Letram: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LETRAM (LETRAM)

Composizione:

Principio attivo: levetiracetam;

1 compressa contiene 250 mg, 500 mg o 1000 mg di levetiracetam;

Sostanze ausiliarie: amido di mais, croscarmellosa sodica, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno:

compresse da 250 mg: Opadry II Blue 85F20694 [alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, indigocarminio (E 132)];

compresse da 500 mg: Opadry II Yellow 85F32004 [alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172)];

compresse da 1000 mg: Opadry II White 85F18422 [alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: di colore blu, forma ovale, con linea di frattura, compresse rivestite con film, con impresso «Н» su un lato e «87» sull'altro;

compresse da 500 mg: di colore giallo, forma ovale, con linea di frattura, compresse rivestite con film, con impresso «Н» su un lato e «88» sull'altro;

compresse da 1000 mg: di colore bianco, forma ovale, con linea di frattura, compresse rivestite con film, con impresso «Н» su un lato e «91» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo levetiracetam è un derivato del pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiaro, ma si sa che è diverso da quello dei noti farmaci antiepilettici. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la normale neurotrasmissione.

Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e una riduzione del rilascio di Ca²⁺ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carboline. Inoltre, negli studi in vitro, il levetiracetam si legava a specifici siti del tessuto cerebrale nei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A delle vescicole sinaptiche, coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. Il levetiracetam e analoghi strutturalmente correlati mostrano un ordine di affinità per il legame con la proteina 2A delle vescicole sinaptiche che corrisponde al loro effetto anticonvulsivante nel modello di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A delle vescicole sinaptiche contribuisce al suo effetto antiepilettico.

Effetti farmacodinamici

Il levetiracetam protegge contro le convulsioni in un’ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell’uomo, l’attività del farmaco sia nella forma parziale che generalizzata dell’epilessia (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica) conferma un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica.

Il levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il suo profilo farmacocinetico è lineare e caratterizzato da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Non si osservano variazioni nel clearance dopo somministrazione ripetuta. Non vi sono evidenze di modifiche clinicamente rilevanti correlate al sesso, alla razza o al ciclo circadiano. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all’assorbimento completo e lineare, la concentrazione plasmatica può essere prevista in base alla dose orale di levetiracetam espressa in milligrammi per chilogrammo (mg/kg) di peso corporeo. Pertanto, non è necessario effettuare il monitoraggio della concentrazione plasmatica di levetiracetam.

È stata osservata una significativa correlazione tra la concentrazione in saliva e quella nel plasma sia negli adulti che nei bambini (il rapporto concentrazione plasma/saliva variava tra 1 e 1,7 dopo somministrazione di compresse e 4 ore dopo somministrazione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è vicina al 100%. La concentrazione massima nel plasma (C_max) viene raggiunta in media dopo 1,3 ore dalla somministrazione. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con dosaggio due volte al giorno. La C_max è generalmente di 31 e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo dosi ripetute di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è influenzato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam è compreso tra 0,5 e 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levetiracetam nell’uomo è minimo. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoenzimi del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale — ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide avviene in numerose cellule, inclusi i globuli. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti minori: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidinico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non si osserva interconversione in vivo degli enantiomeri del levetiracetam né del suo metabolita principale.

Negli studi in vitro, il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoenzimi del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossidoidrasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico. In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. È stato osservato un lieve effetto induttivo su CYP2B6 e CYP3A4. Tuttavia, dati in vitro e dati di interazione in vivo con contraccettivi orali, digossina e warfarina indicano l’assenza di una significativa induzione enzimatica in vivo. Pertanto, interazioni farmacologiche con altre sostanze o viceversa sono improbabili.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione del farmaco dal plasma negli adulti è di 7 ± 1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata dai reni (circa il 93% della dose viene escreto entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’escrezione cumulativa nelle urine di levetiracetam e del suo metabolita principale è rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale del levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato mediante filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene eliminato anche mediante secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levetiracetam correla con il clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l’emivita aumenta di circa il 40% (10–11 ore), a causa del deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

Il clearance apparente del levetiracetam e del suo metabolita principale correla con il clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adattare la dose di mantenimento giornaliera di levetiracetam in base al clearance della creatinina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria allo stadio terminale della malattia renale, l’emivita è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il clearance del levetiracetam non è alterato. Nella maggior parte dei pazienti con compromissione epatica grave, il clearance del levetiracetam è ridotto di oltre il 50%, a causa della concomitante insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica: bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo una dose orale singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (età compresa tra 6 e 12 anni), l’emivita del levetiracetam è di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per il peso corporeo, è risultato circa il 30% più elevato rispetto agli adulti con epilessia.

