Lewetyrasetam Asino

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LEWETYRAZETAM ASINO (LEVETIRACETAM ACINO)

Skład:

Substancja czynna: lewetyrasetam;

1 tabletka zawiera 250 mg lub 500 mg lewetyrasetamu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikryształowa typ 101, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, powidon, celuloza mikryształowa typ 102, stearyna magnezu;

Otoczka:

tabletki powlekane o dawce 250 mg: substancja do powlekania Opadry® II Blue [alkohol poliwinylowy, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), indygokarmin (E 132)].

tabletki powlekane o dawce 500 mg: substancja do powlekania Opadry® II White [alkohol poliwinylowy, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171)].

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

Tabletki powlekane o dawce 250 mg: tabletki powlekane niebieskie, dwuwypukłe, o kształcie okrągłym, z ryflowaniem po jednej stronie.

Tabletki powlekane o dawce 500 mg: tabletki powlekane białe, dwuwypukłe, o kształcie okrągłym, z ryflowaniem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyrasetam.

Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna lewetyrasetam – pochodna pirrolidony (S-enancjomer alfa-etylo-2-oksopirrolidyno-asetamidu), różni się strukturalnie od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyrasetamu nie został w pełni poznany. Na podstawie badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że lewetyrasetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych i normalną neuroprzekaźność. Badania in vitro wykazały, że lewetyrasetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz zmniejszenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Lewetyrasetam częściowo niweluje również hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, wywołane działaniem cynku i β-karbolinami. Ponadto badania in vitro wykazały, że lewetyrasetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoniów. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które uczestniczy w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) lewetyrasetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A koreluje z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelach padaczki wywołanej dźwiękiem u myszy. Wyniki te sugerują, że interakcja między lewetyrasetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Skutki farmakodynamiczne

Lewetyrasetam zapobiega występowaniu napadów padaczkowych, co wykazano w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, bez wywoływania efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit lewetyrasetamu jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku potwierdzono zarówno wobec napadów częściowych, jak i uogólnionych (epileptyczne objawy / fotoparoksysmalna reakcja), co świadczy o szerokim spektrum profilu farmakologicznego lewetyrasetamu.

Farmakokinetyka.

Lewetyrasetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy i cechuje się niską zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową. Po wielokrotnym stosowaniu leku jego klirens nie ulega zmianie. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę lewetyrasetamu. Profil farmakokinetyki był podobny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu stężenia leku w osoczu można przewidywać na podstawie dawki doustnej lewetyrasetamu wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyrasetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci stwierdzono istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a osoczu (stosunek stężeń w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 po przyjęciu tabletek do użytku doustnego oraz 4 godziny po przyjęciu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie

Lewetyrasetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Bezpośrednia biodostępność doustna wynosi około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny po przyjęciu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku dwa razy dziennie. Stężenia szczytowe (Cmax) wynoszą zazwyczaj 31 i 43 μg/ml po pojedynczej dawce 1000 mg oraz po powtarzanej dawce 1000 mg dwa razy dziennie, odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się po podaniu z posiłkiem.

Rozkład

Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Żaden z lewetyrasetamu ani jego główny metabolit nie wiąże się w znaczący sposób z białkami osocza krwi (<10%). Objętość rozkładu lewetyrasetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

Metabolizm lewetyrasetamu u człowieka jest nieznaczny. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylowej grupy amidowej. Izofromy cytochromu P450 wątroby nie biorą udziału w powstawaniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliza grupy acetylowej amidowej obserwowana była w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa metabolity uboczne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie obserwowano wzajemnej konwersji enancjomerów lewetyrasetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro lewetyrasetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 wątroby człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) ani epoksydohydrolazy. Ponadto lewetyrasetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W hodowli hepatocytów człowieka lewetyrasetam wykazywał słaby wpływ lub nie wpływał wcale na CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyrasetam wywoływał słabe indukcje CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środki antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo nie należy oczekiwać istotnej indukcji enzymów. Dlatego interakcje lewetyrasetamu z innymi substancjami są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Okres półtrwania leku w osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godz. i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalała się z moczem (około 93% dawki wydalało się w ciągu 48 godzin). Z kałem wydalało się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie lewetyrasetamu i jego głównego metabolitu z moczem wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwszych 48 godzin. Klirens nerkowy lewetyrasetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co świadczy o wydalaniu lewetyrasetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach. Główny metabolit lewetyrasetamu oprócz filtracji kłębuszkowej wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej. Wydalanie lewetyrasetamu koreluje z klirensiem kreatyniny.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych okres półtrwania wydłuża się o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Widoczny całkowity klirens lewetyrasetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensiem kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymującej lewetyrasetamu zgodnie z klirensiem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półtrwania lewetyrasetamu wynosił około 25 i 3,1 godziny odpowiednio między sesjami dializy i podczas jej trwania. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializy wydalało się 51% lewetyrasetamu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Klirens lewetyrasetamu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens lewetyrasetamu był obniżony o ponad 50% z powodu współistniejącego zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna

Dzieci w wieku 4–12 lat

Po podaniu dawki pojedynczej (20 mg/kg) u dzieci z padaczką (w wieku od 6 do 12 lat) okres półtrwania lewetyrasetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym doustnym podaniu (20–60 mg/kg/dobę) u dzieci z padaczką (4–12 lat) lewetyrasetam był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane były po 0,5–1 godzinie po podaniu dawki. Stężenia szczytowe i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu wzrastały liniowo i zależały od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i u dzieci w wieku od 16 roku życia, u których po raz pierwszy zdiagnozowano epilepsję.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych, dzieci w wieku od 6 roku życia i młodzieży, chorych na epilepsję;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i u dzieci w wieku od 12 roku życia, chorych na młodzieńczą epilepsję miokloniczną;
• napadów toniczno-klonicznych u dorosłych i u dzieci w wieku od 12 roku życia, chorych na idiopatyczną epilepsję ogólną.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na lewetyrasetam lub inne pochodne pirrolidony, a także na jakiekolwiek substancje pomocnicze leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwpadaczkowe

Dane uzyskane przed rejestracją w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów wskazują, że lewetyrasetam nie wpływa na stężenia w osoczu istniejących leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenylobutyrobital, lamotrygina, gabapentyna i primidon), a one z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji leku u dzieci, jak również u dorosłych, którzy przyjmowali lewetyrasetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena interakcji farmakokinetycznej u dzieci i młodzieży z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia uzupełniająca doustnym lewetyrasetamem nie wpływała na stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym współcześnie stosowanych karbamazepiny i walproinianu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyrasetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest konieczna.

Probenecyd

Probenecyd (500 mg 4 razy na dobę) – lek blokujący sekrecję kanalikową w nerkach – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyrasetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metylotreksat

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewetyrasetamu i metylotreksatu obniża klirens metylotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydluzenia stężenia metylotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metylotreksatu i lewetyrasetamu we krwi należy starannie monitorować u pacjentów leczonych oboma lekami jednocześnie.

Środki antykoncepcyjne doustne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami

Lewetyrasetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu folikulotropowego i progesteronu) nie ulegały zmianie. Lewetyrasetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki cyklosporyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały bez zmian. Cyklosporyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Środki przeczyszczające

W pojedynczych przypadkach donoszono o obniżeniu skuteczności lewetyrasetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetyrasetamu z osmotycznym środkiem przeczyszczającym – makrogolem. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewetyrasetamu.

Jedzenie i alkohol

Stopień wchłaniania lewetyrasetamu nie zależy od przyjmowania pokarmu, jednak szybkość wchłaniania jest nieco obniżona przy podawaniu podczas jedzenia. Brak danych dotyczących interakcji lewetyrasetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niewydolność nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewetyrasetamu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę funkcji nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz punkt „Sposób i dawki stosowania”).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyrasetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, którego czas wystąpienia wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny wymaz krwi

Opisywano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewetyrasetamu, zazwyczaj na początku leczenia. U pacjentów z nasilonym osłabieniem, gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi zaleca się wykonanie rozwiniętego badania krwi (patrz punkt „Efekty niepożądane”).

