Levetiracetam Asino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Levetiracetam Acino (Levetiracetam Acino)

Composizione:

Principio attivo: levetiracetam;

1 compressa contiene 250 mg o 500 mg di levetiracetam;

Eccipienti: cellulosa microcristallina tipo 101, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, povidone, cellulosa microcristallina tipo 102, magnesio stearato;

Rivestimento:

Compresse rivestite con film da 250 mg: materiale di rivestimento Opadry® II Blue [alcool polivinilico, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132)].

Compresse rivestite con film da 500 mg: materiale di rivestimento Opadry® II White [alcool polivinilico, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171)].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali:

Compresse rivestite con film da 250 mg: compresse rivestite con film di colore blu, con superficie biconvessa, forma rotonda, con linea di incisione su un lato.

Compresse rivestite con film da 500 mg: compresse rivestite con film di colore bianco, con superficie biconvessa, forma rotonda, con linea di incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATX N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo levitiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S di alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetammide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levitiracetam non è completamente noto. Sulla base di studi effettuati in vitro e in vivo, si ritiene che il levitiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Gli studi in vitro hanno mostrato che il levitiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e una riduzione del rilascio di Ca2+ dalle riserve intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carbolini. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levitiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levitiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A correlava con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levitiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettica del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levitiracetam previene l'insorgenza delle convulsioni, come dimostrato in un'ampia gamma di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale del levitiracetam è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi epilettiche parziali che generalizzate (manifestazioni epilettiformi / risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levitiracetam.

Farmacocinetica.

Il levitiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il clearance del farmaco non cambia. Non sono state osservate evidenze di effetti di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica del levitiracetam. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levitiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levitiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una forte correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazioni saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levitiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è di circa il 100%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta circa 1,3 ore dopo l’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (Cmax) sono generalmente pari a 31 e 43 mcg/ml dopo singola dose di 1000 mg e dopo dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levitiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levitiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levitiracetam nell'uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoenzimi del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L'idrolisi del gruppo acetammide avviene in numerosi tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti minori: uno derivante dall'idrossilazione dell'anello pirrolidinico (1,6% della dose) e l'altro dalla rottura dell'anello pirrolidinico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levitiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levitiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l'attività delle principali isoenzimi umane del citocromo P450 epatico (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell'epossidoidrasi. Inoltre, il levitiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell'acido valproico.

Nelle colture di epatociti umani, il levitiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto su CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levitiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardo alle interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non ci si aspetta un'induzione clinicamente significativa degli enzimi. Pertanto, interazioni del levitiracetam con altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione del farmaco dal plasma negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene escreta nelle urine (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’escrezione cumulativa nelle urine di levitiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale di levitiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando un’eliminazione del levitiracetam mediante filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare. Il metabolita principale, oltre alla filtrazione glomerulare, viene anche escreto mediante secrezione tubulare attiva. L’eliminazione del levitiracetam correla con il clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l’emivita aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al deterioramento della funzione renale in questa popolazione (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti con compromissione renale

Il clearance apparente totale del levitiracetam e del suo metabolita principale correla con il clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adeguare la dose di mantenimento di levitiracetam in base al clearance della creatinina (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, l’emivita del levitiracetam è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi stessa. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levitiracetam.

Pazienti con compromissione epatica

Il clearance del levitiracetam non cambia nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, il clearance del levitiracetam è ridotto di oltre il 50% a causa di un concomitante danno renale (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), l’emivita del levitiracetam è di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per peso corporeo, è circa il 30% superiore rispetto a quello dei pazienti adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levitiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. L’emivita è di circa 5 ore; il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata recentemente diagnosticata l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• di crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al Levetiracetam Asino, ad altri derivati della pirrolidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Farmaci antiepilettici

I dati pre-registrazione ottenuti negli studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidone), né questi ultimi influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente significative del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (di età compresa tra 4 e 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con somministrazione orale di levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche a stato stazionario di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici inductorii enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid

La probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metratrexate

È stato riportato che la somministrazione contemporanea di levetiracetam e metotrexate riduce la clearance del metotrexate, portando ad un aumento/prolungamento della concentrazione ematica di metotrexate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexate e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono un trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell’ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale entro un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto durante i pasti. Non sono disponibili dati riguardo l’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di determinare la dose del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta

L’uso di levetiracetam è stato raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Esame emocromocitometrico completo

Sono stati riportati raramente casi di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levetiracetam, di solito all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un esame emocromocitometrico completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Una meta-analisi dei risultati di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di insorgenza di tale rischio non è noto. A causa della presenza di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere avvertiti della necessità di informare il medico di qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni di disturbi psichici che indicano cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tale comportamento, si raccomanda di adattare il trattamento o interromperlo gradualmente. Per le modalità di sospensione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato riportato più spesso durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o in seguito a un aumento della dose. Tale effetto è risultato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. Ai pazienti si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia.

