Levebrain

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LEKU LEVEBRAIN

Skład:

substancja czynna: lewetyracetam;

1 tabletka powlekana filmowa zawiera lewetyracetamu 250 mg lub 500 mg lub 1000 mg;

substancje pomocnicze: krzemionka koloidowa bezwodna, talk, povidon K30, skrobia kukurydziana częściowo żelatynizowana, stearynian magnezu;

warstwa powłokowa:

tabletki powlekane filmowe 250 mg (Opadry II Blue 85F20400): poliwinylowy alkohol częściowo hydrolizowany, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lak barwnika indygo (E 132);

tabletki powlekane filmowe 500 mg (Opadry II Yellow 85F220095): poliwinylowy alkohol częściowo hydrolizowany, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tartrazyna (E 102), żółty kolor FCF (E 110);

tabletki powlekane filmowe 1000 mg (Opadry II White 85F18422): poliwinylowy alkohol częściowo hydrolizowany, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), talk.

Postać leku. Tabletka powlekana filmowa.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 250 mg: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane filmową warstwą niebieską, z ryflowaną linią podziału z jednej strony;

tabletki 500 mg: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane filmową warstwą żółtą, z ryflowaną linią podziału z jednej strony;

tabletki 1000 mg: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane filmową warstwą białą, z ryflowaną linią podziału z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam. Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Substancją czynną levetiracetamu jest pochodna pirrolidony (S-enancjomer alfa-etylo-2-okso-1-pirrolidynoacetamidu), która strukturalnie różni się od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania levetiracetamu nie został w pełni poznany. Na podstawie badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że levetiracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórek nerwowych i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że levetiracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz obniżenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto częściowo niweluje on hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę wywołane działaniem cynku i β-karbolinami. Dodatkowo, w trakcie badań in vitro levetiracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które bierze udział w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) levetiracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A koreluje z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelach audiogennych padaczek u myszy. Te wyniki pozwalają przypuszczać, że interakcja między levetiracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego levetiracetamu.

Levetiracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność levetiracetamu została potwierdzona zarówno wobec napadów ogniskowych, jak i uogólnionych napadów padaczkowych (objawy padaczkopodobne/reakcja fotoparoksysmalna), co świadczy o szerokim spektrum profilu farmakologicznego levetiracetamu.

Farmakokinetyka.

Levetiracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy, nie zależy od czasu i charakteryzuje się niską między- i wewnątrzosobniczą zmiennością. Po ponownym podaniu levetiracetamu klirens nie zmienia się. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyki był podobny u zdrowych ochotników i chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu stężenie levetiracetamu w osoczu krwi można przewidzieć na podstawie dawki doustnej levetiracetamu wyrażonej w miligramach na kilogram masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężenia levetiracetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem levetiracetamu w ślinie a osoczu krwi (stosunek stężeń w ślinie/osoczu krwi wahał się od 1 do 1,7 po podaniu tabletek do użytku doustnego oraz 4 godziny po podaniu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie

Levetiracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność doustna jest zbliżona do 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny po podaniu levetiracetamu. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania levetiracetamu 2 razy na dobę. Cmax zazwyczaj wynosi 31 µg/ml i 43 µg/ml po dawce jednorazowej 1000 mg oraz po dawce powtarzanej 1000 mg 2 razy na dobę, odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pożywienia.

Rozkład

Brak danych dotyczących rozkładu levetiracetamu w tkankach człowieka. Ani levetiracetam, ani jego główny metabolit w istotny sposób nie wiążą się z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu levetiracetamu wynosi od 0,5 l/kg do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

