Levebrain

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEVEBRAIN (LEVEBRAIN)

Composizione:

Principio attivo: levitiracetam;

1 compressa rivestita con film contiene levitiracetam 250 mg o 500 mg o 1000 mg;

Sostanze ausiliarie: silice colloidale anidra, talco, povidone K30, amido di mais parzialmente pregelatinizzato, magnesio stearato;

Rivestimento film:

compresse rivestite con film da 250 mg (Opadry II Blue 85F20400): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco, lacca di alluminio con indigocarminio (E 132);

compresse rivestite con film da 500 mg (Opadry II Yellow 85F220095): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172), tartrazina (E 102), FCF giallo occidente (E 110);

compresse rivestite con film da 1000 mg (Opadry II White 85F18422): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con film di colore blu, con linea di divisione su un lato;

compresse da 500 mg: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con film di colore giallo, con linea di divisione su un lato;

compresse da 1000 mg: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con film di colore bianco, con linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Levitiracetam. Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo levitiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S di alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Il meccanismo d’azione del levitiracetam non è completamente noto. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levitiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Gli studi in vitro hanno mostrato che il levitiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta dall’azione dello zinco e delle β-carboline. Inoltre, negli studi in vitro, il levitiracetam si legava a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levitiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A correlava con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levitiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del levitiracetam.

Il levitiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti pro-convulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del levitiracetam è stata confermata sia nei confronti delle crisi focali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro del profilo farmacologico del levitiracetam.

Farmacocinetica.

Il levitiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, la clearance del levitiracetam non cambia. Non sono state osservate evidenze di effetti di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, la concentrazione plasmatica di levitiracetam può essere prevista sulla base della dose orale espressa in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levitiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una forte correlazione tra la concentrazione di levitiracetam nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e dopo 4 ore dall’assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levitiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1,3 ore dall’assunzione del levitiracetam. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con levitiracetam due volte al giorno. La Cmax è generalmente di 31 µg/ml e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo dosi ripetute di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è influenzato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del levitiracetam nei tessuti umani. Né il levitiracetam né il suo metabolita principale si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levitiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levitiracetam nell’uomo è trascurabile. Il principale percorso metabolico (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoenzimi del citocromo P450 epatico non sono coinvolti nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide avviene in molte tessuti, comprese le cellule del sangue. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose), l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levitiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levitiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoenzimi umane del citocromo P450 epatico (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossidoidrasi. Inoltre, il levitiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levitiracetam ha mostrato un effetto debole o nullo su CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levitiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardanti l’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non ci si aspetta un’induzione clinicamente significativa degli enzimi. Pertanto, interazioni tra levitiracetam e altre sostanze, o viceversa, sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (t1/2) del levitiracetam nel plasma negli adulti è di 7 ± 1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del levitiracetam, mediamente il 95% della dose, viene eliminata dai reni (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’eliminazione cumulativa del levitiracetam e del suo metabolita principale nelle urine è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale del levitiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 ml/min/kg e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levitiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene eliminato anche tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levitiracetam correla con la clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento (t1/2) aumenta di circa il 40% (10–11 ore), a causa di alterazioni della funzionalità renale in questa popolazione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

La clearance apparente del levitiracetam e del suo metabolita principale correla con la clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda un’adeguata correzione della dose di mantenimento del levitiracetam in base alla clearance della creatinina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il t1/2 è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta di dialisi frazionata di 4 ore viene eliminato il 51% del levitiracetam.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica

La clearance del levitiracetam non cambia nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con compromissione epatica grave, la clearance del levitiracetam è ridotta di oltre il 50%, a causa di un’alterazione concomitante della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), il t1/2 del levitiracetam è di 6 ore. La clearance apparente, corretta per peso corporeo, è circa il 30% più alta rispetto a quella degli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20–60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4–12 anni), il levitiracetam viene rapidamente assorbito. La Cmax viene raggiunta entro 0,5–1 ora dall’assunzione della dose. La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il t1/2 è di circa 5 ore, la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) in caso di:

• crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età nei quali è stata recentemente diagnosticata l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva in caso di:

• crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• crisi generalizzate primarie (tonico-cloniche) negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam, ad altri derivati della pirrolidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici

I dati pre-registrazione e quelli ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidone), né questi ultimi influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente significative del levetiracetam nei pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die.

La valutazione dell’interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (di età compresa tra 4 e 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con assunzione orale di levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid

La probenecid (a una dose di 500 mg quattro volte al giorno), un agente che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Methotrexate

È stato riportato che l’assunzione concomitante di levetiracetam e methotrexate riduce la clearance del methotrexate, portando ad un aumento o prolungamento della concentrazione plasmatica di methotrexate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli plasmatici di methotrexate e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono entrambi i medicinali contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri medicinali

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indicatori endocrini (livelli di ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando assunti contemporaneamente.

