Letram

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku LETRAM (LETRAM)

Skład:

substancja czynna: levetiracetam;

1 tabletka zawiera lewetyracetam 250 mg, 500 mg lub 1000 mg;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, sodowa crospowidon, powidon, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, talk, stearyna magnezu;

powłoka filmowa:

tabletka 250 mg: Opadry II Blue 85F20694 [alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, indygokarmin (E 132)];

tabletka 500 mg: Opadry II Yellow 85F32004 [alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty (E 172)];

tabletka 1000 mg: Opadry II White 85F18422 [alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk].

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletka 250 mg: niebieska, owalna, z podziałką, tabletki powlekane powłoką filmową, z napisem „H” po jednej stronie i „87” po drugiej;

tabletka 500 mg: żółta, owalna, z podziałką, tabletki powlekane powłoką filmową, z napisem „H” po jednej stronie i „88” po drugiej;

tabletka 1000 mg: biała, owalna, z podziałką, tabletki powlekane powłoką filmową, z napisem „H” po jednej stronie i „91” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam.

Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna levetiracetam jest pochodną pirrolidynu (S-enancjomer alfa-etylo-2-oksopirrolidyno-acetylamidu), która pod względem struktury chemicznej różni się od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania levetiracetamu nie jest w pełni poznany, jednak ustalono, że różni się on od mechanizmu działania znanych leków przeciwpadaczkowych. Na podstawie przeprowadzonych badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że levetiracetam nie zmienia podstawowych cech komórek nerwowych i normalnej neuroprzekaźnictwa.

Badania in vitro wykazały, że levetiracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz obniżenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto częściowo niweluje on hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, indukowane przez cynk i β-karboliny. Dodatkowo w trakcie badań in vitro levetiracetam wiązał się z określonymi obszarami tkanki mózgowej gryzoniów. Miejscem wiązania był białko pęcherzyków synaptycznych 2A, uczestniczące w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Levetiracetam i pokrewne analogi wykazywały uporządkowaną siłę powinowactwa dla wiązania z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, co koreluje z ich działaniem przeciwpadaczkowym w modelu padaczki wywołanej dźwiękiem u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że oddziaływanie levetiracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A sprzyja działaniu przeciwpadaczkowemu leku.

Skutki farmakodynamiczne

Levetiracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku zarówno w formie częściowej, jak i uogólnionej padaczki (epileptyformne objawy / fotoparoksysmalna reakcja) potwierdza obecność szerokiego spektrum profilu farmakologicznego levetiracetamu.

Farmakokinetyka.

Levetiracetam jest dobrze rozpuszczalną i łatwo przenikającą substancją. Profil farmakokinetyczny jest liniowy i charakteryzuje się niską zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową. Nie obserwuje się zmian klirensu po wielokrotnym podawaniu leku. Brak dowodów na istotne zmiany związane z płcią, rasą lub cyklem dobowym. Profil farmakokinetyczny był podobny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką.

Ze względu na pełną i liniową absorpcję stężenie w osoczu krwi można przewidywać w zależności od dawki doustnej levetiracetamu wyrażonej w miligramach na kilogram (mg/kg) masy ciała. W związku z tym nie ma potrzeby monitorowania stężenia levetiracetamu w osoczu krwi.

Znacząca korelacja między stężeniem w ślinie a osoczu krwi została wykryta u dorosłych i dzieci (współczynnik stężenia w osoczu/ślinie wynosił od 1 do 1,7 po podaniu tabletek oraz 4 godziny po podaniu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie

Levetiracetam jest szybko wchłaniany po doustnej aplikacji. Biologiczna dostępność doustna jest zbliżona do 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny po podaniu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku 2 razy dziennie. Cmax zazwyczaj wynosi 31 i 43 μg/ml po pojedynczej dawce 1000 mg i powtarzanej dawce 1000 mg 2 razy dziennie odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Rozprzestrzenienie

Brak danych dotyczących rozprzestrzenienia leku w tkankach człowieka. Ani levetiracetam, ani jego główny metabolit w znaczący sposób nie wiążą się z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozprzestrzenienia levetiracetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

