ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LIMISTIN 20 LIMISTIN 40 (LIMISTIN 20 LIMISTIN 40)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica in quantità equivalente a 20 mg o 40 mg di atorvastatina;

sostanze eccipienti: carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; idrossipropilmetilcellulosa; propilenglicole; polietilenglicole-6000; talco; biossido di titanio (E 171) – compresse da 20 mg;

carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; crospovidone; laurilsolfato sodico; idrossipropilmetilcellulosa; polietilenglicole-6000; talco; biossido di titanio (E 171) – compresse da 40 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse capsuliformi bianche o quasi bianche rivestite con film, con linea di divisione su un lato (compresse da 20 mg);
compresse rotonde biconvesse bianche o quasi bianche rivestite con film (compresse da 40 mg).

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipidemici, monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Atorvastatina è un agente ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, la fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima responsabile della velocità di conversione dell'HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli, inclusi il colesterolo.

Nei modelli sperimentali su animali, l'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e di lipoproteine nel plasma sanguigno inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, e aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL; l'atorvastatina riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

L'atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il principale sito d'azione dell'atorvastatina, in quanto svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, correla meglio con la riduzione dei livelli di colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica individuale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; la concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo presistemico epatico. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco rispettivamente di circa il 25% e il 9% in termini di Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che il farmaco venga assunto con il cibo che a digiuno. Quando l'atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione nel plasma è inferiore (circa il 30% in meno per Cmax e AUC) rispetto all'assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dall'orario di somministrazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio è di circa 381 litri. Oltre il 98% dell'atorvastatina è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica un limitato passaggio del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi su ratti, si ritiene che l'atorvastatina possa passare nel latte materno (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Metabolismo. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti di ossidazione beta. Studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella del farmaco originario. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell'atorvastatina, in accordo con l'aumento della concentrazione plasmatica del farmaco in seguito a somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L'atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, anche se il farmaco non sembra subire ricircolo enterico-epatico. Il tempo medio di dimezzamento plasmatico nell'uomo è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell'effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata per via orale viene escreto nelle urine.

L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore organico anionico 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Popolazioni particolari

Anziani. La concentrazione plasmatica del farmaco è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) negli anziani sani (età ≥65 anni) rispetto ai giovani adulti. Dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco negli anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini. La clearance apparente orale dell'atorvastatina nei bambini risulta simile a quella degli adulti, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico popolazionale dell'atorvastatina, basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 10-17 anni, n=29), in uno studio aperto della durata di 8 settimane.

Sesso. La concentrazione plasmatica del farmaco nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta per Cmax e il 10% più bassa per AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo LDL (C-LDL), pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance dell'atorvastatina, poiché il farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica del farmaco è notevolmente aumentata nei pazienti con epatopatia cronica alcolica. Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione tra farmaci. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci somministrati contemporaneamente sulla farmacocinetica dell'atorvastatina

Terapie concomitanti e regime di dosaggio	Atorvastatina
Terapie concomitanti e regime di dosaggio	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg singola dose	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg singola dose	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno/ grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg singola dose	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg singola dose	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg singola dose	3,32	1,20
Lettermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg singola dose	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (somministrazione concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrate 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66
Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/ pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni ***	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	3
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno/ grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg due volte al giorno	95

& Confronto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8–16 ore dopo la somministrazione della dose.

*** La terapia concomitante con glecaprevir/pibrentasvir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

† A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L’esposizione all’atorvastatina in condizioni cliniche sarà probabilmente più elevata rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale concomitante e regime di somministrazione
Atorvastatina	Preparato/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg singola dose	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi: noretisterone 1 mg; etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per la malattia coronarica, come età, fumo, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o storia familiare di malattia coronarica precoce, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per pazienti adulti affetti da diabete mellito di tipo II senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per la malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

Negli adulti

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Negli bambini

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza.

Allattamento al seno.

Trattamento concomitante con i farmaci antivirali glecaprevir/pibrentasvir per l'epatite C.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e dell'epatite C e itraconazolo) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Potenti inibitori del CYP3A4. L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide organico anionico trasportatore 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati dell’OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

L’uso concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere la tabella 3 e le informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell’effetto dipende dalla capacità di influenzare il CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso concomitante del medicinale con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanozolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, compresi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi farmaci con l’atorvastatina, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere la tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere la tabella 1). L’uso concomitante di eritromicina e statine è associato a un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per valutare l’effetto di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4; pertanto, l’uso concomitante di questi farmaci con l’atorvastatina può portare a un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Di conseguenza, nell’uso concomitante di atorvastatina e di questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di prescrivere dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo l’aggiustamento della sua dose.