Nei pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene SCN8A (canale del sodio voltaggio-dipendente alfa-subunità 8) sono stati riportati mancato effetto o peggioramento delle convulsioni.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG)

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati raramente casi di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Pertanto, il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che influenzano l’intervallo QT e nei pazienti con patologie cardiache o squilibri elettrolitici preesistenti.

Bambini

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all’uso in neonati e bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili non indicano un effetto del levetiracetam sullo sviluppo e la maturazione sessuale dei bambini. Tuttavia, l’effetto a lungo termine del farmaco sull’apprendimento, l’intelligenza, lo sviluppo, le funzioni endocrine, la maturazione sessuale e la funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente senza sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare la sospensione improvvisa di levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive, con potenziali conseguenze gravi per la donna e il feto. Ove possibile, si deve preferire la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esistono solo dati limitati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Tuttavia, i risultati degli studi epidemiologici effettuati (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi dello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere utilizzato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza in trattamento con levetiracetam.

Allattamento

Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con levetiracetam. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento al seno.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto del levetiracetam sulla funzione riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il levetiracetam ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di un’auto o il lavoro con macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall’uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non sia compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte per via orale, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti. Quando assunto per via orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 dosi uguali.

Crisi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12 – 17 anni) con peso corporeo di 50 kg o più

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può scegliere una dose iniziale più bassa di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali effetti indesiderati. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini dai 6 anni e adolescenti (12 – 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, vedere la sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento

In caso di necessità di interrompere il trattamento, si raccomanda di farlo gradualmente (ad esempio: per adulti e adolescenti con peso corporeo di 50 kg o più – ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg – ridurre la singola dose di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

È raccomandata una correzione del dosaggio nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere sotto «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato della funzionalità renale.

Per la correzione del dosaggio negli adulti, utilizzare la tabella riportata di seguito.

Per correggere il dosaggio sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearanci della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato a partire dalla concentrazione sierica di creatinina (mg/dl), secondo la formula:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatininemia (mg/dl)

Successivamente, il CC va corretto in base alla superficie corporea (SC), come segue:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg

Stadio di insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)	Regime posologico
Funzione renale normale	> 80	da 500 a 1500 mg 2 volte al giorno
Grado lieve	50−79	da 500 a 1000 mg 2 volte al giorno
Grado moderato	30−49	da 250 a 750 mg 2 volte al giorno
Grado grave	< 30	da 250 a 500 mg 2 volte al giorno
Stadio terminale (pazienti in dialisi(1))	-	da 500 a 1000 mg 1 volta al giorno(2)

(1) Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda l’assunzione di una dose di carico pari a 750 mg.

(2) Dopo l’emodialisi si raccomanda l’assunzione di una dose aggiuntiva pari a 250−500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzione renale.

Per adolescenti, bambini e lattanti, il valore di clearance della creatinina (CC) in ml/min/1,73 m2 può essere calcolato sulla base della concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) applicando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------- .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle adolescenti di sesso femminile, ks = 0,55; negli adolescenti di sesso maschile, ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzione renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Bambini dai 6 anni e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg(1)
Funzionalità renale normale	> 80	10−30 mg/kg (0,10−0,30 ml/kg) 2 volte al giorno
Leggero	50−79	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 2 volte al giorno
Moderato	30−49	5−15 mg/kg (0,05−0,15 ml/kg) 2 volte al giorno
Grave	< 30	5−10 mg/kg (0,05−0,10 ml/kg) 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi)	-	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 1 volta al giorno (2)(3)

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di Levicitam.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo la dialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di 5−10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non rispecchiare pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre del 50% la dose giornaliera di mantenimento.

Popolazione pediatrica

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni né per pazienti che non possono deglutire le compresse. Per questi pazienti è preferibile utilizzare il medicinale Levicitam in forma di soluzione orale. Inoltre, i dosaggi disponibili sotto forma di compresse non sono adatti per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi il trattamento deve essere iniziato con il medicinale Levicitam soluzione orale.

Monoterapia

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Levetiracetam Asino come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età compresa tra 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 6 anni è preferibile utilizzare il medicinale Levicitam in forma di soluzione orale.

Nei bambini di età superiore a 6 anni, la soluzione orale di Levicitam deve essere utilizzata per dosaggi del medicinale fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, nonché per pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema indicato per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi

Nei neonati deve essere utilizzato il medicinale in forma di soluzione orale.