Metabolizm levetiracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylowej grupy amidowej. Izofom cytochromu P450 wątroby nie bierze udziału w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliza grupy acetylowej amidowej obserwowana była w dużej liczbie tkanek, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Wyodrębniono również dwa metabolity wtórne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku otwarcia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie zaobserwowano wzajemnej konwersji enancjomerów levetiracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro levetiracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 wątroby człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto levetiracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W kulturze hepatocytów człowieka levetiracetam wykazywał słaby wpływ lub nie wpływał wcale na CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. Levetiracetam powodował słabe indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyfoglikinem i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów nie należy się spodziewać. Dlatego interakcje levetiracetamu z innymi substancjami lub odwrotne są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Okres półtrwania levetiracetamu w osoczu krwi u dorosłych wynosił 7 ± 1 godzina i nie zależał od dawki, drogi podania ani ponownego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część levetiracetamu, średnio 95% dawki, wydzielana jest przez nerki (około 93% dawki wydzielane jest w ciągu 48 godzin). Z kałem wydzielane jest jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie z moczem levetiracetamu i jego głównego metabolitu wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwszych 48 godzin. Klirens nerkowy levetiracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg i 4,2 ml/min/kg, co świadczy o wydalaniu levetiracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz o tym, że główny metabolit wydzielany jest również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie levetiracetamu koreluje z klirensiem kreatyniny.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym okres półtrwania (t1/2) wydłuża się o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z zaburzeniami funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Widoczny całkowity klirens levetiracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensiem kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się korygowanie dawki utrzymującej levetiracetamu zgodnie z klirensiem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półtrwania t1/2 wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W ciągu 4-godzinnego sesji dializy frakcyjnej wydzielono 51% levetiracetamu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Klirens levetiracetamu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens levetiracetamu był obniżony o ponad 50% z powodu współistniejących zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna

Dzieci w wieku 4–12 lat

Po podaniu dawki jednorazowej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (6–12 lat) t1/2 levetiracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po powtarzanym podaniu doustnym (20–60 mg/kg/dobę) u chorych na padaczkę dzieci (4–12 lat) levetiracetam był szybko wchłaniany. Cmax osiągane było w ciągu 0,5–1 godziny po podaniu dawki. Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” wzrastały liniowo i zależały od dawki. t1/2 wynosił około 5 godzin, widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lekarstwo z wyboru pierwszej linii) w przypadku:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i u dzieci od 16. roku życia, u których po raz pierwszy zdiagnozowano epilepsję.

Jako terapia wspomagająca w przypadku:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i dzieci od 6. roku życia chorych na epilepsję;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia chorych na młodzieńczą epilepsję miokloniczną;
• napadów ogólnie rozlanych (toniczno-klonicznych) u dorosłych i dzieci od 12. roku życia chorych na idiopatyczną epilepsję ogólną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetyracetam, inne pochodne pirrolidony lub inne składniki pomocnicze leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe

Dane przedrejestracyjne oraz dane uzyskane w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych na dorosłych pacjentach wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na stężenia w osoczu istniejących leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, lamotrygina, gabapentyna i primidon), a one z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji lewetyracetamu u dzieci, jak również u dorosłych przyjmujących do 60 mg/kg/dobę.

Ocena farmakokinetycznej interakcji u dzieci i młodzieży z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia wspomagająca z doustnym lewetyracetamem nie wpływała na stężenia w osoczu w stanie ustalonym jednoczesnego stosowania karbamazepiny i walproianu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyracetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest wymagana.

Probenecyd

Probenecyd (w dawce 500 mg 4 razy dziennie) – lek blokujący sekrecję kanalikową nerek – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyracetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metylotreksat

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewetyracetamu i metylotreksatu obniża klirens metylotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydluzenia stężenia metylotreksatu w osoczu krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metylotreksatu i lewetyracetamu w osoczu krwi należy dokładnie monitorować u pacjentów stosujących oba leki jednocześnie.

Antykoncepcja doustna i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradiole i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu luteinizującego i progesteronu) nie uległy zmianie.

Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki dajogenu i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały bez zmian. Dajogin, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki przeczyszczające

W pojedynczych przypadkach donoszono o zmniejszeniu skuteczności lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetyracetamu z osmotycznym lekiem przeczyszczającym makrogolem. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewetyracetamu.