Succo di pompelmo*

Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina

L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra atorvastatina 80 mg in concomitanza con claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto all’atorvastatina da sola. Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell’uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazione di inibitori della proteasi

L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente con l’uso concomitante di atorvastatina e diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Ai pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina. Ai pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, il medicinale deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg. Nei pazienti che assumono nelfinavir, la dose del medicinale non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Itraconazolo

L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente con l’uso concomitante di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ciclosporina

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori dell’OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell’atorvastatina. L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente con l’uso concomitante di atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/die rispetto all’atorvastatina da sola (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare l’uso concomitante del medicinale Limistin e ciclosporina (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Letermovir. L’uso concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg al giorno ha portato a un aumento dell’esposizione all’atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, pertanto aumenta l’esposizione all’atorvastatina. La dose del medicinale non deve superare i 20 mg al giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 con farmaci concomitanti può variare quando il letermovir viene somministrato con ciclosporina. L’uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in concomitanza con ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. L’uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o di elbasvir e grazoprevir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un rischio maggiore di miopatia.

Con l’uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di atorvastatina in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Con l’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci contenenti elbasvir e grazoprevir (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le raccomandazioni mediche sull’uso di farmaci interagenti sono riassunte nella tabella 3 (vedere anche le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella 3

Interazioni tra farmaci associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicamenti interagenti	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, letermovir in associazione con ciclosporina	Evitare l'uso di atorvastatina
Claritromicina, itraconazolo, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	Non superare la dose di 20 mg di atorvastatina al giorno
Nelfinavir	Non superare la dose di 40 mg di atorvastatina al giorno
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivati dell'acido fibrinico, eritromicina, agenti antifungini azolici, dosi lipidomodificanti di niacina, colchicina	Utilizzare con cautela e nella dose minima necessaria

*Utilizzare nella dose minima necessaria.

Gemfibrozil

A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’associazione di Limistin con gemfibrozil (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Altri fibrati

Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, Limistin deve essere utilizzato con cautela in caso di associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Niacina

Il rischio di effetti collaterali a carico dei muscoli scheletrici può aumentare quando il medicinale viene utilizzato in combinazione con niacina; pertanto, in tali condizioni si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di Limistin (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4

L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio, efavirenz, rifampicina) può causare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda l’assunzione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita del farmaco dopo la somministrazione di rifampicina è associata ad una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione contemporanea di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Anti-acidi

L’assunzione orale contemporanea di atorvastatina e di una sospensione anti-acida contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato modificato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina 0,74) quando atorvastatina e colestipolo sono stati assunti contemporaneamente. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore all’effetto ottenuto con l’uso di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina

L’uso concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stato associato a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici

Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione delle proteine trasportatrici di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è stato associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, incluso il rischio di rabdomiolisi. Pertanto, quando ezetimibe viene assunto contemporaneamente ad atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

L’uso sistemico concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Digossina

Con l’assunzione concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina aumentano (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). È necessario monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali

Con l’assunzione concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali si è osservato un aumento dell’AUC per norétisterone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), da tenere in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per le donne che assumono atorvastatina.

Warfarin

Atorvastatina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina in pazienti in trattamento prolungato con warfarin.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, atorvastatina deve essere prescritta con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’associazione, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Particolari avvertenze ed accortezze di impiego»).

Altri medicinali

Studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato ad effetti collaterali clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche d'uso.