Popolazione pediatrica

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni. Nei neonati di età compresa tra 1 mese e nei bambini di età inferiore a 6 anni deve essere utilizzato Levicitam soluzione orale.

Sovradosaggio

Manifestazioni

In caso di sovradosaggio di levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione dello stato di coscienza, coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare il lavaggio gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levetiracetam. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, compresa l'applicazione di emodialisi (fino al 60% del levetiracetam e il 74% del suo metabolita principale viene eliminato).

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e vertigini. Il profilo delle reazioni avverse riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo per tutte le indicazioni, in cui hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con Levetiracetam Asino. Questi dati sono integrati dall'uso di Levetiracetam Asino negli studi aperti estesi corrispondenti e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di Levetiracetam Asino è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (per adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate di seguito per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Infezioni e infestazioni: molto frequente – nasofaringite; raro – infezioni.

Sistema emopoietico: non frequente – trombocitopenia, leucopenia; raro – neutropenia, pancitopenia, agranulocitosi.

Sistema immunitario: raro – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), ipersensibilità (inclusi edema angioneurotico e anafilassi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – anoressia; non frequente – aumento di peso, diminuzione di peso; raro – iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso: frequente – depressione, ostilità, aggressività, ansia, insonnia, irritabilità, nervosismo; non frequente – tentativi di suicidio e ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, rabbia, confusione mentale, attacchi di panico, labilità emotiva/cambiamenti dell'umore, eccitamento; raro – suicidio, disturbi della personalità, pensieri anomali, delirio; molto raro – disturbo ossessivo-compulsivo**.

Patologie del sistema nervoso: molto frequente – sonnolenza, cefalea; frequente – convulsioni, alterazione dell'equilibrio, vertigini, letargia, tremore; non frequente – amnesia, disturbi della memoria, atassia, alterazione della coordinazione, parestesia, disturbi dell'attenzione; raro – ipercinesia, coreoatetosi, discinesia, alterazione della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna*.

Patologie dell'occhio: non frequente – diplopia, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: frequente – vertigini.

Patologie cardiache: raro – prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: frequente – tosse.

Patologie gastrointestinali: frequente – dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito; raro – pancreatite.

Patologie epatobiliari: non frequente – alterazioni degli esami della funzionalità epatica; raro – epatite, insufficienza epatica.

Patologie renali e urinarie: raro – danno renale acuto.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee; non frequente – eczema, prurito, alopecia; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non frequente – mialgia, debolezza muscolare; raro – rabdomiolisi e aumento del livello ematico della creatinfosfochinasi*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: frequente – astenia, affaticamento.

Traumatismi, avvelenamenti e complicanze da procedure: non frequente – traumi.

* Frequenza significativamente più elevata nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

** Sono stati osservati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici, durante il monitoraggio post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di Levetiracetam Asino e topiramato.

Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del trattamento con Levetiracetam Asino.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti si è osservata una soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono verificati generalmente all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Bambini

Complessivamente, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto il trattamento con Levetiracetam Asino negli studi controllati con placebo e negli studi aperti estesi. Di questi, 60 hanno ricevuto Levetiracetam Asino negli studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto il trattamento con Levetiracetam Asino negli studi controllati con placebo e negli studi aperti estesi. Di questi, 233 hanno ricevuto Levetiracetam Asino negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi di età indicati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso di Levetiracetam Asino nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-registrazione sulla sicurezza del trattamento, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il farmaco. Non sono emersi nuovi dati sulla sicurezza dell'uso di Levetiracetam Asino nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo di sicurezza di Levetiracetam Asino è generalmente simile nei diversi gruppi di età e per tutte le indicazioni approvate per l'epilessia. I risultati sulla sicurezza del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di Levetiracetam Asino negli adulti, ad eccezione degli effetti avversi comportamentali e psichiatrici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitamento (frequente, 3,4%), alterazione dell'umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e alterazione della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o al profilo generale di sicurezza.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'efficacia non inferiore rispetto al placebo, è stato valutato l'effetto di Levetiracetam Asino sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. I risultati di questo studio hanno mostrato che Levetiracetam Asino non differiva (non era meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al basale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test di memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con Levetiracetam Asino, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Scheda di valutazione del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto Levetiracetam Asino durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i punteggi relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

In caso di reazioni avverse o domande sulla sicurezza ed efficacia del medicinale, si prega di contattare il reparto di farmacovigilanza di Asino Ukraine S.r.l. all'indirizzo: Viale Václav Havel, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Farmastart S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 03124, Kiev, Viale Václav Havel, 8.