Jedzenie i alkohol

Stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od przyjmowania pokarmu, ale szybkość wchłaniania jest nieco obniżona po przyjęciu razem z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki levetiracetamu. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę funkcji nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie levetiracetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, którego czas wystąpienia wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny obraz krwi

Opisano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem levetiracetamu, zazwyczaj na początku leczenia. Zaleca się pełny obraz krwi u pacjentów, u których występuje znaczna osłabienie, gorączka, nawracające infekcje lub zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwo

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym levetiracetamem) odnotowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie został poznany. Ze względu na istnienie takiego ryzyka stan pacjentów należy monitorować pod kątem oznak depresji, myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (lub ich opiekunów) należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach depresji, myślach i zachowaniach samobójczych.

Niepokojące lub agresywne zachowanie

Levetiracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. Podczas stosowania leku należy obserwować pacjentów pod kątem rozwoju objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie leczenia lub stopniowe odstawienie leku. W razie potrzeby odstawienia leczenia patrz informacje w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, rzadko stosowanie levetiracetamu może zwiększyć częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu stosowania levetiracetamu lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skonsultowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia padaczki.

Na przykład, donoszono o braku skuteczności lub nasileniu drgawek u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami podjednostki alfa 8 kanału sodowego zależnego od potencjału (SCN8A).

Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym (EKG)

W okresie po marketingowym donoszono o rzadkich przypadkach wydłużenia odstępu QT w EKG. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na odstęp QT oraz u pacjentów z odpowiednimi chorobami serca lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej.

Dzieci

Lek w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla niemowląt i dzieci poniżej 6. roku życia. Dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Szczególne zalecenia należy przekazać kobietom w wieku rozrodczym. Leczenie levetiracetamem należy przeanalizować, jeśli kobieta planuje zajść w ciążę. Tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia levetiracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadu drgawkowego, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. O ile to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża

Duża liczba danych po marketingowych uzyskanych od ciężarnych kobiet stosujących levetiracetam (ponad 1800 kobiet, z których 1500 stosowało levetiracetam w I trymestrze) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Istnieje jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych na monoterapię levetiracetamem in utero. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Lek można stosować w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie uznano to za klinicznie konieczne. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki. Fizjologiczne zmiany w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie levetiracetamu. Obserwowano obniżenie stężenia levetiracetamu w osoczu podczas ciąży. Obniżenie to jest najbardziej wyrażone w III trymestrze (do 60% w stosunku do stężenia przed ciążą). U ciężarnych kobiet stosujących levetiracetam należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną.

Okres karmienia piersią

Levetiracetam przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest stosowanie levetiracetamu w okresie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Nie wykazano wpływu na funkcję rozrodczą w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ brak dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Levetiracetam nieznacznie lub umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy i inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi, np. prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn. Pacjentom zaleca się wstrzymywanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn, aż do ustalenia, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować z odpowiednią ilością płynu, niezależnie od spożycia pokarmu. Dawkę dobową należy podzielić na dwa równe przyjęcia.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 lat) oraz w terapii uzupełniającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna leku wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa przepisywana w pierwszym dniu leczenia. Niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy na dobę może jednak zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstotliwości napadów w porównaniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po 2 tygodniach. W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji lewetiracetamu dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnej wartości 1500 mg 2 razy na dobę. Dawkę można modyfikować o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie.

Dzieci w wieku od 6 lat i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią formę leku, dawkowanie i formę dawkowania w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Przestanie leczenia

W przypadku konieczności przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Dawkę dobową lewetiracetamu należy indywidualnie dostosować w zależności od funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dawkę dobową lewetiracetamu należy indywidualnie dostosować w zależności od funkcji nerek.

W celu dostosowania dawki u dorosłych należy skorzystać z poniższej tabeli.

Do dostosowania dawki według tabeli należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w osoczu według wzoru:

[140 ─ wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = --------------------------------------------------------------× 0,85 (dla kobiet).

72 × stężenie kreatyniny w osoczu krwi (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować według powierzchni ciała (PCT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------×1,73

PCT pacjenta (m²)

Tabela 1

Schemat dawkowania dla dorosłych i nastolatków z zaburzeniami funkcji nerek o masie ciała powyżej 50 kg

(1) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki załadunkowej 750 mg.