Muscoli scheletrici

Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri medicinali di questa classe. La presenza di alterazioni della funzionalità renale anamnestica può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per individuare eventuali disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associata a un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come il ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

L'uso di atorvastatina può causare miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzata da segni quali debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare evidenzia una miopatia necrotizzante senza significativo processo infiammatorio; si osserva un miglioramento clinico con l'uso di agenti immunosoppressivi.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata nei pazienti con mialgia diffusa, dolore o debolezza muscolare e/o un marcato aumento della CPK. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, dolore o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di marcato aumento dei livelli di CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l'uso concomitante di medicinali indicati nella tabella 3. I medici che considerano la possibilità di una terapia combinata con atorvastatina e uno qualsiasi di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e i rischi e monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni di dolore, dolore o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento della dose di uno dei farmaci. Si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatina quando somministrata concomitantemente con i medicinali sopra menzionati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali situazioni può essere preso in considerazione un monitoraggio periodico della CPK, anche se non vi è garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

La terapia con il medicinale deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in qualsiasi paziente con una condizione acuta grave che indichi lo sviluppo di miopatia o in presenza di un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione grave acuta, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, nonché crisi convulsive non controllate).

In singoli casi è stato riportato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'assunzione di atorvastatina deve essere interrotta. Sono stati riportati ricadute con il reimpiego dello stesso o di un altro statina.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come alcuni altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (più di 3 volte superiore al LSN, verificatosi 2 volte o più) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina. La frequenza di questi scostamenti dalla norma è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di atorvastatina di 10, 20, 40 e 80 mg.

Esistono dati che indicano che in un paziente è insorta ittericizia durante il trattamento con il medicinale. L'aumento dei parametri dei test di funzionalità epatica (TPE) in altri pazienti non è stato associato a ittirizia o ad altri sintomi clinici. Riducendo la dose, sospendendo temporaneamente o interrompendo definitivamente il trattamento, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli pre-trattamento o a valori approssimativi senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumento persistente dei parametri dei test di funzionalità epatica hanno proseguito il trattamento con atorvastatina a dosi ridotte.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di eseguire un'analisi dei livelli degli enzimi epatici e di ripeterla in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente, dopo l'immissione in commercio, casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti in trattamento con statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittirizia durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'eziologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Limistin deve essere prescritto con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica. Limistin è controindicato in caso di malattia epatica attiva o di aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

È stato riportato un aumento dell'HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenalici e/o degli steroidi gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico e non altera la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato sufficientemente studiato. Non è noto se e in che modo il medicinale influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela quando si somministra un medicinale della classe delle statine concomitantemente a medicinali che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocloconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Con il trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg in pazienti senza cardiopatia ischemica che avevano avuto episodi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore incidenza di ictus emorragico rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di ictus emorragico fatale è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. L'incidenza di ictus emorragico non fatale è stata significativamente più alta nel gruppo di pazienti trattati con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, inclusa la presenza di ictus emorragico e lacunare all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo di pazienti trattati con atorvastatina.

Nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni che assumevano atorvastatina, non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia rispetto ai pazienti più giovani, né differenze nell'effetto del medicinale tra pazienti anziani e più giovani, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) sono più suscettibili alla miopatia, l'atorvastatina deve essere prescritta con cautela.

Insufficienza epatica

Limistin è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento

Limistin deve essere prescritto con cautela ai pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi, deve essere determinato il livello di creatinchinasi (CK) in caso di:

alterazione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi familiare o personale;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (età ≥ 70 anni) la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli del medicinale nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell'uso in popolazioni particolari di pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi si raccomanda di valutare il rapporto tra rischi ed effetti attesi del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (superiore a 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di CK

Il livello di CK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento del livello di CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo di CK (superiore a 5 volte il LSN), è necessario effettuare una determinazione ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, è necessario determinare il livello di CK in questo paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (superiore a 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento anche se l'aumento del livello di CK non raggiunge il superamento di cinque volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono di gravità significativa e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare il trattamento con un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di effettuare un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (superiore a 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocloconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, agenti antivirali per il trattamento dell'epatite C (telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o con la combinazione telaprevir/ritonavir aumenta anche il rischio di miopatia. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con l'atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario effettuare un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra indicati, si deve attentamente valutare il rapporto tra benefici e rischi. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico somministrato per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali si ritiene necessaria la somministrazione sistemica di acido fusidico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi casi fatali, in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessaria una terapia sistemica a lungo termine con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'assunzione di atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per individuare eventuali segni o sintomi che possano indicare miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamenti a lungo termine) sono stati descritti casi eccezionali di sviluppo di malattia polmonare interstiziale. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale Limistin contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti modificatori dei lipidi deve essere una componente della terapia complessiva nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche vascolari a causa dell'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta che limita l'assunzione di grassi saturi e colesterolo, nonché con altre misure non farmacologiche, non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per la cardiopatia ischemica si può iniziare il trattamento con Limistin contemporaneamente all'adozione di una dieta.

