Lipretto

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Lipretto (Lipretto)

Sk³ad:

substancja czynna: rosuvastatyna;

1 tabletka zawiera 10,40 mg lub 20,80 mg lub 41,60 mg wapnia rosuvastatyny, co odpowiada 10 mg lub 20 mg lub 40 mg rosuvastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryszta³owa; wapnia wodorofosforan; sodowa croscarmelozowa; stearynian magnezu; hipromeloza; dwutlenek tytanu (E 171); talk; polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne cechy fizykochemiczne: dwuwypuk³e tabletki o kszta³cie okr¹g³ym, od bia³ego do prawie bia³ego koloru, powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Rosuvastatyna.

Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość reakcji i przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje wątrobową syntezę LDL, w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek LDL i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Oddziaływanie farmakodynamiczne

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL. Obniża również poziomy apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu LDL, trójglicerydów LDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL/HDL, całkowitego cholesterolu/HDL, cholesterolu nie-HDL/HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1 – Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa oraz IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku pacjenta, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z rodinną hipercholesterolemią.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną rodinną hipercholesterolemią przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycenia dawki. Pozytywny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych poziomów obserwowano przy wszystkich dawkach. Po nasyceniu dawki do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu nasycenia dawek odpowiedź na rosuwastatynę w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną rodinną hipercholesterolemią. W populacji ogólnej poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuwastatyny w zakresie obniżenia poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz w zakresie podniesienia poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazydą (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham < 10 % w ciągu 10 lat), ze średniym poziomem cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMT)) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności - 0,0196, 0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła - 0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępowaniem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca, którzy nie są reprezentatywną populacją docelową dla stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawki 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu potwierdzenia stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość istotnych miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z wyjściowym wynikiem > 20 % według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wynosiło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wyjściowym wynikiem ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku powyżej 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości zdarzeń złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie absolutnego ryzyka wyrażonego jako częstość zdarzeń wynosiło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to miałygia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowaną w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) i miałygia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartej korekty dawki rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których menstruacje rozpoczęły się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną rodinną hipercholesterolemią przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartej korekty dawek w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) udało się osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badanego leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Badanie to (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z docelową korektą dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną rodinną hipercholesterolemią w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner < II - V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę korygowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wynosiło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wynosiło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do < 18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wyjściowymi wartościami następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym, krzyżowym badaniu badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodinną hipercholesterolemią. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymawczą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p = 0,003) i apoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z korektą dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu nasycenia dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną rodinną hipercholesterolemią (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu obserwowanemu w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną rodinną hipercholesterolemią.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku dostarczania wyników badań stosowania rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną rodinną hipercholesterolemią, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie gromadzona w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydalana jest z moczem. Około 5 % wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/godz. (współczynnik zmienności – 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt wątrobowy rosuwastatyny odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość

Eksponencja systemowa rosuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Osobliwe grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Eksponencja rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną rodinną hipercholesterolemią była podobna lub niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax są podwyższone około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Uszkodzenie funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężenia rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niewielkim lub umiarkowanym niedoborem. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy metabolitu N-desmetylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około o 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Uszkodzenie funkcji wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia funkcji wątroby nie stwierdzono objawów zwiększonej eksponencji rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, eksponencja systemowa była co najmniej 2 razy wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej eksponencji rosuwastatyny. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA eksponencja rosuwastatyny (AUC) jest podwyższona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak jeśli wiadomo, że pacjent ma taki polimorfizm, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną rodinną hipercholesterolemią w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że eksponencja leku u dzieci jest niższa lub podobna do eksponencji u dorosłych pacjentów. Eksponencja rosuwastatyny była przewidywalna w zależności od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych środków nielikujących (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie poważnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania

Lek Lipretto jest przeciwwskazany:

• pacjentom z nadwrażliwością na rosuwastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałym podwyższeniem aminotransferaz osocza nieznanej etiologii oraz każdym podwyższeniem aminotransferaz w osoczu przekraczającym 3-krotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom jednoczesnym stosowaniem kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom jednoczesnym przyjmowaniem cyklosporyny;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi;
• należenie do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ współużywanych leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym wątrobowego białka transportującego OATP1B1 oraz białka efliuksowego BCRP. Jednoczesne stosowanie leku Lipretto z lekami hamującymi te białka transportujące może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Lek Lipretto jest przeciwwskazany pacjentom jednoczesnym przyjmowaniem cyklosporyny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współużywanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku Lipretto i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rosuwastatyny ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (≥ 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie ze względu na to, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg rosuwastatyny.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu CK i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolowanie funkcji nerek i poziomu CK przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i rosuwastatyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby stosowania leku Lipretto z innymi lekami zdolnymi do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę, dawkę leku Lipretto należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie rosuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg* raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę leku Lipretto należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących na rosuwastatynę. Na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka leku Lipretto będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Lipretto powyżej 20 mg.

Tabela 2 – Wpływ współużywanych leków na ekspozycję na rosuwastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Leki zawierające substancję czynną rosuwastatynę stosuje się w odpowiednich dawkach.

** Dane przedstawione jako zmiana w x-krotności stanowią stosunek wyników przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w % stanowią różnicę procentową w odniesieniu do wartości uzyskanych przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

*** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki / kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: alelitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibryna 67 mg przez 7 dni, 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni, 1 raz dziennie; fosamprenawir 700 mg / rytonawir 100 mg przez 8 dni, 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni, 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni, 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni, 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współlekowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Lipretto lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepne pochodzenia kumarynowego) może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR). Przestanie stosowania leku Lipretto lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Tabletki antykoncepcyjne / terapia hormonalna zastępcza (HRT)

Jednoczesne stosowanie leku Lipretto i tabletek antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki tabletek antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentek jednoczesnie przyjmujących rosuwastatynę i HRT, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fusydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fusydanym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego w formie doustnej lub dożylnej z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Pacjentom, u których konieczne jest stosowanie kwasu fusydowego w formie systemowej, należy przerwać leczenie rosuwastatyną na cały okres leczenia kwasem fusydanym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym i mająca głównie kanalikowe pochodzenie, obserwowana była u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuvastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość zgłoszeń poważnych zdarzeń ze strony nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy opisywano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość zgłoszeń przypadków rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuvastatyny w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych przyczyn alternatywnych podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GPN), należy wykonać badanie kontrolne po 5–7 dniach, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki badania kontrolnego potwierdzają, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GPN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Lek LIPRETTO, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy ostrożnie przepisywać pacjentom skłonnym do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników takiego ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GPN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowolność lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 × GPN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy KK ≤ 5 × GPN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu KK do normy można wznowić terapię lekiem LIPRETTO lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą. Nie ma potrzeby regularnego sprawdzania poziomów KK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoostrzywanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuvastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Zgłaszano, że niektóre statyny mogą wywoływać lub nasilać istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać stosowanie leku LIPRETTO. Zgłaszano nawroty przy pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę i leki współdopuszczalne. Jednak obserwowano zwiększoną częstość miozytu i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgribkowymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy współstosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania leku LIPRETTO w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszego obniżania poziomu lipidów przy stosowaniu leku LIPRETTO w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Leku LIPRETTO nie należy stosować razem z doustnymi lub dożylnymi lekami zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy doradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, potrzebę jednoczesnego stosowania leku LIPRETTO i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i jedynie pod warunkiem ścisłej kontroli medycznej.

Leku LIPRETTO nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami, wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry

Przy stosowaniu rosuvastatyny zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona i wywołaną lekami eozynofilię z objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do skutków śmiertelnych. Przy przepisywaniu leku pacjentów należy poinformować o objawach i sygnalizacji ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na taką reakcję należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku LIPRETTO i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta rozwinie się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS), leczenie lekiem należy natychmiast przerwać i nie stosować go w przyszłości.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, lek LIPRETTO należy ostrożnie stosować pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku LIPRETTO należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Częstość zgłoszeń poważnych zdarzeń ze strony wątroby (głównie podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem LIPRETTO.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongoloidalnej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową rosuvastatyny u osób przyjmujących rosuvastatynę współbieżnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą leku LIPRETTO u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmują inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki leku LIPRETTO u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka leku LIPRETTO nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba śródmiążowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby śródmiążowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiążowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na tyle znaczną, że wymaga ona odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przeważają nad tym zagrożeniem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania terapii statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być objęci kontrolą kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuvastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) oraz cech drugorzędnych dojrzewania seksualnego wg skali Tanner’a u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuvastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK > 10 razy powyżej GPN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Lek LIPRETTO jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuvastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiet (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Badania wpływu rosuvastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami nie były prowadzone. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że będzie on wpływał na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać zalecenie standardowej diety hipochloresterynowej, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się rekomendacjami obowiązujących ogólnie przyjętych wytycznych.