(2) Po dializie zaleca się podanie dodatkowej dawki 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetyracetamu należy dostosować w zależności od funkcji nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z funkcją nerek. Rekomendacja ta oparta jest na badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U nastolatków i dzieci wartość CKr (ml/min/1,73 m²) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w osoczu (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz’a):

Wzrost (cm) × ks

CKr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------

kreatynina osocza (mg/dl)

U dzieci poniżej 13. roku życia oraz u nastolatek-panien wartości ks = 0,55, u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Schemat dawkowania dla dzieci i nastolatków z zaburzeniami funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

(1) W przypadku dawek do 250 mg, dawek niepodzielnych przez 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładunkowej lewetiracetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Korekty dawki lewetiracetamu nie należy stosować u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dobowej dawki utrzymania lewetiracetamu o 50%.

Populacja pediatryczna

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę lewetiracetamu w zależności od wieku, masy ciała i obliczonej dawki.

Preparat w formie tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. Dla tej grupy pacjentów należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawkowania tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, ani do stosowania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpocząć od lewetiracetamu w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lewetiracetamu jako monoterapii u dzieci i nastolatków poniżej 16. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Nastolatkowie (w wieku 16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej, u których po raz pierwszy rozpoznano epilepsję

(patrz powyżej sekcja „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”).

Terapia uzupełniająca dla dzieci od 6. roku życia i nastolatków (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Niemowlętom i dzieciom poniżej 6. roku życia zaleca się stosowanie lewetiracetamu w postaci roztworu doustnego.

Dzieciom od 6. roku życia roztwór doustny należy stosować przy dawkowaniu leku do 250 mg, dawkach niepodzielnych przez 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek.

W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę lewetiracetamu. Początkowa dawka dla dziecka lub nastolatka o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg 2 razy dziennie, dawka maksymalna – 750 mg 2 razy dziennie.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie w przypadku wszystkich wskazań należy ustalać zgodnie ze schematem podanym dla dorosłych (patrz powyżej sekcja „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” dla wszystkich wskazań).

Terapia wspomagająca dla niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

Niemowlętom należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego.

Dzieci.

Preparat w formie tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. Należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego u niemowląt od 1. miesiąca życia i dzieci poniżej 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy

W przypadku przedawkowania lewetiracetamu obserwowano senność, pobudzenie, agresywność, osłabienie oddychania, zahamowanie świadomości, śpiączkę.

Leczenie

W przypadku ostrego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby należy prowadzić leczenie objawowe, w tym z wykorzystaniem hemodializy (wydalane jest do 60% lewetiracetamu i 74% pierwotnego metabolitu).

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększone zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa levetiracetamu jest zazwyczaj podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) przy zastosowaniu zgodnie z ustalonymi wskazaniami.

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczące dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymieniono według systemu klasyfikacji narządów i układów, z określeniem częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Infekcje i inwazje:

bardzo często – zapalenie nosa i gardła; rzadko – infekcja.

Układ krwionośny i chłonny:

rzadko – trombocytopenia, leukopenia; niezbyt często – neutropenia, pancytopenia, agranulocytoza.

Układ odpornościowy:

rzadko – reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)1, nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja).

Układ pokarmowy i zaburzenia metaboliczne:

często – anoreksja; rzadko – przyrost lub ubytek masy ciała; niezbyt często – hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne:

często – depresja, wrogość/agnia, lęk, bezsenność, niepokój/irytowalność; rzadko – próby samobójstwa, myśli samobójcze, zaburzenia psychiczne, zachowanie anormalne, halucynacje, złość, dezorientacja, ataki paniki, niestabilność afektywna/zmiany nastroju, pobudzenie; niezbyt często – samobójstwo, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia, delirium; bardzo rzadko – zaburzenia obsesyjno-kompulsywne².

Układ nerwowy:

bardzo często – senność, ból głowy; często – drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, odrętwienie, drżenie; rzadko – amnezja, zaburzenia pamięci, ataksja/zaburzenia koordynacji, parestezje, zaburzenia uwagi; niezbyt często – hiperkinezja, dyskineza, choreoatechoza, zaburzenia chodu, encefalopatia, nasilenie drgawek, zespół neuroleptyczny złośliwy³.