Limitazioni d'uso

L'atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale era l'aumento dei livelli di chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Valutazione del rischio

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sua sicurezza in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l'atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

L'atorvastatina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

I dati limitati pubblicati di studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcio non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti fetali/intrauterine non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle donne gravide seguite con studio prospettivo, il trattamento con il medicinale era stato iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Periodo di allattamento al seno

Il medicinale è controindicato durante l'allattamento al seno. Non vi sono informazioni sull'effetto del medicinale sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro medicinale di questa classe passa nel latte materno; l'atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con il medicinale non devono allattare al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Il medicinale ha un effetto trascurabile sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (oltre il 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. L'intervallo posologico dell'atorvastatina va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in un'unica dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno; l'intervallo posologico comune è compreso tra 10 e 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi devono essere stabilite individualmente in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. Limistin deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

Limistin può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione tra inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve essere prescritta con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).

Dosaggio nei pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influiscono né sulla concentrazione plasmatica del medicinale né sulla riduzione del colesterolo LDL durante il trattamento; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari»).

Dosaggio nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

È necessario evitare l'uso del medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o l'inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere somministrata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono le seguenti associazioni: saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica del medicinale deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C elbasvir/grazoprevir e atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/giorno (vedere la sezione «Proprietà particolari» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando si prescrive atorvastatina in associazione con altri inibitori della proteasi, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del medicinale (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).

Pazienti pediatrici.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e il livello di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:

colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:
- anamnesi familiare di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
- presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso dell'atorvastatina è supportata dai seguenti studi:

Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo dell'atorvastatina sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Uno studio aperto non controllato della durata di 3 anni, condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti dello studio non controllato.

È necessario un colloquio con le ragazze post-menarca riguardo alla contraccezione, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato alcun effetto a lungo termine della terapia con atorvastatina iniziata nell'infanzia sulla riduzione della morbilità e della mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica dell'atorvastatina alle dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento del clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici di altri farmaci e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici con atorvastatina su 16.066 pazienti per 53 settimane, nei pazienti trattati con atorvastatina le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento con atorvastatina e che si sono verificate con una frequenza superiore al gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e degli enzimi epatici (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755) sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezioni del tratto urinario (5,7%).

La Tabella 4 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, verificatesi nel 2% o più dei pazienti e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Reazioni avverse cliniche verificatesi in più del 2% dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

Tabella 4

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188		40 mg N=604		80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diarea	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolore muscolo-scheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* Reazione avversa >2 % in qualsiasi dose più alta rispetto al gruppo placebo.

Tra le altre reazioni avverse segnalate durante gli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della CPK, iperglicemia;

disturbi del sistema nervoso: incubi terribili;

disturbi del sistema respiratorio: epistassi;

disturbi della cute e dei tessuti molli: orticaria;

disturbi degli organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

disturbi degli organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

disturbi del sistema urinario e riproduttivo: leucocituria;

disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, pararestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune – stitichezza; non comune – pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; molto raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi;

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore al petto, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto raro – insufficienza epatica.

Disturbi della pelle e del tessuto connettivo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro – reazione lichenoide indotta da farmaco; molto raro – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica;

Disturbi del sistema cardiovascolare: raro – vasculite.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Disturbi degli organi della vista: non comune – annebbiamento della vista.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CPK nel sangue; non comune – risultato positivo del test per leucociti nelle urine.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina è stato osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il valore massimo normale) è stato osservato nel 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti che assumevano atorvastatina è stato osservato un aumento dell'attività della CK nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nel 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina è stato osservato un valore superiore a 10 volte il valore massimo normale.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Popolazione pediatrica (10-17 anni). Nei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati effetti avversi simili a quelli del gruppo placebo. Le reazioni avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla relazione causale, sono state infezioni.

Esperienza post-marketing con atorvastatina.

Durante l'uso post-commercializzazione dell'atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del farmaco, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, includono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all'uso di statine (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Sono state segnalate raramente, in fase post-marketing, alterazioni cognitive (perdita di memoria, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all'uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state osservate con tutti gli inibitori delle statine. In generale non sono state considerate reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione del trattamento con statine, presentavano tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (la durata mediana era di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti effetti avversi quali disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante il monitoraggio post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia; miastenia grave (frequenza sconosciuta).

Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi dell'udito e del labirinto: acufene.

Disturbi degli organi della vista: miastenia oculare (frequenza sconosciuta).

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore al petto, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della CPK nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 blister in una scatola.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sedyavedu Mandal, Distretto di Chittoor – 517 588, Stato di Andhra Pradesh, India.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione e/o del suo rappresentante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

LIMISTIN 20

LIMISTIN 40

(LIMISTIN 20

LIMISTIN 40)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica, calcolata in atorvastatina, 20 mg o 40 mg;

sostanze ausiliarie: carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; idrossipropilmetilcellulosa; propilenglicole; polietilenglicole-6000; talco; diossido di titanio (E 171) – compresse da 20 mg;

carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; crospovidone; laurilsolfato sodico; idrossipropilmetilcellulosa; polietilenglicole-6000; talco; diossido di titanio (E 171) – compresse da 40 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare rivestite con film, con un solco su un lato (compresse da 20 mg);
compresse bianche o quasi bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film (compresse da 40 mg).

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Atorvastatina è un agente ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, un enzima che catalizza la conversione dell'HMG-CoA in mevalonato – la fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L'atorvastatina è un inibitore competitivo e selettivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima responsabile della velocità di conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l’atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e di lipoproteine nel plasma ematico inibendo l’HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

L’atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell’uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione dell’atorvastatina ed è coinvolto principalmente nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. Il dosaggio del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, correla meglio con la riduzione del colesterolo LDL. La dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta terapeutica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo presistemico epatico. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia assumendo il farmaco con il cibo che a digiuno. Quando l’atorvastatina viene somministrata alla sera, la sua concentrazione nel plasma è inferiore (di circa il 30% in base ai parametri Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dall’orario di somministrazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio del farmaco è di circa 381 litri. Oltre il 98% dell’atorvastatina è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica un limitato passaggio del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi condotti sui ratti, si ritiene che l’atorvastatina possa passare nel latte materno (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà particolari»).

Metabolismo. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato a metaboliti orto- e para-idrossilati e ad altri prodotti dell’ossidazione beta. Negli studi in vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella del farmaco originario. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano che il metabolismo dell’atorvastatina mediato dal citocromo P450 3A4 è significativo, coerentemente con l’aumento della concentrazione plasmatica del farmaco nell’uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, anche se il farmaco non sembra subire ricircolazione enteropatica. La semivita media di eliminazione del farmaco dal plasma umano è di circa 14 ore, mentre la semivita di riduzione dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è compresa tra 20 e 30 ore, a causa dell’effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata per via orale viene escreta nelle urine.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che potrebbero limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Popolazioni particolari

Anziani. La concentrazione plasmatica del farmaco è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedere la sezione «Proprietà particolari»).

Bambini. La clearance apparente orale dell’atorvastatina nei bambini è risultata simile a quella negli adulti, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni, n = 29).

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo LDL (LDL-C), pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedere le sezioni «Proprietà particolari» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Sebbene non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica del farmaco è significativamente aumentata nei pazienti con epatopatia cronica alcolica. Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con epatopatia di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con epatopatia di classe B secondo la scala di Child-Pugh, Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione farmacologica. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore efflussivo BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno), che potrebbe limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci somministrati contemporaneamente sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Trattamenti concomitanti e regime di somministrazione	Atorvastatina
Trattamenti concomitanti e regime di somministrazione	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg singola dose	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg dose singola	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg dose singola	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg dose singola	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg dose singola	3,32	1,20
Lettermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg dose singola	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (trattamento concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66
Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni ***	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	3
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg due volte al giorno	95

& Rapporto in base ai metodi di trattamento (assunzione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto all'assunzione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell'AUC (rapporto AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo l'assunzione della dose.

*** La terapia concomitante con glecaprevir/pibrentasvir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

† A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda l'assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l'assunzione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non è una dose clinicamente utilizzata. L'aumento dell'esposizione all'atorvastatina nell'uso clinico sarà probabilmente maggiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell'atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali assunti concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale co-somministrato e regime di dosaggio
Atorvastatina	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg singola dose	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi: noretistere 1 mg; etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprinavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprinavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente evidente, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o presenza di malattia coronarica precoce in anamnesi familiare, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e angina.