Dopo somministrazione orale ripetuta (da 20 a 60 mg/kg/die) in bambini con epilessia (età compresa tra 4 e 12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. La C_max viene raggiunta tra 0,5 e 1,0 ore dopo la somministrazione. La C_max e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano in modo lineare e proporzionale alla dose. L’emivita è di circa 5 ore, il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento:

delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di recente diagnosi.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con epilessia;
delle crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile;
delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam, ad altri derivati della pirrolidone o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici

Dati clinici post-marketing raccolti in studi su adulti indicano che il levetiracetam non influenza i livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che i farmaci antiepilettici non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Inoltre, non ci sono evidenze chiare di interazioni clinicamente significative con altri farmaci nei bambini, come negli adulti, che assumono levetiracetam fino a una dose di 60 mg/kg/die.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (dai 4 ai 17 anni di età) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per uso orale non influisce sulla concentrazione plasmatica in stato stazionario quando somministrato contemporaneamente a carbamazepina e valproato. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è circa il 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid

La probenecid (500 mg quattro volte al giorno) blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non quella del levetiracetam stesso. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.

Metroxate

È stato osservato che l’assunzione concomitante di levetiracetam e metotrexate riduce la clearance del metotrexate, portando ad un aumento o prolungamento della concentrazione ematica di metotrexate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexate e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono contemporaneamente questi due medicinali.

Contraccettivi orali. Altre interazioni farmacocinetiche

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell’ormone luteinizzante e del progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. D’altro canto, digossina, contraccettivi orali e warfarina non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi osmotici

In singoli casi è stata riportata una riduzione dell’efficacia del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico a base di macrogol per via orale. Pertanto, il macrogol non deve essere assunto per via orale entro un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto durante i pasti. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche d'uso.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una correzione della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta

L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Esami ematici di laboratorio

All’inizio del trattamento con levetiracetam si osservano occasionalmente casi di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia). Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti con marcata debolezza, febbre, infezioni ricorrenti o alterazioni della coagulazione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Sono stati riportati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici (incluso levetiracetam). Un’analisi di meta-analisi degli studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto.

A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione e/o pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, deve essere effettuata una modifica della terapia. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione e/o pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo

Levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di adattare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per l’interruzione del trattamento, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più spesso riportato durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o in seguito all’aumento della dose. Tale effetto è risultato reversibile dopo l’interruzione del medicinale o la riduzione della dose. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia.

Ad esempio, un’efficacia insufficiente o un peggioramento delle crisi è stato osservato in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali del sodio dipendenti dal potenziale.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG)

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati rari casi di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che influenzano l’intervallo QT e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini

La forma farmaceutica in compresse non è adatta all’assunzione da parte di neonati e bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano effetti sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l’eventuale impatto sulle capacità cognitive, sulla crescita, sul sistema endocrino e sulla maturazione sessuale con l’uso del farmaco nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, deve essere evitata l’interruzione improvvisa di levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive, con potenziali conseguenze gravi per la donna e per il feto.

Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un rischio aumentato di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione basale pre-gravidanza). È necessario garantire un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam.

Allattamento

Levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento al seno.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall’uso di macchinari fino a quando non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, accompagnate da una quantità sufficiente di acqua, durante i pasti o tra un pasto e l'altro. L'assunzione orale di levetiracetam può provocare un sapore amaro. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 somministrazioni uguali.

Attacchi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può prescrivere una dose iniziale più bassa di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali effetti indesiderati. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del medicinale, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Le modifiche della dose (di 250 mg o 1000 mg/giorno, ovvero 500 mg due volte al giorno) possono essere effettuate ogni 2-4 settimane.

Bambini da 6 anni e adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Il medico dovrà prescrivere la forma farmaceutica, il dosaggio e la confezione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per quanto riguarda l'adeguamento del dosaggio in base al peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento

Nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento, si raccomanda di sospendere il medicinale gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (vedere di seguito «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale

La dose giornaliera deve essere adeguata singolarmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per l'aggiustamento del dosaggio negli adulti, utilizzare la tabella riportata di seguito.

Per effettuare l'aggiustamento del dosaggio sulla base della tabella, è necessario determinare il clearance della creatinina (CC) in millilitri al minuto (ml/min).

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato a partire dalla concentrazione sierica di creatinina, utilizzando la seguente formula:

[140 – età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = ----------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne)

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73

SC del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg

Stadio di insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Regime posologico
Funzionalità renale normale	≥ 80	da 500 a 1500 mg 2 volte al giorno
Grado lieve	50–79	da 500 a 1000 mg 2 volte al giorno
Grado moderato	30–49	da 250 a 750 mg 2 volte al giorno
Grado grave	< 30	da 250 a 500 mg 2 volte al giorno
Stadio terminale (pazienti in dialisi(1))	̶	da 500 a 1000 mg 1 volta al giorno(2)

(1) Nel primo giorno di trattamento con levitiracetam si raccomanda l’assunzione di una dose di carico pari a 750 mg.

(2) Dopo l’emodialisi si raccomanda una dose aggiuntiva di 250–500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levitiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance del levitiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti adulti con alterazioni della funzionalità renale.

