei test di funzionalità epatica hanno continuato il trattamento con Liprimar® a dosi ridotte.

Prima di iniziare il trattamento con Liprimar®, è raccomandato ottenere i risultati degli esami degli enzimi epatici e ripetere i test in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente casi post-commercializzazione di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Liprimar®, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento.

Liprimar® deve essere prescritto con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica. Liprimar® è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa Liprimar®.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenali e/o degli steroidi gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che Liprimar® non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenale. L'effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto se e come il medicinale influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve usare cautela nell'assunzione concomitante di statine con medicinali che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in cui 4731 pazienti senza malattia coronarica ischemica, con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi, hanno ricevuto Liprimar® 80 mg o placebo, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo Liprimar® rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina vs 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p=0,0168). La frequenza di ictus emorragici letali è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente nei gruppi atorvastatina e placebo). La frequenza di ictus emorragici non letali è stata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche basali, inclusa la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione, erano associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Tra 39828 pazienti che hanno ricevuto Liprimar® negli studi clinici, 15813 (40%) avevano ≥65 anni e 2800 (7%) ≥75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo l'esperienza clinica, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (oltre 65 anni) è un fattore di rischio per miopatia, Liprimar® deve essere prescritto con cautela nei pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Liprimar® è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti predisposti alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, è necessario determinare il livello di CK in caso di:

• disfunzione renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi ereditari del sistema muscolare nell'anamnesi familiare o personale;
• precedenti episodi di effetti tossici di statine o fibrati sui muscoli;
• precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per rabdomiolisi.

Un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e in particolari popolazioni di pazienti (vedere la sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), è necessario ripetere il test dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di riferire immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, è necessario determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

La necessità di interrompere il trattamento deve essere considerata anche se l'aumento della CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l'inizio con un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di effettuare un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Il rischio di miopatie aumenta anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrato, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o combinazione telaprevir/ritonavir. Se possibile, si devono usare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra elencati, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina al minimo. Inoltre, con l'uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico somministrato per via sistemica né entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Liprimar® e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e gestita sotto stretta supervisione medica.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti rari casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto con trattamento a lungo termine). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Liprimar® contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando la dieta stessa, limitando il consumo di grassi saturi e colesterolo, e altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Ai pazienti con malattia coronarica ischemica o con più fattori di rischio per malattia coronarica ischemica, l'assunzione di Liprimar® può essere iniziata contemporaneamente all'adozione di una dieta.

Limitazioni d'uso

Liprimar® non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale è l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Valutazione del rischio

Liprimar® è controindicato durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e potenzialmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Liprimar® potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione di Liprimar® deve essere interrotta non appena viene confermata la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2–4% e del 15–20%.

Contraccezione

Liprimar® può danneggiare il feto se assunto durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Un'osservazione prospettica di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3–4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle donne gravide seguite con osservazione prospettiva, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel I trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Periodo di allattamento

Liprimar® è controindicato durante l'allattamento. Non ci sono informazioni sull'effetto del medicinale sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro medicinale di questa classe passa nel latte materno; atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con Liprimar® non devono allattare (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale di Liprimar® è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Per i pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico di Liprimar® va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento di Liprimar® deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose di Liprimar®, i livelli lipidici devono essere valutati dopo un periodo di 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose raccomandata iniziale di Liprimar® è di 10 mg/die. Il range posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di Liprimar® nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. Liprimar® deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Liprimar® può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere prescritta con cautela (vedi sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosaggio nei pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l'uso di Liprimar®; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

Dosaggio nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con Liprimar® nei pazienti che assumono ciclosporina o l'inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, Liprimar® deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono le seguenti associazioni: saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di Liprimar® deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con Liprimar® deve essere limitato a una dose massima di 40 mg (vedi sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia di Liprimar® sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

o antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure

o presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di Liprimar® è supportata dai seguenti studi:

• Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con Liprimar® alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e di breve durata non è stato osservato alcun effetto significativo del farmaco sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
• Uno studio aperto e non controllato della durata di tre anni, condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un valore obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia di Liprimar® nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente sovrapponibili a quelle osservate negli adulti, nonostante le limitazioni proprie di uno studio non controllato.

È necessaria una consulenza specifica sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine con Liprimar® iniziato nell'infanzia riduca l'incidenza di malattie e la mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Liprimar® non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del farmaco alle dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con Liprimar®. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance di Liprimar® mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici di altri medicinali e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.

Nel database di studi clinici controllati con placebo del medicinale Liprimar® comprendente 16066 pazienti (8755 trattati con Liprimar® e 7311 con placebo; intervallo di età da 10 a 93 anni, 39% donne, 91% razza caucasica, 3% razza africana, 2% razza asiatica, 4% altre razze), con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, il 9,7% dei pazienti trattati con Liprimar® e il 9,5% di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale. Le cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con Liprimar® che hanno portato all’interruzione del trattamento e si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e aumento degli enzimi epatici (0,4%).

Nei pazienti trattati con Liprimar® negli studi controllati con placebo (n=8755), le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥2% e superiore rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono state: rinite faringea (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%).

Nella Tabella 4 è riassunta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, verificatesi nel 2% o più dei pazienti e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, nei pazienti trattati con Liprimar® (n=8755), sulla base di 17 studi clinici controllati con placebo.