Lassativi osmotici

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente al macrogol, un lassativo osmotico, per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo ed alcol

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto insieme al cibo. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Pazienti con insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Lesione renale acuta

L'uso di levetiracetam è stato raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Esame emocromocitometrico completo

Sono stati riportati raramente casi di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all'uso di levetiracetam, di solito all'inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un esame emocromocitometrico completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un'analisi di meta-analisi degli studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa della presenza di tale rischio, lo stato dei pazienti deve essere monitorato per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro caregiver) devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indicano cambiamenti significativi dell'umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tale comportamento, si raccomanda di adattare il trattamento o interrompere gradualmente il medicinale. Per informazioni sull'interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Peggioramento delle crisi

Come con altri farmaci antiepilettici, l'uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più spesso riportato durante il primo mese di trattamento o in seguito all'aumento della dose. Tale effetto è risultato reversibile dopo l'interruzione del medicinale o la riduzione della dose. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell'epilessia.

Ad esempio, sono stati riportati casi di mancata efficacia o peggioramento delle convulsioni in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene del canale del sodio dipendente dal potenziale, subunità alfa 8 (SCN8A).

Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (ECG)

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati raramente casi di prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l'intervallo QT e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all'uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. I dati disponibili nei bambini non indicano effetti sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l'effetto a lungo termine sull'apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna prevede una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare la sospensione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive con conseguenze gravi per la donna e il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può comportare un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing ottenuti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardo dello sviluppo del sistema nervoso. Il medicinale può essere usato durante la gravidanza se, dopo un'attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa. Le modificazioni fisiologiche durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). È necessario garantire un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza che assumono levetiracetam.

Allattamento al seno

Il levetiracetam passa nel latte materno, pertanto l'allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l'uso di levetiracetam è necessario durante l'allattamento, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l'importanza dell'allattamento al seno.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il levetiracetam ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi legati all'effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o durante l'aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono una concentrazione elevata, come la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni uguali.

Crisi parziali

La dose raccomandata per terapia monointervento (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale del medicinale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può decidere di iniziare con una dose inferiore di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali reazioni avverse. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane. In base al quadro clinico e alla tollerabilità di levetiracetam, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la confezione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento

In caso di necessità di interrompere il trattamento con il medicinale, si raccomanda di farlo gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

La dose giornaliera di levetiracetam deve essere aggiustata individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose giornaliera di levetiracetam deve essere aggiustata individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per la correzione del dosaggio negli adulti deve essere utilizzata la tabella riportata di seguito.

Per utilizzare la tabella, è necessario determinare il valore del clearance della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato a partire dalla concentrazione plasmatica della creatinina, utilizzando la seguente formula:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatinina plasmatica (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73

SC del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico per adulti e adolescenti con compromissione della funzionalità renale e peso corporeo superiore a 50 kg

(1) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda l'assunzione di una dose di carico di 750 mg.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda l'assunzione di una dose aggiuntiva di 250–500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere adeguata in base alla funzionalità renale, poiché il clearan ce del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzione renale.

Nei ragazzi e nei bambini, la clearance della creatinina (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata a partire dalla concentrazione plasmatica di creatinina (mg/dl), utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------

creatinina plasmatica (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle ragazze adolescenti ks = 0,55, nei ragazzi adolescenti ks = 0,7.

Tabella 2

Regime posologico per bambini e adolescenti con compromissione della funzione renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare levitiracetam in forma di soluzione orale.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levitiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo la dialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose di levitiracetam nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non rispecchiare pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda di ridurre del 50 % la dose giornaliera di mantenimento di levitiracetam.

Popolazione pediatrica

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione del levitiracetam più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. A questo gruppo di pazienti deve essere somministrato levitiracetam in forma di soluzione orale. Inoltre, i dosaggi disponibili in compresse non sono adatti per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi il trattamento deve essere iniziato con levitiracetam in forma di soluzione orale.

Monoterapia

La sicurezza e l'efficacia di levitiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

(vedi sopra la sezione «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg»).

Terapia aggiuntiva per bambini di età ≥ 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo < 50 kg

Ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 6 anni si raccomanda di somministrare levitiracetam in forma di soluzione orale.

Ai bambini di età pari o superiore a 6 anni, la soluzione orale deve essere somministrata per dosaggi del medicinale fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, e per pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni deve essere utilizzata la dose efficace più bassa di levitiracetam. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con un peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema indicato per gli adulti (vedi sopra la sezione «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg» per tutte le indicazioni).