Samobójstwo

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyrasetamem) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli samobójczych i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, podwójnie ślepych badań z udziałem placebo leków przeciwpadaczkowych wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie został poznany. Z uwagi na istnienie takiego ryzyka należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji, myśli samobójczych lub zachowań samobójczych i w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach depresji, myślach samobójczych lub zachowaniach samobójczych.

Nieodpowiednie lub agresywne zachowanie

Lewetyrasetam może powodować objawy psychiczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. U pacjentów przyjmujących lewetyrasetam należy obserwować rozwój objawów zaburzeń psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie leczenia lub stopniowe odstawienie leku. W razie potrzeby odstawienia leku patrz punkt „Sposoby i dawki stosowania”.

Zaostrzenie napadów

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, stosowanie lewetyrasetamu może rzadko zwiększyć częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia stosowania lewetyrasetamu lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem w przypadku nasilenia się padaczki.

U pacjentów z padaczką związaną z mutacją podjednostki alfa-8 kanału sodowego zależnego od potencjału (SCN8A) opisywano brak skuteczności lub nasilenie drgawek.

Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie (EKG)

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek rzadko zgłaszano przypadki wydłużenia odcinka QT w EKG. Dlatego lewetyrasetam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na odcinek QT, oraz u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Dzieci

Preparat w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla niemowląt i dzieci poniżej 6. roku życia.

Dostępne dane nie wskazują na wpływ lewetyrasetamu na rozwój dzieci i ich dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ leku na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy udzielić specjalnych zaleceń kobietom w wieku rozrodczym. Leczenie lewetyrasetamem należy przeanalizować, jeśli kobieta planuje zajść w ciążę. Podobnie jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia lewetyrasetamu, ponieważ może to prowadzić do napadów drgawkowych, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Należy, o ile to możliwe, preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

<Ciąża>

Duża liczba danych z obserwacji po wprowadzeniu na rynek uzyskanych od ciężarnych kobiet stosujących lewetyrasetam (ponad 1800 kobiet, z których 1500 stosowało lek w I trymestrze) nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Istnieje jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych in utero na monoterapię lewetyrasetamem. Wyniki przeprowadzonych badań epidemiologicznych (około 100 dzieci) nie wskazują jednak na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Lewetyrasetam można stosować w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie uznaje się to za klinicznie konieczne. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyrasetamu. W czasie ciąży obserwowano obniżenie stężenia lewetyrasetamu we krwi. Obniżenie to jest najbardziej wyrażone w III trymestrze (do 60% stężenia przed ciążą). U ciężarnych kobiet leczonych lewetyrasetamem należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną.

<Karmienie piersią>

Lewetyrasetam przenika do mleka matki. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia lewetyrasetamem. Jeśli jednak konieczne jest stosowanie lewetyrasetamu w czasie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

<Wpływ na funkcję rozrodczą>

Nie stwierdzono wpływu lewetyrasetamu na funkcję rozrodczą w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Lewetyrasetam nieznacznie lub umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi, np. prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami. Pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami, aż do momentu ustalenia, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając wystarczającą ilością płynu, podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Po podaniu doustnym lewetyrasetam może wywoływać gorzki smak. Dawkę dobową należy podzielić na 2 jednakowe dawki.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 roku życia) oraz w terapii uzupełniającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa podawana od pierwszego dnia leczenia. Jednakże niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy na dobę może zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi skutkami niepożadanymi. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po 2 tygodniach.

W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnej wartości 1500 mg 2 razy na dobę. Dawkę można modyfikować o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie.

Dzieci od 6 roku życia i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Lekarz powinien dobrać najodpowiedniejszą postać leczniczą, dawkowanie i formę opakowania w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Przerywanie leczenia

W razie potrzeby przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np.: u dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Korekcja dawki jest zalecana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaburzoną funkcją nerek (patrz niżej „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od funkcji nerek.

Do korekty dawki u dorosłych należy wykorzystać poniższą tabelę.

Do dostosowania dawki według tabeli należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl) według wzoru:

[140 ─ wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet).

72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować w zależności od powierzchni ciała (PCT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

PCT pacjenta (m²)

Tabela 1

Schemat dawkowania dla dorosłych i nastolatków z niewydolnością nerek o masie ciała powyżej 50 kg

(1) W pierwszym dniu leczenia lewetyrasetamem zaleca się podanie dawki ładującej 750 mg.