Metabolizm levetiracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylamidowej grupy. Izofromy cytochromu P450 wątrobowego nie biorą udziału w tworzeniu głównego metabolitu — ucb L057. Hydroliza grupy acetylamidowej obserwowana była w dużej liczbie komórek, w tym komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Wyodrębniono również dwa metabolity wtórne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi — w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie zaobserwowano wzajemnego przekształcania enancjomerów levetiracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W trakcie badań in vitro levetiracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto levetiracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W hodowli hepatocytów ludzkich levetiracetam wykazywał słabe działanie na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Levetiracetam wywoływał nieznaczną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo dotyczące doustnych środków antykoncepcyjnych, cyfogliku i warfaryny wskazują na brak istotnej indukcji enzymów in vivo. Dlatego interakcja leku z innymi substancjami lub odwrotnie jest mało prawdopodobna.

Wydalanie

Okres półtrwania leku z osocza krwi u dorosłych wynosił 7 ± 1 godz. i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalana jest przez nerki (około 93% dawki wydalonej w ciągu 48 godzin). Z kałem wydala się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie levetiracetamu i jego głównego metabolitu z moczem wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwszych 48 godzin. Klirens nerkowy levetiracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie levetiracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz na to, że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie levetiracetamu koreluje z klirensiem kreatyniny.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych okres półtrwania wydłuża się o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek

Widoczny całkowity klirens levetiracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirens kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymującej levetiracetamu zgodnie z klirens kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półtrwania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializy wydalono 51% levetiracetamu.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu lekkim i średnim klirens levetiracetamu nie ulega zmianie. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens levetiracetamu był obniżony o więcej niż 50% z powodu współistniejącej niewydolności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna: dzieci w wieku 4–12 lat

Po podaniu pojedynczej dawki leku doustnie (20 mg/kg) u dzieci z padaczką (w wieku od 6 do 12 lat) okres półtrwania levetiracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany względem masy ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych z padaczką.

Po wielokrotnym doustnym podaniu leku (od 20 do 60 mg/kg/dobę) u dzieci z padaczką (w wieku od 4 do 12 lat) levetiracetam był szybko wchłaniany. Cmax obserwowano po 0,5–1,0 godz. po podaniu leku. Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną zależności stężenia od czasu wzrastały liniowo i zależały od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin, widoczny całkowity klirens — 1,1 ml/min/kg.

Dane kliniczne

Wskazania

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i u dzieci od 16. roku życia, u których po raz pierwszy rozpoznano epilepsję.

Jako terapia dodatkowa w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych, u dzieci i u dzieci od 6. roku życia, u których rozpoznano epilepsję;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia, u których rozpoznano młodzieńczą epilepsję miokloniczną;
• napadów toniczno-klonicznych z pierwotną generalizacją u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia, u których rozpoznano idiopatyczną epilepsję ogólną.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na lewetyrasetam, inne pochodne pirrolidynu lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwpadaczkowe

Dane z badań klinicznych prowadzonych wśród dorosłych po wprowadzeniu leku na rynek wskazują, że lewetyrasetam nie wpływa na stężenie w osoczu istniejących leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenylobutyrazyna, lamotrydżyna, gabapentyna i primydon) oraz że leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu.

Nie ma również wyraźnych dowodów na klinicznie istotne interakcje lekowe u dzieci, podobnie jak u dorosłych, przyjmujących lewetyrasetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena interakcji farmakokinetycznej leków u dzieci i młodzieży z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia dodatkowa doustnym lewetyrasetamem nie wpływała na stężenie w stanie stacjonarnym przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny i walinianu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyrasetamu będzie o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekty dawki nie należy stosować.

Probenecyd

Probenecyd (500 mg 4 razy dziennie) blokuje wydzielanie kanalikowe w nerkach, hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyrasetamu. Stężenie tego metabolitu pozostaje jednak niskie.