Per pazienti adulti affetti da diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente evidente, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti con malattia coronarica clinicamente evidente, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

In adulti

Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non è sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali terapie non sono disponibili.

Nei bambini

Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, se dopo un'adeguata terapia dietetica i risultati degli esami sono:

a) colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

presenza in anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nei pazienti pediatrici.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Gravidanza.

Allattamento al seno.

Trattamento concomitante con i farmaci antivirali glecaprevir/pibrentasvir per l'epatite C.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C e itraconazolo) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Potenti inibitori del CYP3A4. Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide organico anionico trasportatore 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

L'uso concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere Tabella 3 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e potenziamento dell'effetto dipende dalla capacità di influire sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso concomitante del medicinale con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, compresi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere Tabella 1). L'uso concomitante di eritromicina e statine è associato a un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per valutare l'effetto di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4; pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina può portare a un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Di conseguenza, nell'uso concomitante di atorvastatina e questi inibitori moderati del CYP3A4, si dovrà considerare la possibilità di prescrivere dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose.

Succhi di pompelmo

Contengono uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina

L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina 80 mg viene assunta contemporaneamente a claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto all'assunzione di sola atorvastatina. Pertanto, ai pazienti che assumono claritromicina si raccomanda cautela nell'uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazione di inibitori della proteasi

L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina e diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Ai pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir si raccomanda di evitare l'uso concomitante di atorvastatina. Ai pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, il medicinale deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg. Per i pazienti che assumono nelfinavir, la dose del medicinale non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Itraconazolo

L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, ai pazienti che assumono itraconazolo si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ciclosporina

Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell'atorvastatina. L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno rispetto all'uso di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda di evitare l'uso concomitante del medicinale Limistin e ciclosporina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Letermovir. L'uso concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg al giorno ha portato a un aumento dell'esposizione all'atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, pertanto aumenta l'esposizione all'atorvastatina. La dose del medicinale non deve superare i 20 mg al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 con farmaci concomitanti può variare quando letermovir viene assunto contemporaneamente a ciclosporina. L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir contemporaneamente a ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. L'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o elbasvir e grazoprevir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un rischio maggiore di miopatia.

Con l'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di atorvastatina in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Con l'uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le raccomandazioni mediche sull'uso di medicinali interagenti sono riassunte nella Tabella 3 (vedere anche le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella 3

Interazioni tra medicinali associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicamenti interagenti	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, letermovir quando somministrato contemporaneamente con ciclosporina	Evitare l'uso di atorvastatina
Claritromicina, itraconazolo, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	Non superare la dose di 20 mg di atorvastatina al giorno
Nelfinavir	Non superare la dose di 40 mg di atorvastatina al giorno
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivati dell'acido fibrico, eritromicina, agenti antifungini azolici, dosi lipidomodificanti di niacina, colchicina	Utilizzare con cautela e nella dose minima necessaria

*Utilizzare alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil

Altri fibrati

Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, Limistin deve essere usato con cautela in associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Niacina

Il rischio di effetti collaterali a carico dei muscoli scheletrici può aumentare con l’uso combinato del medicinale con niacina; in tali condizioni si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di Limistin (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4

L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può causare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione ritardata del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione contemporanea di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) comporta un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi effettuati non sono state osservate manifestazioni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi

L’assunzione orale contemporanea di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante di atorvastatina non è stato modificato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) con l’uso concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo superava l’effetto ottenuto con l’uso di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina

L’uso concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stato associato a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un adeguato monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è stato associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

L’uso sistemico concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) al momento non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Digossina

Con l’uso concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina all’equilibrio aumentano (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali

Con l’uso concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali è stato osservato un aumento dell’AUC per noretistere e etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), da tenere in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per donne che assumono atorvastatina.

Warfarin

Atorvastatina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarin.

