INSTRUKCJA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LIMISTIN 20 LIMISTIN 40 (LIMISTIN 20 LIMISTIN 40)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera atorwastatyny wapnia w przeliczeniu na atorwastatynę 20 mg lub 40 mg;

substancje pomocnicze: węglan wapnia; celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sody croscarmelozowa; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearyna magnezu; hydroksypropylometyloceluloza; propyloglikol; polietylenoglikol-6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki 20 mg;

węglan wapnia; celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sody croscarmelozowa; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearyna magnezu; crospovidon; sodowy laurylosiarczan; hydroksypropylometyloceluloza; polietylenoglikol-6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki 40 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki, powlekane, z rowkiem z jednej strony (tabletki 20 mg);
• białe lub prawie białe okrągłe, dwuwypukłe tabletki, powlekane (tabletki 40 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonat – pierwszy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy – enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonat, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniżała poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek w celu wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejszała również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna, jak również niektóre jej metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirense LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki leku należy dostosować indywidualnie w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Absolutna biodostępność atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14 %, a systemowa biodostępność aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30 %. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirensą przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25 % i 9 %, biorąc pod uwagę parametry Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od przyjmowania leku z posiłkiem lub niezależnie od spożycia pokarmu. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30 % według parametrów Cmax i AUC) niż po przyjęciu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98 % atorwastatyny wiąże się z białkami osocza. Stosunek stężenia krew/osocze, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Lek jest intensywnie metabolizowany do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne hamowaniu przez sam lek. Około 70 % krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4, co potwierdza zwiększone stężenie leku we krwi człowieka po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże ten lek najwyraźniej nie ulega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania leku we krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2 % dawki wydala się z moczem.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna identyfikowana jest również jako substrat białka oporności na leki 1 (MDR1) i białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Osobliwe populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie leku we krwi jest wyższe (około 40 % dla Cmax i 30 % dla AUC) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (od 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL przy stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Przypuszczalny klirens po doustnym przyjęciu atorwastatyny u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych przy skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny z danymi obejmującymi dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie leku we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20 % wyższe według Cmax i o 10 % niższe według AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL-LDL), dlatego korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest konieczna (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Mimo że badania z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza.

Niewydolność wątroby. Stężenie leku we krwi jest znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Cmax i AUC są 4 razy wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio o około 16 i 11 razy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna identyfikowana jest również jako substrat transportera eflluksowego białka oporności na raka piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (jednoczesne stosowanie leku z atorwastatyną w porównaniu z samodzielnym stosowaniem atorwastatyny).

Aby uzyskać informację na temat znaczenia klinicznego, zob. sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) oraz/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

*** Jednoczesne leczenie lekami glecaprewir/pibrentaswir jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

† Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współcześnie stosowanych leków

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcję „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub występowanie wczesnej choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie rodzinnym, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia procedur rewaskularyzacji i wystąpienia choroby wieńcowej.

Dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia procedur rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (cholesterol-HDL) u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów w osoczu krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczających efektów.
• W celu obniżenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LPNŻ u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LPNŻ) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNŻ oraz apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wczesne choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecięcego pacjenta występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych nieznanej etiologii.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik tego leku.

Okres ciąży.

Okres karmienia piersią.

Jednoczesne leczenie lekami przeciwwirusowymi glekaprevir/pibrentasvir przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii w trakcie leczenia statynami wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niazyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itrakonazol) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne inhibitory CYP3A4. Atorwastatyna metabolizowana jest przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem wątrobowych transporterów organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka odporności na leki 1 (MDR1) i białka odporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i wycinkę żółciową atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 3 oraz szczegółowe informacje podane poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od możliwości wpływu na CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirdyną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusa zapalenia wątroby C (WZW C) (np. elbasvir/grazoprevir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiedni monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i fluconazol) mogą podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji leków w celu oceny wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny oraz prowadzenia monitorowania klinicznego pacjenta. Monitorowanie kliniczne pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po skorygowaniu ich dawki.