Tabella 6

Reazioni avverse cliniche verificatesi nel 2% o più dei pazienti trattati con qualsiasi dose di Liprimar® e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

* Reazione avversa > 2 % in qualsiasi dose maggiore rispetto al gruppo placebo

Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia;

sistema nervoso: incubi;

apparato respiratorio: epistassi;

pelle e annessi cutanei: orticaria;

organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

apparato urinario: leucocituria;

sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatie periferiche.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto rara: insufficienza epatica.

Disturbi della pelle e del tessuto connettivo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: rara: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.

Disturbi degli occhi: non comune: annebbiamento della vista.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: risultato positivo nell'analisi della presenza di leucociti nell'urina.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni sono state generalmente lievi, transitorie e non hanno richiesto interventi o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (oltre 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nello 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento ha mostrato un andamento dose-dipendente ed è risultato reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della creatin chinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Negli 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Nello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19 % donne; 94,6 % di razza caucasica, 2,6 % di razza afrodiscendente, 1,5 % di origine sudasiatica e 1,3 % di origine mista/altro), trattati con Liprimar® alla dose di 10 mg al giorno (n=5 168) o con placebo (n=5 137), il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco nei pazienti trattati con Liprimar® è risultato comparabile a quello del gruppo placebo durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,3 anni.

Nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32 % donne; 94,3 % di razza caucasica, 2,4 % di origine sudasiatica, 2,3 % di origine afro-caraibica e 1 % altro) con diabete mellito di tipo II, trattati con Liprimar® alla dose di 10 mg al giorno (n=1 428) o con placebo (n=1 410), non si sono osservate differenze nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,9 anni. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

Nello studio TNT (Treating to New Targets Study), che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19 % donne; 94,1 % di razza caucasica, 2,9 % di razza afrodiscendente, 1,0 % di razza mongoloide e 2,0 % altro) con malattia coronarica clinicamente manifesta, trattati con Liprimar® alla dose di 10 mg al giorno (n=5006) o con Liprimar® alla dose di 80 mg al giorno (n=4995), si sono osservate un maggior numero di reazioni avverse gravi e interruzioni del trattamento per reazioni avverse nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % rispettivamente) rispetto al gruppo trattato con basse dosi (69, 1,4 %; 404, 8,1 % rispettivamente), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli di transaminasi (oltre 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3 %) soggetti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2 %) soggetti trattati con atorvastatina 10 mg. Gli aumenti dei livelli di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) sono stati complessivamente bassi, ma più elevati nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (13, 0,3 %) rispetto al gruppo trattato con basse dosi (6, 0,1 %).

Nello studio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19 % donne; 99,3 % di razza caucasica, 0,4 % di razza mongoloide, 0,3 % di razza afrodiscendente e 0,04 % altro), trattati con Liprimar® alla dose di 80 mg/giorno (n=4439) o con simvastatina alla dose di 20-40 mg al giorno (n=4449), non si sono osservate differenze nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,8 anni.

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40 % donne; 93,3 % di razza caucasica, 3,0 % di razza afrodiscendente, 0,6 % di razza mongoloide e 3,1 % altro) senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei precedenti 6 mesi, trattati con Liprimar® alla dose di 80 mg (n=2365) o con placebo (n=2366), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni si è osservata una frequenza maggiore di aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche (oltre 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9 %) rispetto al gruppo placebo (0,1 %). Gli episodi di aumento della creatin chinasi (oltre 10 volte il limite superiore della norma) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,0 %). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1 %) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8 %) del gruppo placebo (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Un’analisi post-hoc ha dimostrato che Liprimar® alla dose di 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2 % contro 274 su 2366, 11,6 %) e aumentava la frequenza di ictus emorragici (55 su 2365, 2,3 % contro 33 su 2366, 1,4 %) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo Liprimar® contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi di ictus emorragico non fatale) rispetto al gruppo placebo (16 casi di ictus emorragico non fatale). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16 %) Liprimar® contro 2 (4 %) placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause: 216 (9,1 %) nel gruppo trattato con Liprimar® 80 mg/giorno contro 211 (8,9 %) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per patologia cardiovascolare è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con Liprimar® 80 mg (3,3 %) rispetto al gruppo placebo (4,1 %). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente superiore nel gruppo trattato con Liprimar® 80 mg (5,0 %) rispetto al gruppo placebo (4,0 %).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici con Liprimar® in età pediatrica

Durante uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n = 140, 31 % di sesso femminile; 92 % di razza caucasica, 1,6 % di razza afrodiscendente, 1,6 % di razza mongoloide e 4,8 % di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità di Liprimar® alla dose da 10 mg a 20 mg al giorno, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-marketing del farmaco.

Durante l’uso post-marketing di Liprimar® sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutare in modo certo la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l’uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse associate al trattamento con Liprimar®, segnalate dopo l’introduzione del farmaco sul mercato indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata legate all’uso di statine (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono state segnalate raramente, in fase post-marketing, alterazioni cognitive (come perdita di memoria, amnesia, confusione) associate all’uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state riportate con tutti i farmaci della classe delle statine. In generale, non sono state considerate reazioni avverse gravi, si sono risolte dopo l’interruzione della terapia con statine, hanno avuto tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (mediana della durata di 3 settimane).

Con l’uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante trattamenti a lungo termine.

Nel periodo post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Sono state riportate rare segnalazioni di nuova insorgenza o peggioramento della miastenia grave, inclusa la forma oculare, nonché segnalazioni di recidiva con l’uso della stessa o di un’altra statina.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni speciali di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 3 blister in una confezione di cartone. Per compresse da 10 mg e 20 mg: 10 compresse in blister, 3 blister o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.