Metotreksat

Zarejestrowano, że jednoczesne stosowanie lewetyrasetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do przedłużenia stężenia metotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Poziom metotreksatu i lewetyrasetamu we krwi należy dokładnie monitorować u pacjentów przyjmujących jednocześnie oba leki.

Środki antykoncepcyjne doustne. Inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyrasetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylestradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (poziom hormonu luteinizującego i progesteronu) nie ulegały zmianie. Lewetyrasetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki cyfostygminy i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały niezmienione. Cyfostygmina, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Środki przeczyszczające

W pojedynczych przypadkach zgłaszano zmniejszenie skuteczności lewetyrasetamu przy jednoczesnym przyjmowaniu osmotycznego środka przeczyszczającego makrogolu z doustną formą lewetyrasetamu. Dlatego makrogolu nie należy przyjmować doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewetyrasetamu.

Jedzenie i alkohol

Stopień wchłaniania lewetyrasetamu nie zależy od przyjmowania pokarmu, jednak szybkość wchłaniania jest nieco obniżona przy podawaniu podczas jedzenia. Brak danych dotyczących interakcji lewetyrasetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna korekta dawki levetiracetamu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie levetiracetamu rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, którego wystąpienie miało miejsce po upływie od kilku dni do kilku miesięcy.

Badania laboratoryjne krwi

Podczas podawania levetiracetamu rzadko obserwowano początkowo zmniejszenie liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia). Pełny obraz krwi zaleca się u pacjentów z nasilonym osłabieniem, gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Samobójstwo

Zgłaszano przypadki samobójstw, prób samobójstw, myśli samobójczych i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym levetiracetamem). Metaanaliza wyników randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie został poznany.

Ze względu na istnienie takiego ryzyka stan pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (lub ich opiekunów) należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach depresji i/lub myśli lub zachowaniach samobójczych.

Nietypowe lub agresywne zachowanie

Levetiracetam może powodować objawy psychiczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. U pacjentów przyjmujących levetiracetam należy obserwować rozwój objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie leczenia lub stopniowe odstawienie leku. W przypadku odstawiania leku patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, rzadko stosowanie levetiracetamu może zwiększyć częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu stosowania levetiracetamu lub przy zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu stosowania leku lub po zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne skonsultowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia padaczki.

Na przykład, niewystarczającą skuteczność leczenia lub nasilenie napadów obserwowano u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami podjednostki alfa potencjałozależnych kanałów sodowych.

Wydlęgienie odcinka QT w zapisie elektrokardiograficznym (EKG)

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT w EKG. Leku levetiracetam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na odcinek QT oraz u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej.

Dzieci

Postać leku w postaci tabletek nie jest odpowiednia do stosowania u niemowląt i dzieci poniżej 6. roku życia.

Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak potencjalny wpływ na zdolności poznawcze, wzrost, układ内分泌owy i dojrzewanie płciowe w przypadku stosowania leku u dzieci pozostaje nieznany.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy udzielić specjalnych zaleceń. Leczenie levetiracetamem należy przeanalizować, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Tak jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia levetiracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadów drgawkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka.

Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż stosowanie monoterapii, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża

Duża liczba danych z obserwacji po wprowadzeniu na rynek uzyskanych od ciężarnych kobiet stosujących levetiracetam (ponad 1800 kobiet, z których 1500 stosowało lek w I trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Istnieje tylko ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych na działanie monoterapii levetiracetamem in utero. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Leku levetiracetam można stosować w czasie ciąży, jeśli po starannym ocenieniu uznano to za klinicznie konieczne. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie levetiracetamu. Obserwowano obniżenie stężenia levetiracetamu we krwi podczas ciąży. Obniżenie to jest najbardziej wyrażone w III trymestrze (do 60% w stosunku do stężenia przed ciążą). U ciężarnych kobiet leczonych levetiracetamem należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną.