Cytryna grejpfrutowa

Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4 i mogących podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu z samym atorwastatyną. Dlatego pacjentom stosującym klaritromycynę należy ostrożnie stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje inhibitorów proteazy

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom stosującym typrenawir + rytonawir lub glekaprevir + pibrentasvir należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny. Pacjentom stosującym lopinawir + rytonawir lub simprewir lek należy stosować w najniższej niezbędnej dawce. Dla pacjentów stosujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg. W przypadku stosowania pacjentom stosującym nelfinawir dawka leku nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się przeprowadzenie dokładnego monitorowania klinicznego pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjentom stosującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów. Metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą podnosić biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu z samym atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Limistin i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do podwyższenia wpływu atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitory transporterów efluksem P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, w związku z czym zwiększa wpływ atorwastatyny. Dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień interakcji leków pośredniczonych przez CYP3A i OATP1B1/1B3 na współistniejące leki może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie leku nie jest zalecane pacjentom, którzy przyjmują letermovir jednoczesnie z cyklosporyną.

Glekaprevir i pibrentasvir, elbaswir i grazoprewir. Współistniejące stosowanie glekapreviru i pibrentasviru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekapreviru i pibrentasviru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu krwi wzrasta do 8,3 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny pacjentom, którzy współistnie przyjmują leki zawierające glekaprevir i pibrentasvir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu krwi wzrasta do 1,9 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie przy stosowaniu pacjentom, którzy współistnie przyjmują leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zalecenia medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w tabeli 3 (patrz również sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 3

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

*Stosować w najniższej koniecznej dawce.

Gemfibrozyl

Z uwagi na zwiększony ryzyko miopatii/rhabdomyolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gemfibrozylem należy unikać współstosowania leku Limistin z gemfibrozylem (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inne fibraty

Ponieważ znane jest zwiększone ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, Limistin należy stosować z ostrożnością przy współstosowaniu z innymi fibratami (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Niacyna

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w kombinacji z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki leku Limistin (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4

Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorvastatyny w osoczu krwi. Z uwagi na mechanizm podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Chlorek dyltiazemu

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antacjdy zawierającej wodorotlenki magnezu i glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie ulegało zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek nagromadzeniowych transportowych na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rhabdomyolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (statynami) może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rhabdomyolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rhabdomyolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów otrzymujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dygonityna

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i dygonityny stężenia równowagowe dygonityny w osoczu krwi wzrastają (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów stosujących dygonitynę.

Środki antykoncepcyjne doustne

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi obserwowano wzrost AUC dla noretynodrelu i etynylowy estradiolu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), co należy uwzględnić przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet stosujących atorwastatynę.

Warfaryna

Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną.

Kolchicyna

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną opisywano przypadki miopatii, w tym rhabdomyolizy, dlatego należy z ostrożnością przepisywać atorwastatynę z kolchycyną.

Daptomycyna. Opisywano przypadki miopatii i/lub rhabdomyolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inne leki

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Badania interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Rzadkie przypadki rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii opisywano podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej samej klasy. W przypadkach z przewlekłą niewydolnością nerek istnieje zwiększone ryzyko rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z podwyższeniem poziomu kreatynofosfokinazy (CPK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Stosowanie atorwastatyny może powodować immunologicznie uwarunkowaną miopatię martwiczą (IUM) – autoimmunologiczną miopatię związaną ze stosowaniem statyn. IUM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższony poziom kreatynokinazy w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; obserwuje się pozytywną dynamikę pod wpływem leczenia immunosupresyjnego.

Należy rozważyć możliwość rozwoju miopatii u pacjentów z rozlanych mięśniakiem, bólem mięśni lub osłabieniem mięśni oraz/lub istotnym podwyższeniem poziomu CPK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedowolności, podwyższona temperatura ciała lub jeśli objawy choroby mięśni utrzymują się po przerwaniu stosowania atorwastatyny. Leczenie należy przerwać w przypadku istotnego podwyższenia poziomu CPK, rozpoznania miopatii lub podejrzenia jej wystąpienia.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej klasy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego atorwastatyną i którymkolwiek z tych leków powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów bólu, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w trakcie każdego okresu doboru dawki w kierunku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z wyżej wymienionymi lekami (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). W takich sytuacjach może być rozważane okresowe oznaczanie poziomu CPK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pozwoli zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Leczenie należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym, poważnym stanem wskazującym na rozwój miopatii lub przy obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe oraz niekontrolowane napady).