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi

Ai neonati deve essere somministrato levitiracetam in forma di soluzione orale.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Ai neonati di età compresa tra 1 mese e ai bambini di età inferiore ai 6 anni deve essere somministrato levitiracetam in forma di soluzione orale.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio di levitiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza e coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lavanda gastrica o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, compreso l'uso dell'emodialisi (viene eliminato fino al 60 % di levitiracetam e il 74 % del metabolita primario).

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e vertigini. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (relativamente ad adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi, con l'indicazione della loro frequenza. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequente (≥ 1/1.000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Infezioni e infestazioni:

molto frequente – nasofaringite; raro – infezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

non frequente – trombocitopenia, leucopenia; raro – neutropenia, pancitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario:

raro – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)1, ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

frequente – anoressia; non frequente – aumento o diminuzione del peso corporeo; raro – iponatriemia.

Disturbi psichiatrici:

frequente – depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità; non frequente – tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, rabbia, confusione mentale, attacchi di panico, labilità affettiva/cambiamenti dell'umore, eccitazione; raro – suicidio, disturbi della personalità, alterazione del pensiero, delirio; molto raro – disturbi ossessivo-compulsivi2.

Patologie del sistema nervoso:

molto frequente – sonnolenza, cefalea; frequente – convulsioni, alterazione dell'equilibrio, vertigini, letargia, tremore; non frequente – amnesia, disturbi della memoria, atassia/altri disturbi della coordinazione, parestesia, difficoltà di concentrazione; raro – ipercinesia, discinesia, coreoatetosi, alterazione della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna3.

Patologie dell'occhio:

non frequente – diplopia, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

frequente – vertigini.

Patologie cardiache:

raro – prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

frequente – tosse.

Patologie gastrointestinali:

frequente – diarrea, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale; raro – pancreatite.

Patologie epatobiliari:

non frequente – alterazioni degli esami della funzionalità epatica; raro – epatite, insufficienza epatica.

Patologie renali e urinarie:

raro – danno renale acuto.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

frequente – eruzione cutanea; non frequente – eczema, prurito, alopecia; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non frequente – mialgia, debolezza muscolare; raro – rabdomiolisi e aumento del livello plasmatico della creatinfosfocinasi3.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

frequente – astenia/affaticamento.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure:

non frequente – lesioni.

1Vedere descrizione delle singole reazioni avverse riportate di seguito.

2Durante il monitoraggio post-marketing sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con DOC o disturbi psichici in anamnesi.

3L'incidenza è significativamente più elevata nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

Dati disponibili indicano inoltre una possibile maggiore suscettibilità della popolazione giapponese alla sindrome neurolettica maligna (SNM).

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni di ipersensibilità multiossigeno

In pazienti trattati con levetiracetam sono state riportate raramente reazioni multiossigeno di ipersensibilità (note anche come reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, DRESS). La manifestazione clinica può svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l'inizio del trattamento. Questo stato è associato a diversi sintomi sistemici, tra cui febbre, eruzione cutanea, edema facciale, linfadenopatia, alterazioni ematologiche e può essere associato a coinvolgimento di diversi organi, prevalentemente il fegato. In caso di sospetto di reazione multiossigeno da ipersensibilità, il farmaco deve essere interrotto.

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato.

In alcuni casi di alopecia è stata osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del trattamento con levetiracetam.

In alcuni casi di pancitopenia è stato osservato un effetto depressivo sul midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono verificati generalmente all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e si sono rivelati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Bambini.

Tra i pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, un totale di 190 pazienti ha ricevuto trattamento con levetiracetam negli studi clinici controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto levetiracetam negli studi controllati con placebo. Tra i pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti ha ricevuto trattamento con levetiracetam negli studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto levetiracetam negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi di età indicati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso di levetiracetam nel periodo post-registrazione.

Inoltre, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento con il medicinale in uno studio post-marketing sulla sicurezza. Non sono stati ottenuti nuovi dati sulla sicurezza dell'uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo di reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile tra i diversi gruppi di età e per tutte le indicazioni approvate per l'epilessia. I risultati sulla sicurezza dell'uso del medicinale nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione degli effetti avversi comportamentali e psichiatrici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell'umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e alterazione della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o al profilo generale di sicurezza.

In uno studio controllato con placebo in doppio cieco sulla sicurezza condotto nei bambini per dimostrare la non inferiorità del farmaco rispetto a un controllo attivo, è stato valutato l'effetto di levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Levetiracetam non si è differenziato (non è stato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento dal valore basale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Checklist del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti trattati con levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non è stato osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive; in particolare, i punteggi relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al valore basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Data dell'ultima revisione.