Lipretto można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg* lub 10 mg rosuwastatyny doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przejścia z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy wyborze dawki początkowej należy wziąć pod uwagę poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do następnego poziomu po upływie 4 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu leku w dawce 40 mg niepożądane reakcje występują częściej niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dawkę maksymalną 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą pozostawać pod regularną kontrolą (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku rozpoczynania leczenia w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu oceniającym obniżenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg* rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg* rosuwastatyny. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie leku Lipretto u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha, nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zalecana jest ocena funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha jest nieistniejące. Lek Lipretto jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongolskiej wynosi 5 mg* rosuwastatyny; dawka 40 mg jest im przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej leku Lipretto.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg* rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rozuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu leku Lipretto z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i pewne inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W miarę możliwości należy rozważyć stosowanie leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo przerwać terapię lekiem Lipretto. Jeśli uniknięcie współbieżnego stosowania tych leków z Lipretto jest niemożliwe, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko wynikające ze współbieżnego stosowania oraz odpowiednio dostosować dawkę Lipretto (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

* Stosować leki zawierające substancję czynną rosuwastatyna w odpowiednim dawkowaniu.

Dzieci

Stosowanie leku dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a ˂ II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg* rosuwastatyny dziennie.

Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg* do 10 mg rosuwastatyny doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.

Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg* do 20 mg rosuwastatyny doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy zalecić standardową dietę hipochloresterynową, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg* do 10 mg rosuwastatyny raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała pacjenta oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać dawkę do maksymalnej wartości 20 mg raz dziennie należy w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy zalecić standardową dietę hipochloresterynową, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie stosuje się dzieciom.

* Stosuje się leki zawierające substancję czynną rosuwastatyna w odpowiednim dawkowaniu.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rosuwastatyny u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym lek Lipretto nie jest zalecany dzieciom do 6 roku życia.

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć środki wspomagające. Należy monitorować funkcje wątroby oraz poziomy CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania

Niepożądane zjawiska występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych działań.

Wykaz niepożądanych działań

Poniżej przedstawiono profil niepożądanych działań związanych z rosuwastatyną, na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia z okresu po rejestracji. Niepożądane działania sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządów.

Według częstości występowania niepożądane działania podzielono następująco: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układu krwiotwórczego i chłonnego: rzadko – trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia endokrynologiczne: często – cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Z układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Z narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Z układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej: rzadko – świąd, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Z układu mięśniowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miączak), rabdomioliza, zespół stwardniały, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, immunozależna miopatia nekrotyzująca.

Z nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i stan w miejscu podania: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość niepożądanych działań ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowana była u pacjentów stosujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmian od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub ustępowała spontanicznie przy kontynuowaniu terapii. Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji po rejestracji nie stwierdzono dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miączak) oraz rzadziej rabdomioliza z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia poziomu CK (> 5 razy powyżej GKN) należy przerwać leczenie (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano takie niepożądane zjawiska jak zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Częstotliwość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Zwiększenie poziomu kinazy kreatynowej > 10 razy powyżej GKN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Tabletki 10 mg, 20 mg

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w pudełku z tektury lub 9 blisterów razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w pudełku z tektury.

Lub po 30 tabletek w słoiku, 1 słoik razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w pudełku z tektury.

Tabletki 40 mg

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w pudełku z tektury.

Lub po 30 tabletek w słoiku, 1 słoik razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wprowadzenie serii, bez kontroli/testów serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, budynek 5.

Wnioskodawca

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, budynek 5.

O niepożądanych zjawiskach podczas stosowania leku można zgłosić pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (24/7).