W pojedynczych przypadkach opisywano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Opisywano nawroty po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Udowodniono, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami biochemicznych parametrów funkcji wątroby. Utrzymane podwyższenie (ponad 3-krotnie wyższe od GGN, występujące dwa lub więcej razy) poziomu transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek atorwastatyny 10, 20, 40 i 80 mg.

Istnieją dane, że u jednego pacjenta pod wpływem leku rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (PZW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym jego odstawieniu poziom transaminaz powracał do poziomu sprzed leczenia lub do wartości zbliżonej do tego poziomu bez negatywnych skutków. 18 spośród 30 pacjentów z utrzymującym się podwyższeniem badań czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie badań czynności enzymów wątroby oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Pojawiły się rzadkie doniesienia po rejestracji o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów stosujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny leczenie należy natychmiast przerwać. Jeśli nie zostanie ustalona alternatywna etiologia, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby. Limistin jest przeciwwskazany w przypadku aktywnych chorób wątroby lub utrzymującego się podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Opisywano podwyższenie poziomu HbA1c oraz stężenia glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny mogą hamować syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów kory nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać poziom lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego

Podczas leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg u pacjentów bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, obserwowano większą częstość przypadków udaru krwotocznego w porównaniu z grupą placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia. Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym wystąpienie przypadków krwotocznego i lukowego udaru mózgu podczas włączenia do badania, były skojarzone z wyższą częstością przypadków udaru krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

Wśród pacjentów w wieku 65–75 lat przyjmujących atorwastatynę nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentami, podobnie jak nie odnotowano różnic w działaniu leku u starszych pacjentów w porównaniu z młodszych pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ pacjenci starsi (powyżej 65 roku życia) są bardziej narażeni na miopatię, należy przepisywać im atorwastatynę z ostrożnością. Niewydolność wątroby

Limistin jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby, w tym z utrzymującym się podwyższeniem poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom kreatynokinazy (KK) w przypadku:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśni o podłożu genetycznym w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• przebytych wcześniej przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• przebytych wcześniej chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność podjęcia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”) oraz stosowania u szczególnych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie monitorowania klinicznego stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom KK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN ponad 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu KK

Poziomu KK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu KK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na wstępnym poziomie obserwuje się istotne podwyższenie KK (przekroczenie GGN ponad 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurczów lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowolność lub gorączka.

W przypadku pojawienia się tych objawów w trakcie leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom KK u tego pacjenta. Jeśli poziom KK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN ponad 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Celowość przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli podwyższenie poziomu KK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po zniknięciu objawów i normalizacji poziomu KK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu KK (przekroczenie GGN ponad 10-krotnie) lub stwierdza się rozpoznanie rabdomiolizy (lub podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, tipranawir/rytonawir itp. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi do leczenia zapalenia wątroby C (telaprewir, elbaswir/grazoprewir), erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir zwiększa się również ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci stosują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do najniższej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnego z kwasem fusydowym stosowanym systemowo ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których konieczne jest stosowanie kwasu fusydowego systemowo, leczenie statynami należy przerwać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesności mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe systemowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania atorwastatyny u pacjentów, którzy stosują daptomycynę, jeśli tylko korzyści z jednoczesnego stosowania nie przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kreatynokinazy 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub sygnałów wskazujących na miopatię.

Choroba interpłuczną

W trakcie leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisywano rzadkie przypadki rozwoju choroby interpłucnej. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel i ogólny zespół złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby interpłucnej należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Do składu leku Limistin wchodzi laktoza. Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Leczenie lekami modyfikującymi lipidogram powinno być jedną ze składowych kompleksowej terapii u pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń z powodu hipercholesterolemii. Terapia farmakologiczna jest zalecana jako uzupełnienie diety, jeśli efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowaniu innych nielikarskich środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennego serca można rozpocząć stosowanie leku Limistin jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyna nie była badana w warunkach, w których głównym odchyleniem od normy parametrów lipoprotein był podwyższony poziom chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ocena ryzyka