Okres karmienia piersią

Levetiracetam przenika do mleka matki. W związku z tym karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak jeśli konieczne jest stosowanie levetiracetamu w czasie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Levetiracetam nieznacznie lub umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów związanych z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonego skupienia, takich jak prowadzenie samochodu lub praca z innymi mechanizmami. Pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, aż do momentu ustalenia, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając dostateczną ilością wody, podczas lub między posiłkami. Po doustnej podaniu lewetyrasetam może wywoływać gorzki posmak. Dawkę dzienną należy podzielić na 2 jednakowe dawki.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (pacjenci od 16. roku życia) i terapii uzupełniającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (od 12 do 17 lat) o masie ciała od 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa podawana od pierwszego dnia leczenia. Jednakże lekarz może przepisać niższą dawkę początkową – 250 mg 2 razy na dobę – w zależności od oceny zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi skutkami niepożądanymi. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po upływie 2 tygodni.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku dawkę dzienną można zwiększyć do maksymalnej dawki 1500 mg 2 razy na dobę. Dawkę można zmieniać o 250 mg lub 1000 mg/ dobę (500 mg 2 razy na dobę) co 2–4 tygodnie.

Dzieci od 6. roku życia i nastolatkowie (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od masy ciała, wieku i dawki. W przypadku korekty dawkowania w zależności od masy ciała, patrz sekcję „Dzieci”.

Przerywanie leczenia

W przypadku konieczności przerwania przyjmowania leku, odstawienie zaleca się stopniowe (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia

Korekcja dawki jest zalecana u pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia z zaburzeniami funkcji nerek (patrz poniżej „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek

Dawkę dzienną należy dostosować indywidualnie w zależności od funkcji nerek.

W celu korekty dawki u dorosłych należy skorzystać z poniższej tabeli.

Do dostosowania dawki na podstawie tabeli należy określić klirens kreatyniny (KK) w mililitrach na minutę (ml/min).

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru:

[140 – wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = ----------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet)

72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować według powierzchni ciała (PCT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73

PCT pacjenta (m²)

Tabela 1

Schemat dawkowania u dorosłych i nastolatków z niewydolnością nerek o masie ciała powyżej 50 kg

(1) W pierwszym dniu leczenia lewetiracetamem zaleca się podanie dawki ładującej 750 mg.

(2) Po dializie zaleca się dawkę uzupełniającą 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetiracetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewetiracetamu jest związany z funkcją nerek. Ta rekomendacja oparta jest na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt eGFR (ml/min/1,73 m²) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl) według następującego wzoru (wzór Schwartz):

Wzrost (cm) × ks
eGFR (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------
kreatynina surowicy (mg/dl)

U dzieci do 13 roku życia oraz u nastolatków-dziewcząt ks = 0,55, u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u dzieci i nastolatków z zaburzeniami funkcji nerek o masie ciała poniżej 50 kg

(1) Dla dawek do 250 mg, dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, należy stosować doustny roztwór lewetyracetamu.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładunkowej lewetyracetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Zaburzenia wątrobowe

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50 %.

Pacjenci pediatryczni

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku, w zależności od wieku, masy ciała i obliczonej dawki.

Preparat w formie tabletek nie jest zalecany dzieciom do 6 roku życia. W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie leku w formie roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawki tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, ani do stosowania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpocząć lekiem w formie roztworu do doustnego zażywania.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Letram jako monoterapii u dzieci i nastolatków do 16 roku życia nie zostały ustalone.

Dane są niedostępne.

Nastolatkowie (16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez, u których po raz pierwszy rozpoznano padaczkę

Zobacz powyższy rozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Dodatkowa terapia u dzieci od 6 roku życia i nastolatków (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Niemowlętom i dzieciom do 6 roku życia zaleca się stosowanie lewetyracetamu w formie roztworu doustnego.

Dzieciom od 6 roku życia roztwór doustny lewetyracetamu należy stosować do dawkowania leku poniżej 250 mg, do dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek.

W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Początkowa dawka dla dziecka lub nastolatka o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy dziennie, maksymalna dawka – 750 mg dwa razy dziennie.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie we wszystkich wskazaniach należy ustalać zgodnie ze schematem podanym dla dorosłych.