(2) Po dializacji zaleca się dodatkową dawkę 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetyrasetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewetyrasetamu jest związany z funkcją nerek. Rekomendacja ta oparta jest na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt wartość CC w ml/min/1,73 m² można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz):

Wzrost (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

kreatynina surowicy (mg/dl)

U dzieci w wieku do 13 lat oraz u nastolatek-dziewcząt ks = 0,55; u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące korekty dawki u dzieci i nastolatków z zaburzeniem funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

(1)W przypadku dawkowania do 250 mg, dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecane dawkowanie nie może być osiągnięte przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, należy stosować roztwór doustny Lewityrasetam.

(2)W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładującej lewetyrasetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3)Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Zaburzenia wątrobowe

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%.

Dzieci

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią formę leku, dawkowanie i formę opakowania w zależności od wieku, masy ciała i obliczonej dawki.

Lek w formie tabletek nie jest zalecany dzieciom poniżej 6. roku życia oraz pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek. Tym grupom pacjentów zaleca się stosowanie leku Lewityrasetam w formie roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawkowania tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, ani do stosowania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpocząć lekiem Lewityrasetam w formie roztworu doustnego.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Lewetyrasetam Asino jako monoterapii u dzieci i młodzieży do 16. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Młodzież (w wieku 16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez, u których po raz pierwszy zdiagnozowano padaczkę

Zob. powyższy rozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i młodzież (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Terapia wspomagająca u dzieci w wieku od 6 lat i młodzieży (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Niemowlętom i dzieciom poniżej 6. roku życia zaleca się stosowanie leku Lewityrasetam w formie roztworu doustnego.

Dzieciom od 6. roku życia roztwór doustny Lewityrasetam należy stosować przy dawkowaniu leku do 250 mg, dawkach niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecane dawkowanie nie może być osiągnięte przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek.

W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Początkowa dawka dla dziecka lub młodzieży o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy dziennie, dawka maksymalna – 750 mg dwa razy dziennie.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie we wszystkich wskazaniach przepisuje się zgodnie ze schematem podanym dla dorosłych.

Zob. powyższy rozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i młodzież (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” we wszystkich wskazaniach.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

Niemowlętom stosuje się lek w formie roztworu doustnego.

Dzieci

Lek w formie tabletek nie jest zalecany dzieciom poniżej 6. roku życia. Niemowlętom od 1. miesiąca życia i dzieciom poniżej 6. roku życia należy stosować Lewityrasetam, roztwór doustny.

Przedawkowanie

Objawy

W przypadku przedawkowania lewetyrasetamu obserwowano senność, pobudzenie, agresję, osłabienie oddychania, zahamowanie świadomości, śpiączkę.

Leczenie

W przypadku ostrego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum na lewetyrasetam. W razie potrzeby należy przeprowadzić leczenie objawowe, w tym z zastosowaniem hemodializy (wydalane jest do 60% lewetyrasetamu i 74% głównego metabolitu).

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększona zmęczliwość i zawroty głowy. Profil działań niepożądanych opisany poniżej opiera się na analizie uogólnionej danych z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo, obejmujących wszystkie wskazania, w których wzięło udział łącznie 3416 pacjentów przyjmujących lewetyrasetam. Dane te uzupełnione zostały o doświadczenia z dalszych otwartych badań rozszerzonych oraz dane z okresu postmarketingowego. Profil bezpieczeństwa lewetyrasetamu jest ogólnie podobny u różnych grup wiekowych (dorośli i dzieci) oraz przy zastosowaniu w różnych zatwierdzonych wskazaniach.

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczące dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymienione są poniżej według układów narządów i częstości występowania. Efekty uboczne przedstawiono w kolejności malejącej według nasilenia, a ich częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Infekcje i inwazje: bardzo często – zapalenie nosa i gardła; rzadko – infekcje.

Zaburzenia układu krwi: rzadko – trombocytopenia, leukopenia; rzadko – neutropenia, pancytopenia, agranulocytoza.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS), nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja).