Lek jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie została ustalona jego bezpieczność u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie czynnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie leku należy przerwać, gdy tylko potwierdzi się ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Antykoncepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności skutecznej antykoncepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Pojawiły się rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badanie prospektywne około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz wewnątrzmacicznego zgonu/poronień martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej dla ogólnej populacji. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono prospektywne badanie, leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na niemowlę karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny mogą potencjalnie powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobiety wymagające leczenia tym lekiem nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek ma bardzo niewielki wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (ponad 45 %) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania atorwastatyny wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować pojedynczą dawką o dowolnej porze dnia, niezależnie od spożycia pokarmu. Dawki początkową i utrzymującą należy dobierać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobowym dozowaniu leku należy przeanalizować poziom lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg dziennie, typowy zakres dawek to 10–20 mg doustnie raz dziennie. Dawki leku należy dobierać indywidualnie, w zależności od celu terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Limistin należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku, gdy inne metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Limistin można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyn) i fibratów należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne wskazania”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku we krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ podczas stosowania leku, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne wskazania”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania leku u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir atorwastatynę należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir, fosampranawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki atorwastatyny.

U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C elbaswir/grazoprewir jednocześnie z atorwastatyną dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz sekcja „Szczególne wskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteaz zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne wskazania”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako dodatek do diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:
  • w wywiadzie rodzinnym obecność hipercholesterolemii rodzinnej lub wczesnych chorób sercowo-naczyniowych u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub
  • obecność dwóch lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych do pacjentów otrzymujących placebo. W tym wąsko zakrojonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• 3-letnie, otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ są zazwyczaj zgodne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń planu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w kwestii antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowań i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10 roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg dziennie przez okres 1 roku oceniono w niekontrolowanym badaniu u 8 dzieci z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i stosować środki wspomagające, jeśli to konieczne. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Działania niepożądane.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innych leków i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych atorwastatyny wśród 16066 pacjentów przez 53 tygodnie u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną najczęściej obserwowane były następujące reakcje niepożądane prowadzące do zaprzestania stosowania atorwastatyny i występujące częściej niż w grupie placebo: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4%) oraz enzymów wątrobowych (0,4%).

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 2% w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755), to: rinitis nosofaryngealis (8,3%), artrealgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcje dróg moczowych (5,7%).

W tabeli 4 podsumowano częstość klinicznych reakcji niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, zarejestrowanych u 2% lub więcej pacjentów oraz częściej niż w grupie placebo, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755), na podstawie danych z 17 randomizowanych badań kontrolowanych placebo.

Kliniczne reakcje niepożądane występujące u więcej niż 2% pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

Tabela 4

* Niepożądane reakcje >2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo.

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań kontrolowanych placebo należą:

ogólne zaburzenia: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka;

z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna);

z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperglikemia;

z układu nerwowego: przerażające sny;

z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

z skóry i jej przyczep: pokrzywka;

z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

z narządów słuchu i równowagi: szum w uszach;

z układu moczowo-płciowego: leukocyturia;

z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); nieczęsto (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezja, hipestezja, dysgezja, amnezja; nieczęsto – neuropatia obwodowa.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko – miopatia, mięsienie, rabdomioliza;

Ogólne zaburzenia: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki łącznej: rzadko – wysypka skórna, świąd, łysienie; nieczęsto – reakcja likenoidalna wywołana lekiem; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym eritema wielopostaciowe), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza;

Z układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zapalenie naczyń.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Z układu immunologicznego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadko – zamazanie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabe, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi, przekraczający ULN więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano poziom przekraczający ULN więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcje dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Dzieci (10–17 lat). U pacjentów stosujących atorwastatynę obserwowano działania niepożądane podobne do tych występujących u pacjentów z grupy placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w obu grupach, niezależnie od związku przyczynowego, to infekcje.

Doświadczenie po rejestracji atorwastatyny.