Zobacz powyższy podrozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” we wszystkich wskazaniach.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

Niemowlętom stosuje się lek w formie roztworu doustnego.

Dzieci.

Preparat w formie tabletek nie jest zalecany dzieciom do 6 roku życia.

Roztwór doustny lewetyracetamu należy stosować niemowlętom od 1 miesiąca życia i dzieciom do 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy

W przypadku przedawkowania obserwowano senność, pobudzenie, agresję, zahamowanie świadomości; zahamowanie czynności oddechowej oraz śpiączkę.

Leczenie

Po ostrym przedawkowaniu należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum na lewetyracetam. W razie potrzeby należy prowadzić leczenie objawowe, w tym stosować hemodializę (wydalane jest do 60 % lewetyracetamu i 74 % głównego metabolitu).

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszano następujące efekty uboczne: zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększona zmęczliwość i zawroty głowy. Przedstawiony profil efektów ubocznych opiera się na analizie uogólnionych danych z randomizowanych badań klinicznych z udziałem placebo we wszystkich wskazaniach, w których w sumie wzięło udział 3416 pacjentów otrzymujących lewetyracetam. Dane te uzupełniają wyniki zastosowania lewetyracetamu w odpowiednich rozszerzonych badaniach otwartych oraz doświadczenia z okresu pogwarancyjnego.

Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) w odniesieniu do ustalonych wskazań dotyczących epilepsji.

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt od wieku 1 miesiąca) oraz w okresie pogwarancyjnym wymieniono w tabeli 3 według układów narządów i częstości występowania. Efekty uboczne przedstawiono w kolejności zmniejszania się nasilenia, a ich częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, <1/10); rzadko (≥ 1/1000, <1/100); niezbyt często (≥ 1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 3

* Częstość występowania jest istotnie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niejapońskiego pochodzenia.

** W okresie nadzoru pogwarancyjnego bardzo rzadko obserwowano rozwój zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZOK) u pacjentów z rozpoznanym ZOK lub z historią zaburzeń psychicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko anoreksji jest większe przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu i lewetyracetamu.

W przypadku wystąpienia alopecji u niektórych pacjentów obserwowano przywrócenie się owłosienia po zaprzestaniu przyjmowania lewetyracetamu.

W przypadku wystąpienia pancytopenii u niektórych pacjentów obserwowano zahamowanie szpiku kostnego.

W niektórych przypadkach pancytopenii stwierdzono supresję szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii obserwowano zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były one odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Dzieci

W ramach randomizowanych badań kontrolowanych placebo i otwartych badań uzupełniających ogółem 190 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat otrzymywało leczenie lewetyracetamem. 60 z tych pacjentów otrzymywało lewetyracetam w ramach badań kontrolowanych placebo. Ogółem 645 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat otrzymywało leczenie lewetyracetamem w ramach randomizowanych badań kontrolowanych placebo i otwartych badań uzupełniających. 233 z tych pacjentów otrzymywało lewetyracetam w ramach badań kontrolowanych placebo. Dane dotyczące obu tych grup wiekowych uzupełniono informacjami z okresu po rejestracji.

Dodatkowo, w ramach badania pogwarancyjnego oceny bezpieczeństwa leku udział brało 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku do 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych i przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach w padaczce. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w ramach randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo odpowiadały profilowi bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zaburzenia nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) oraz letargia (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

Wiadomo, że w badaniu oceny bezpieczeństwa u dzieci oceniano wpływ lewetyracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Lewetyracetam nie różnił się (nie wykazywał mniejszej skuteczności) od placebo w zakresie zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali „Uwaga i pamięć – Leyter R” oraz w całkowitej liczbie punktów w badaniu przesiewowym pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych wskazywały na nasilenie się zachowań agresywnych u pacjentów leczonych lewetyracetamem, które były oceniane w sposób ujednolicony i systematyczny, przy użyciu walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Karta kontrolna zachowania dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów przyjmujących lewetyracetam w ramach długotrwałego badania otwartego z obserwacją odległych wyników średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych, w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż wartości wyjściowe.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistery w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.