Oczy:

rzadko – podwójne widzenie, zamazanie obrazu.

Ucho i równowaga:

często – zawroty głowy.

Serce:

niezbyt często – wydłużenie odcinka QT w EKG.

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie:

często – kaszel.

Układ pokarmowy:

często – biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki.

Układ wątrobowo-żółciowy:

rzadko – odchylenia wyników badań wątrobowych od normy; niezbyt często – zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Układ nerek i dróg moczowych:

niezbyt często – ostre uszkodzenie nerek.

Skóra i tkanka podskórna:

często – wysypka; rzadko – egzema, świąd, łysienie; niezbyt często – toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy.

Układ kostny, mięśniowy i tkanki łącznej:

rzadko – ból mięśni, osłabienie mięśni; niezbyt często – rabdomioliza i podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej w osoczu krwi³.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

często – osłabienie/zwiększone zmęczenie.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur:

rzadko – urazy.

1 Zobacz opis poszczególnych efektów ubocznych poniżej.

2 W okresie postmarketingowym odnotowano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych (OCD) u pacjentów z wywiadem OCD lub zaburzeń psychicznych.

3 Częstość występowania jest znacznie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niejapońskiego pochodzenia.

Dostępne dane wskazują również na możliwą skłonność populacji japońskiej do zespołu neuroleptycznego złośliwego (ZNS).

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Reakcje wieloorganowe nadwrażliwości

U pacjentów przyjmujących levetiracetam rzadko zgłaszano wieloorganowe reakcje nadwrażliwości (znane również jako reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS). Objawy kliniczne mogą się pojawić 2–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stan ten wiąże się z różnymi objawami ogólnoustrojowymi, w tym gorączką, wysypką, obrzękiem twarzy, chłoniakowatością, zaburzeniami hematologicznymi oraz może być związany z uszkodzeniem różnych układów narządów, głównie wątroby. W przypadku podejrzenia wieloorganowej reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie leku.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu levetiracetamu z topiramatem.

W przypadkach łysienia u niektórych pacjentów obserwowano przywrócenie się owłosienia po przerwaniu leczenia levetiracetamem.

W przypadkach pancytopenii obserwowano w niektórych przypadkach zahamowanie szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii obserwowano zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były one odwracalne po przerwaniu leczenia.

Dzieci.

Wśród pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat łącznie 190 pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań dodatkowych. 60 z tych pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych. Wśród pacjentów w wieku 4–16 lat łącznie 645 pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań dodatkowych. 233 z tych pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych. Dane dotyczące obu tych grup wiekowych uzupełniono danymi dotyczącymi stosowania levetiracetamu w okresie po rejestracji.

Dodatkowo, w ramach badania bezpieczeństwa po rejestracji lek otrzymało 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania levetiracetamu u niemowląt z epilepsją w wieku do 12 miesięcy.

Profil efektów ubocznych levetiracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych i przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach dotyczących epilepsji. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w ramach placebo-kontrolowanych badań klinicznych odpowiadają profilowi bezpieczeństwa levetiracetamu u dorosłych, z wyjątkiem efektów ubocznych ze strony zachowania i psychiki, które u dzieci występowały częściej niż u dorosłych. U dzieci i nastolatków w wieku 4–16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie anormalne (często, 5,6%) i odrętwienie (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat irytowalność (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

W podwójnym ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu bezpieczeństwa u dzieci, mającym na celu wykazanie nieprzewyższania skuteczności leku w porównaniu z aktywnym kontrolą, oceniano wpływ levetiracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku 4–16 lat z napadami częściowymi. Levetiracetam nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmian od poziomu wyjściowego uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnie z protokołem. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych wskazywały na nasilenie u pacjentów leczonych levetiracetamem zachowania agresywnego, które było oceniane w sposób ujednolicony i systematyczny, z wykorzystaniem walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestionariusz zachowania dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów przyjmujących levetiracetam w ramach długoterminowego otwartego badania obserwacyjnego średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Data ostatniego przeglądu.