Colchicina

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Altri medicinali

Gli studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato a effetti collaterali clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Muscoli scheletrici

L'atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare in associazione con un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come il ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV e dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

L'uso di atorvastatina può causare miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per: debolezza dei muscoli prossimali e livelli elevati di creatin chinasi nel siero che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare evidenzia una miopatia necrotizzante senza significativo processo infiammatorio; si osserva un miglioramento clinico con l'uso di terapie immunosoppressive.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata nei pazienti con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CPK. Ai pazienti va raccomandato di riferire immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, dolore o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di significativo aumento dei livelli di CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l'uso concomitante di medicinali riportati nella tabella 3. I medici che considerano la possibilità di una terapia combinata con atorvastatina e uno qualsiasi di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e i rischi e monitorare attentamente lo stato dei pazienti per qualsiasi manifestazione di dolore, dolore o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci. Va considerata la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a questi medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In tali situazioni può essere preso in considerazione un monitoraggio periodico della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

La terapia con il medicinale deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in qualsiasi paziente con uno stato acuto grave che indichi lo sviluppo di miopatia o in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche gravi e convulsioni non controllate).

In rari casi sono stati riportati effetti indesiderati legati all'induzione de novo o all'aggravamento di miastenia grave preesistente o di miastenia oculare con l'uso di statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'assunzione di atorvastatina deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con la ripetuta assunzione dello stesso o di un altro statina.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il LSN, verificatosi almeno 2 volte) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina. La frequenza di questi eventi è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di atorvastatina di 10, 20, 40 e 80 mg.

Sono disponibili dati che indicano lo sviluppo di ittosi in un paziente trattato con il medicinale. Negli altri pazienti, l'aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica (PFE) non era associato a ittiosi né ad altri sintomi clinici. Dopo riduzione della dose, sospensione temporanea o interruzione del trattamento, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti il trattamento o a valori simili, senza conseguenze negative. 18 dei 30 pazienti con aumento persistente dei parametri delle PFE hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi inferiori.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di eseguire un esame degli enzimi epatici e di ripeterlo in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente, dopo la commercializzazione, casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti trattati con statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittiosi durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Limistin deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica. Limistin è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo né altera la riserva surrenale. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato sufficientemente studiato. Non è noto se e come il medicinale influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela quando si somministra contemporaneamente un farmaco della classe delle statine con medicinali che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetokonazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Con il trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg in pazienti senza cardiopatia ischemica ma con storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici rispetto al gruppo placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. La frequenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatina.

Nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni che assumevano atorvastatina non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia rispetto ai pazienti più giovani, né sono state registrate differenze nell'effetto del farmaco tra pazienti anziani e più giovani, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) sono più suscettibili alla miopatia, l'atorvastatina deve essere prescritta con cautela.

Insufficienza epatica

Prima dell'inizio del trattamento

Limistin deve essere prescritto con cautela nei pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine nei pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi, è necessario determinare il livello di creatin chinasi (CK) in caso di:

alterazione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi ereditari del sistema muscolare nell'anamnesi personale o familiare;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (età ≥ 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di predisposizione alla rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») e nell'uso in popolazioni particolari di pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di CK

Il livello di CK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un significativo aumento della CK (oltre 5 volte il LSN), è necessario effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, è necessario determinare il livello di CK in questo paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

La necessità di interrompere il trattamento deve essere considerata anche se l'aumento del livello di CK non raggiunge il superamento di 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un trattamento con un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di effettuare un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali farmaci includono potenti inibitori del CYP3A4 o di proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetokonazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, agenti antivirali per l'epatite C (telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o con la combinazione telaprevir/ritonavir aumenta anche il rischio di miopatia. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con l'atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e questi medicinali, si deve attentamente valutare il rapporto tra benefici e rischi. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico somministrato per via sistemica, né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi casi fatali, in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico a lungo termine di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatin chinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per individuare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento a lungo termine) sono stati descritti rari casi di malattia polmonare interstiziale. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale Limistin contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti modificatori dei lipidi deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta povera in grassi saturi e colesterolo e con altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, il trattamento con Limistin può essere iniziato contemporaneamente all'adozione di una dieta appropriata.

Limitazioni d'uso

L'atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale era l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Valutazione del rischio

Il medicinale è controindicato in gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l'atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio basale stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei in questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio basale stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

Dati clinici

I dati limitati pubblicati da studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti fetali/intrauterine non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite rispetto alla frequenza basale. Nell'89% delle donne seguite con monitoraggio prospettivo, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Il medicinale è controindicato durante l'allattamento. Non sono disponibili informazioni sull'effetto del medicinale sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; l'atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con il medicinale non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere analizzati entro un periodo di 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente corretta.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni)

La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg al giorno; il range posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi devono essere stabilite individualmente in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipocolesterolemia familiare omozigote varia da 10 a 80 mg al giorno. Limistin deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Limistin può essere utilizzato insieme ai sequestranti degli acidi biliari. La combinazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve essere prescritta con cautela (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).