W okresie po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym wielopostaciowe zapalenie skóry egzudacyjne, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza), rabdomioliza, mięsienie, zwiększona zmęczliwość, pęknięcie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Nadeszły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie pośredniczonej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nadeszły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (utratę pamięci, bezpamięć, amnezję, zaburzenia pamięci, dezorientację), związane ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych działań niepożądanych i były odwracalne po zaprzestaniu stosowania statyn, miały różny czas od początku wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana trwałości wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnych; rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe działania niepożądane.

Z układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu immunologicznego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Z metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja; miastenia gravis (częstość występowania nieznana).

Z układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i labiryntu: szum w uszach.

Z narządów wzroku: miastenia oczna (częstość występowania nieznana).

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninotransaminazy, podwyższenie aktywności CK we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrach, po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Arthura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, District Chittoor – 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Limistin 20

Limistin 40

(LIMISTIN 20

LIMISTIN 40)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera odpowiadający atorwastatynie wapń atorwastatyny 20 mg lub 40 mg;

substancje pomocnicze: węglan wapnia; celuloza mikrokryształyczna; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearyna magnezowa; hydroksypropylometyloceluloza; glikol propylenowy; polietylenoglikol-6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki 20 mg;

węglan wapnia; celuloza mikrokryształyczna; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearyna magnezowa; krospliwidon; sodowy laurylosiarczan; hydroksypropylometyloceluloza; polietylenoglikol-6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki 40 mg.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• białe lub prawie białe tabletki powlekane o kształcie kapsułkowym z ryflowaniem z jednej strony (tabletki 20 mg);
• białe lub prawie białe tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe (tabletki 40 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów we krwi, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATX C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcanie HMG-CoA w mewalonian – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy – enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonian, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniżała poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek w celu wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejszała również produkcję LDL i liczbę tych cząsteczek.

Atorwastatyna, jak również niektóre jej metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki leku należy przeprowadzać indywidualnie, w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny (lek pierwotny) wynosi około 14%, a systemowa biodostępność aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirensami przedsystemowymi w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od przyjmowania leku z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Po podaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku w osoczu krwi było niższe (o około 30% według parametrów Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98% atorwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/osocze, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Lek jest intensywnie metabolizowany do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Badania in vitro wykazały, że hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez lek. Około 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę jest związane z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4, co potwierdza zwiększone stężenie leku w osoczu krwi po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednak ten lek najwyraźniej nie podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półwylu z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin z powodu wpływu aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki leku wydala się z moczem.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności na leki 1 (MDR1) i białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Osobliwe populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie leku w osoczu krwi jest wyższe (o około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) niż u młodych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Wydawało się, że pozorny klirens po doustnym podaniu atorwastatyny u dzieci jest podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariacją w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny z danymi obejmującymi dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie leku w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według Cmax i o 10% niższe według AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po stosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL-C-LDL), dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Pomimo że badania z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek intensywnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie leku w osoczu krwi jest znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Cmax i AUC są 4 razy wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio o około 16 i 11 razy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat efluksemowego transportera białka oporności na raka piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (jednoczesne stosowanie leku z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soków grejpfrutowych (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

*** Jednoczesne leczenie lekami glekaprewir/pibrentaswir jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

† Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków saquinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższe niż zaobserwowane w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współpodawanych leków

Aby uzyskać informację o znaczeniu klinicznym, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennego serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub występowanie wcześniejszej choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie rodzinnym, lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia dławicy piersiowej.

Dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryczinną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów w surowicy (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety jest niewystarczająco skuteczne.
• W celu obniżenia cholesterolu ogólnego i LDL-C u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. aferezy LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu cholesterolu ogólnego, LDL-C oraz apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecięcych pacjentów występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Okres ciąży.

Okres karmienia piersią.

Leczenie jednoczesne lekami przeciwwirusowymi glekaprewir/pibrentaswir przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami wzrasta w przypadku jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niazyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów CYP 3A4 (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itrakonazol) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Silne inhibitory CYP 3A4. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka odporności na leki 1 (MDR1) i białka odporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 3 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i wzmocnienia działania zależy od możliwości wpływu na CYP 3A4. Należy, o ile to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawiryną, stirypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusa zapalenia wątroby C (WZW C) (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i flu konazol) mogą podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji leków w celu oceny wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny i prowadzenia monitorowania klinicznego pacjenta. Monitorowanie kliniczne pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibytorem lub po dostosowaniu jego dawki.