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii: często – anoreksja; rzadko – przyrost masy ciała, ubytek masy ciała; rzadko – hiponatremia.

Zaburzenia ze strony psychiki: często – depresja, wrogość, agresja, lęk, bezsenność, drażliwość, niepokój; rzadko – próby samobójcze i myśli samobójcze, zaburzenia psychiczne, zachowanie nietypowe, halucynacje, gniew, dezorientacja, ataki paniki, niestabilność emocjonalna/zmiany nastroju, pobudzenie; rzadko – samobójstwo, zaburzenia osobowości, nietypowe myśli, delirium; bardzo rzadko – zaburzenie obsesyjno-kompulsywne**.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często – senność, ból głowy; często – drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, letargia, drżenie; rzadko – amnezja, zaburzenia pamięci, ataksja, zaburzenia koordynacji, parestezje, zaburzenia uwagi; rzadko – hiperkinezja, choreoatechoza, dyskinezja, zaburzenia chodu, encefalopatia, nasilenie drgawek, złośliwy zespół neuroleptyczny*.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: rzadko – podwójne widzenie, zamazany widok.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi: często – zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – wydłużenie interwału QT w EKG.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – kaszel.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty; rzadko – zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – odchylenia wyników badań czynności wątroby; rzadko – zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – ostre uszkodzenie nerek.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka; rzadko – egzema, świąd, łysienie; rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – mialgia, osłabienie mięśni; rzadko – rabdomioliza i podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi*.

Zaburzenia ogólne: często – osłabienie, zwiększona zmęczliwość.

Urazy, zatrucia i komplikacje proceduralne: rzadko – urazy.

* Częstość występowania istotnie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami pochodzenia niemieszkańskiego.

** W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano rozwój zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych (OCD) u pacjentów z wywiadem OCD lub zaburzeń psychicznych w okresie postmarketingowym.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko anoreksji wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lewetyrasetamu z topiramatem.

W przypadkach wystąpienia łysienia u niektórych pacjentów obserwowano przywrócenie owłosienia po zaprzestaniu stosowania lewetyrasetamu.

W przypadkach pancytopenii u niektórych pacjentów obserwowano zahamowanie szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii występowały zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Dzieci

Wśród pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat łącznie 190 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyrasetamem w trakcie badań kontrolowanych placebo oraz otwartych badań długoterminowych. 60 z tych pacjentów otrzymywało lewetyrasetam w badaniach kontrolowanych placebo. Wśród pacjentów w wieku 4–16 lat łącznie 645 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyrasetamem w trakcie badań kontrolowanych placebo oraz otwartych badań długoterminowych. 233 z tych pacjentów otrzymywało lewetyrasetam w badaniach kontrolowanych placebo. Dane te w obu grupach wiekowych uzupełnione zostały o informacje z okresu po rejestracji.

Dodatkowo, w trakcie badania postmarketingowego dotyczącego bezpieczeństwa leczenia, udział wzięło 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetyrasetamu u niemowląt z epilepsją w wieku do 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyrasetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych oraz przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach dotyczących epilepsji. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo odpowiadają profilowi bezpieczeństwa lewetyrasetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które występują częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie nietypowe (często, 5,6%) i letargia (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

W podwójnym ślepych, kontrolowanym placebo badaniu bezpieczeństwa przeprowadzonym u dzieci w celu wykazania nieprzewyższania skuteczności leku w porównaniu z placebo, oceniano wpływ lewetyrasetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Wyniki tego badania wykazały, że lewetyrasetam nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmian od wartości wyjściowej uwagi i pamięci w skali Leiter-R oraz ogólnego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych wskazywały na nasilenie zachowania agresywnego u pacjentów leczonych lewetyrasetamem, co zostało ocenione w sposób standaryzowany i systematyczny przy użyciu walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestionariusz Zachowania Dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów leczonych lewetyrasetamem w trakcie długoterminowego otwartego badania obserwacyjnego średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych, w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku, prosimy o kontakt z działem nadzoru farmakologicznego firmy „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Havela 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.

*Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farma Start”.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela 8.