Posologia nei pazienti con compromissione della funzione renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica del medicinale né la riduzione del colesterolo LDL durante il trattamento; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

È necessario evitare l'uso del medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o l'inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica del medicinale deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C elbasvir/grazoprevir e atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/giorno (vedi sezione «Proprietà particolari» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando l'atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad altri inibitori della proteasi, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del medicinale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).

Popolazione pediatrica

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

L'efficacia e la sicurezza dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:

colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:
- storia familiare di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
- presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolari.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata dai seguenti studi:

Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo dell'atorvastatina sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Uno studio aperto non controllato della durata di 3 anni, che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). L'efficacia e la sicurezza dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante le limitazioni dello studio non controllato.

È necessario un colloquio sulle misure contraccettive con le ragazze post-menarca, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato alcun effetto a lungo termine della terapia con atorvastatina iniziata nell'infanzia sulla riduzione della morbilità e della mortalità nell'età adulta.

L'efficacia e la sicurezza della terapia con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica dell'atorvastatina alle dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato in 8 bambini con ipocolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell'elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Reazioni avverse

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici sull'atorvastatina, tra 16.066 pazienti durante un periodo di 53 settimane, le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento con atorvastatina e si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e aumento degli enzimi epatici (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755) sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezioni del tratto urinario (5,7%).

Nella Tabella 4 è riassunta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, registrate nel 2% o più dei pazienti e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Tabella 4

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188		40 mg N=604		80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diarea	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolore muscolo-scheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* Reazione avversa >2 % in qualsiasi dose più alta rispetto al gruppo placebo.

Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

disturbi del sistema nervoso: incubi intensi;

disturbi del sistema respiratorio: epistassi;

disturbi della cute e dei tessuti molli: orticaria;

disturbi degli organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

disturbi degli organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

disturbi del sistema urinario e riproduttivo: leucocituria;

disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiro, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune – stitichezza; non comune – pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; molto raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi;

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore al petto, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto raro – insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto connettivo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro – reazione lichenoide da farmaco; molto raro – edema angioneurotico, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica;

Disturbi del sistema cardiovascolare: raro – vasculite.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Disturbi degli organi della vista: non comune – annebbiamento della vista.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune – alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CPK nel sangue; non comune – risultato positivo al test per leucociti nelle urine.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina è stato osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il valore massimo normale) è stato osservato nello 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un andamento dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina è stato osservato un aumento dell'attività della CK nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi durante studi clinici. Nello 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina è stato osservato un valore superiore a 10 volte il valore massimo normale.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Popolazione pediatrica (10-17 anni). Nei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati effetti avversi simili a quelli del gruppo placebo. Gli effetti avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla relazione causale, sono state le infezioni.

Esperienza post-commercializzazione con atorvastatina.

Durante l'uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e sono state segnalate spontaneamente, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Le reazioni avverse associate al trattamento con atorvastatina segnalate dopo l'immissione in commercio, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, includono: anafilassi, edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiro, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all'uso di statine (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego").

Sono state segnalate raramente, in fase post-commercializzazione, alterazioni cognitive (perdita di memoria, amnesia, confusione mentale), associate all'uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state osservate con tutti gli statini. In generale non sono state considerate reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, avevano tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (durata mediana di 3 settimane).

Con alcuni statini sono stati descritti effetti avversi quali disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante trattamenti a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia; miastenia grave (frequenza sconosciuta).

Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi degli organi dell'udito e del labirinto: acufene.

Disturbi degli organi della vista: miastenia oculare (frequenza sconosciuta).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore al petto, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della CPK nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 blister nella confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Marcsans Pharma Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Lotto n. L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN – 403 722, India.

Richiedente.

Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

Limistin 40

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LIMISTIN 20 LIMISTIN 40 (LIMISTIN 20 LIMISTIN 40)

Composizione:

Proprietà farmacologiche.

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso».

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche d'uso.

Modalità e dosaggio.

Effetti indesiderati

Composizione:

Proprietà farmacologiche.

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni».

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche particolari di impiego.

Modalità e posologia di somministrazione.

Reazioni avverse