Cytryna grejpfrutowa

Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna

Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu z samym atorwastatyną. W związku z tym pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy stosować atorwastatynę z ostrożnością w dawce powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacja inhibitorów proteazy

Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom przyjmującym typrenawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny. Pacjentom przyjmującym lopinawir + rytonawir lub simprewir lek należy stosować w najniższej wymaganej dawce. Dla pacjentów przyjmujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir, fosampranawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir, dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg. W przypadku stosowania pacjentom przyjmującym nelfinawir, dawka leku nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się przeprowadzanie dokładnego monitorowania klinicznego pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol

Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom przyjmującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych. Metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą podnosić biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dobę w porównaniu z samym atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Limistin z cyklosporyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermowiru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do podwyższenia wpływu atorwastatyny (stosunek AUC:3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitory transportów efluksem P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, w ten sposób zwiększa poziom wpływu atorwastatyny. Dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień pośrednich interakcji leków CYP3A i OATP1B1/1B3 na współistniejące leki może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermowiru z cyklosporyną. Stosowanie leku nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermowir jednoczesnie z cyklosporyną.

Glekaprewir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprewir. Współistniejące stosowanie glekaprewiru i pibrentaswiru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru i pibrentaswiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 oraz CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,9 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 oraz CYP3A, dlatego dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie przy stosowaniu pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w tabeli 3 (patrz również sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 3

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

*Stosować w najmniejszej niezbędnej dawce.

Gemu fibrozyl

Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii/rhabdomyolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gemu fibrozylem należy unikać współdziałania leku Limistin z gemu fibrozylem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne fibraty

Ponieważ znane jest zwiększone ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z innymi fibratami, Limistin należy stosować z ostrożnością podczas jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Niacyna

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać podczas stosowania leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki leku Limistin (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4

Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Z uwagi na mechanizm podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Chlorku dyltiazem

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie stwierdzono objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny oraz zawiesiny antykwasowej zawierającej wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym przypadku działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym przypadku działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przekraczało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się w komórkach wątroby na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rhabdomyolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Podczas jednoczesnego systemowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rhabdomyolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rhabdomyolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Digoksyna

Podczas jednoczesnego stosowania wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi wzrastają (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów stosujących digoksynę.

Środki antykoncepcyjne doustne

Podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi obserwowano wzrost AUC dla noretynylu i etynylöstradiolu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), co należy uwzględnić przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet stosujących atorwastatynę.

Warczaryna

Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną.

Kolchicyna

Podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną opisywano przypadki miopatii, w tym rhabdomyolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna. Opisywano przypadki miopatii i/lub rhabdomyolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne leki

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie krwi oraz jej stosowanie podczas terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Mięśnie szkieletowe

Zdarzają się rzadkie przypadki rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej klasy. W przeszłości występujące zaburzenia funkcji nerek mogą stanowić czynnik ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają starannego monitorowania w celu wykrycia zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzowaną jako ból mięśni lub osłabienie mięśni w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Stosowanie atorwastatyny może powodować immunologicznie pośredniczoną miopatię nekrotyzującą (IPMN) – autoimmunologiczną miopatię związaną ze stosowaniem statyn. IPMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyzującą bez istotnego zapalenia; obserwuje się pozytywną dynamikę pod wpływem leczenia immunosupresyjnego.

Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju miopatii u pacjentów z uogólnionym bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni oraz/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedobytu lub podwyższona temperatura, lub jeśli objawy i dolegliwości choroby mięśni utrzymują się po zaprzestaniu stosowania atorwastatyny. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu stężenia CK, rozpoznania miopatii lub podejrzenia jej wystąpienia.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej klasy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu niektórych leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość terapii skojarzonej atorwastatyną i którymkolwiek z tych leków powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz starannie monitorować stan pacjentów pod kątem występowania bólu, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w każdym okresie dobowania dawki w kierunku zwiększenia którejjkolwiek z dawek. Należy rozważyć możliwość zastosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z wyżej wymienionymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W takich sytuacjach może być rozważane okresowe oznaczanie CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pozwoli zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Lecenie lekiem należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym, poważnym stanem wskazującym na rozwój miopatii lub w obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja, hipotensja, zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe oraz niekontrolowane napady drgawkowe).

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejące już miastenię posoczną lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Donoszono o nawrotach po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Udowodniono, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrzymany wzrost (ponad 3-krotnie wyższy od GGN, występujący 2 lub więcej razy) stężenia transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek atorwastatyny 10, 20, 40 i 80 mg.

Istnieją dane, że u jednego pacjenta podczas stosowania leku rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (PZW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub jego całkowitym zaprzestaniu stężenie transaminaz powracało do poziomu sprzed leczenia lub do poziomu zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych skutków. 18 z 30 pacjentów z utrzymującym się wzrostem wartości badań czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Napływają rzadkie doniesienia po rejestracji o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów stosujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdza się alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Limistin jest przeciwwskazany przy aktywnych chorobach wątroby lub utrzymującym się podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna

Donoszono o wzroście stężenia HbA1c i glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia bazalnego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na zdolność rozrodczą nasienia nie został wystarczająco zbadany u pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa, czy w ogóle wpływa, na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów po niedawnych przypadkach udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu

Podczas terapii atorwastatyną w dawce 80 mg u pacjentów bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, obserwowano wyższą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w porównaniu z grupą placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia. Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym występowanie przypadków udaru mózgu krwotocznego i lakunarnego udaru mózgu w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

Wśród pacjentów w wieku 65–75 lat przyjmujących atorwastatynę nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania leku między tymi pacjentami a młodszych, podobnie jak nie odnotowano żadnych różnic w działaniu leku u pacjentów starszych i młodszych, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ pacjenci starsi (w wieku 65 lat i więcej) są bardziej narażeni na miopatię, należy przepisywać im atorwastatynę z ostrożnością. Niewydolność wątroby

Limistin jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby, w tym utrzymującym się podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć stężenie kinazy kreatynowej (KK) w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• niedoczynności tarczycy;
• chorób dziedzicznych układu mięśniowego w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (w wieku 70 lat i więcej) konieczność podjęcia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższone stężenie leku w osoczu krwi może mieć miejsce, w szczególności w wyniku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) oraz stosowania u szczególnych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie monitorowania klinicznego stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest istotnie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia CK

Stężenie CK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia stężenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania rozwoju bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobytu lub gorączce.

W przypadku pojawienia się tych objawów w trakcie leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest istotnie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć możliwość przerwania leczenia, jeśli wzrost stężenia CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i starannym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli występuje klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub stwierdzono rozpoznanie rabdomiolizy (lub podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir/rytonawir i inne. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi do leczenia zapalenia wątroby typu C (telaprewir, elbaswir/grazoprewir), erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub z kombinacją telaprewir/rytonawir również wzrasta ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci stosują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po zaprzestaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie doustne kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w kombinacji, odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwracanie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydowego, np. do leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie i prowadzić pod starannym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania atorwastatyny pacjentom, którzy stosują daptomycynę, jeśli tylko korzyści z jednoczesnego stosowania nie przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub sygnałów wskazujących na miopatię.

Choroba płuc międzywistowata

W trakcie leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby płuc międzywistowatej. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Do składu leku Limistin wchodzi laktoza. Leku tego nie należy stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp’a lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Terapia lekami modyfikującymi lipidemia powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanym hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, jeśli efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowaniu innych nielików leczniczych był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennego serca można rozpocząć stosowanie leku Limistin jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy ze strony lipoprotein był wzrost stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ocena ryzyka

Lek jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających stężenie lipidów w okresie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie leku należy przerwać, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji jest nieznane. W ogólnej populacji USA obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w rozpoznanych klinicznie ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Antykoncepcja

Atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej antykoncepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Napływają rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Przyszłe obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych simwastatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość przypadków wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmacicznych/śmiertelnych porodów nie przekraczała częstości oczekiwanej dla ogólnej populacji. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono przyszłe obserwacje, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i zostało przerwane w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobiety wymagające leczenia lekiem nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek ma bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (ponad 45 %), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania atorwastatyny wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawkę początkową i utrzymującą należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub dostosowaniu dawki leku należy przeanalizować poziom lipidów po 2–4 tygodniach i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecaną dawką początkową atorwastatyny jest 10 mg dziennie, typowy zakres dawek to 10–20 mg doustnie raz dziennie. Dawki leku należy dobrać indywidualnie, zgodnie z celem terapii. Korekty dawki należy dokonywać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Limistin należy stosować jako uzupełnienie innych hipolipemicznych metod leczenia (np. aferezy LPNŻ) lub w przypadku, gdy inne metody hipolipemiczne są niedostępne.

Jednoczesna terapia hipolipemiczna

Limistin można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku w osoczu, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ podczas stosowania leku, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania leku u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir, atorwastatynę należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki atorwastatyny.

U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C elbaswir/grazoprewir jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dzień (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir, leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:
  • w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub
  • występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• 6-miesięcznego, placebo-kontrolowanego badania klinicznego z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji do pacjentów otrzymujących placebo. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• 3-letniego, otwartego, niekontrolowanego badania z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ są zazwyczaj zgodne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń planu niekontrolowanego badania.

U dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania należy przeprowadzić konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczynanej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały potwierdzone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg dziennie przez okres 1 roku oceniono w niekontrolowanym badaniu u 8 dzieci z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza, nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Działania niepożądane.

Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi podczas badań klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych atorwastatyny wśród 16066 pacjentów w trakcie 53 tygodni u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną najczęściej obserwowane działania niepożądane prowadzące do zaprzestania stosowania atorwastatyny, występujące częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT) (0,4%) oraz enzymów wątrobowych (0,4%).

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 2% w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3%), artralgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcje dróg moczowych (5,7%).

W tabeli 4 podsumowano częstość klinicznych działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2% lub więcej pacjentów oraz częściej niż w grupie placebo u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 randomizowanych badań kontrolowanych placebo.

Kliniczne działania niepożądane występujące u więcej niż 2% pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

Tabela 4

* Niepożądane reakcje >2% w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo.

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań kontrolowanych placebo należą:

ogólne zaburzenia: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka;

z układu pokarmowego: dyskomfort przewodu pokarmowego, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna);

z układu metabolicznego i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperglikemia;

z układu nerwowego: przerażające sny;

z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

z skóry i jej przyrądków: pokrzywka;

z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach;

z układu moczowo-płciowego: leukocyturia;

z układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); rzadziej (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezja, hipozestezja, dysgezja, amnezja; rzadko – neuropatia obwodowa.

Z przewodu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko – miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza;

Ogólne zaburzenia: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki łącznej: rzadko – wysypka skórna, świąd, łysienie; rzadko – reakcja likenoidna wywołana lekiem; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz;

Z układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zapalenie naczyń.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia: często – ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadko – zamglenie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz we krwi. Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz surowicy krwi (przekraczające normę więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Zwiększenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK we krwi, przekraczający normę więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano poziom przekraczający normę więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcje dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

Dzieci (10–17 lat). U pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano działania niepożądane podobne do tych występujących w grupie placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w obu grupach, niezależnie od związku przyczynowego, to infekcje.

Doświadczenie po rejestracji atorwastatyny.

W okresie po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ zgłaszane były one dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzykowe wysypki (w tym egzudatywny rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz), rabdomioliza, zapalenie mięśni, zwiększona męczliwość, pęknięcie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba płuc międzywistowata.

Rzadko zgłaszano przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko zgłaszano doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zgłaszano przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały one do kategorii poważnych działań niepożądanych i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska jak zaburzenia funkcji seksualnych; rzadkie przypadki choroby płuc międzyistowatej, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Z układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Z układu metabolicznego i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipozestezja, dysgezja; miastenia gravis (częstość występowania nieznana).

Z przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Z narządów wzroku: miastenia oczna (częstość występowania nieznana).

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobry samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninotransferazy, podwyższenie aktywności CK we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrach, po 3 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Marxans Pharma Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Działka nr L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN – 403 722, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medicare Ltd.

Adres wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.