Per adolescenti, bambini e neonati, la clearance creatininica (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata a partire dalla concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) mediante la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks
CC (ml/min/1,73 m²) = -----------------------------------------
Creatininemia (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle adolescenti di sesso femminile, ks = 0,55; negli adolescenti di sesso maschile, ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzionalità renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Bambini dai 6 anni e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg(1)
Funzionalità renale normale	≥ 80	10−30 mg/kg (0,10−0,30 ml/kg) 2 volte al giorno
Leggero	50–79	10–20 mg/kg (0,10–0,20 ml/kg) 2 volte al giorno
Moderato	30–49	5–15 mg/kg (0,05–0,15 ml/kg) 2 volte al giorno
Grave	< 30	5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg) 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi)		10–20 mg/kg (0,10–0,20 ml/kg) 1 volta al giorno (2)(3)

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di levetiracetam.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo l’emodialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva pari a 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione epatica grave, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%.

Pazienti pediatrici

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all’età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare il medicinale sotto forma di soluzione orale. Inoltre, le concentrazioni disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi, il trattamento deve essere iniziato con il medicinale in forma di soluzione orale.

Monoterapia

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Letram come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 6 anni si raccomanda di somministrare il medicinale levetiracetam sotto forma di soluzione orale.

Ai bambini di età pari o superiore a 6 anni, la soluzione orale di levetiracetam deve essere somministrata per dosaggi del medicinale fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema indicato per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi

Ai neonati deve essere somministrato il medicinale sotto forma di soluzione orale.

Bambini

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

La soluzione orale di levetiracetam deve essere somministrata ai neonati a partire da 1 mese di età e ai bambini di età inferiore ai 6 anni.

Sovradosaggio

Manifestazioni

In caso di sovradosaggio del medicinale sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione della coscienza, depressione della funzione respiratoria e coma.

Trattamento

Dopo un sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levetiracetam. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche mediante emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e il 74% del suo metabolita principale).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo di effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo per tutte le indicazioni, in cui hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levitiracetam. Questi dati sono integrati dall'esperienza con l'uso del levitiracetam in studi aperti estesi e dall'esperienza post-marketing.

Il profilo di sicurezza del levitiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) per le indicazioni approvate relative all'epilessia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (in adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi e per frequenza. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000).

Tabella 3

Sistemi organi secondo MedDRA [Dizionario Medico per l'attività Regolatoria]	Gruppi per frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Infezioni e infestazioni	Nasofaringite			Infezione
Disturbi del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, leucopenia	Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario				Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Aumento o diminuzione del peso corporeo	Iponatriemia
Disturbi psichici		Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità	Tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, rabbia, confusione mentale, attacchi di panico, labilità affettiva/cambiamenti dell'umore, eccitazione	Suicidio, disturbo della personalità, disturbo del pensiero, delirio	Disturbo ossessivo-compulsivo**
Disturbi del sistema nervoso	Sonnolenza, cefalea	Convulsioni, disturbi dell'equilibrio, capogiri, letargia, tremore	Amnesia, peggioramento della memoria, disturbi della coordinazione/atassia, pararestesia, disturbi dell'attenzione	Coreoatetosi, discinesia, iperchinesia, disturbo della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna*
Disturbi della vista			Diplopia, visione offuscata
Disturbi dell'orecchio e del labirinto		Vertigini
Disturbi cardiaci				Allungamento dell'intervallo QT nell'ECG
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Tosse
Disturbi gastrointestinali		Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea		Pancreatite
Disturbi epatici e della colecisti			Anomalie nei test di funzionalità epatica	Insufficienza epatica, epatite
Disturbi renali e urinari				Danno renale acuto
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Alopecia, eczema, prurito	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Debolezza muscolare, mialgia	Rabdomiolisi e aumento del livello ematico di creatinfosfocinasi*
Disturbi generali		Astenia/affaticamento eccessivo
Lesioni, avvelenamenti e complicanze correlate a procedure			Lesioni

* La prevalenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

** Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

Descrizione di singole reazioni avverse

Il rischio di anoressia aumenta in caso di somministrazione concomitante di topiramato e levitiracetamo.

Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata una ricrescita dei capelli dopo l’interruzione del trattamento con levitiracetamo.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti si è osservato un’ipoplasia del midollo osseo.

In alcuni casi di pancitopenia è stata riscontrata una soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono generalmente manifestati all’inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Bambini

Nel complesso, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto trattamento con levitiracetamo durante studi aggiuntivi controllati con placebo e studi aperti. Di questi pazienti, 60 hanno ricevuto trattamento con levitiracetamo negli studi controllati con placebo. Nel complesso, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto trattamento con levitiracetamo durante studi aggiuntivi controllati con placebo e studi aperti. Di questi pazienti, 233 hanno ricevuto trattamento con levitiracetamo negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi d’età menzionati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull’uso di levitiracetamo nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-registrazione sulla sicurezza del trattamento, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il farmaco. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell’uso di levitiracetamo nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse di levitiracetamo è in generale simile tra i diversi gruppi d’età e per tutte le indicazioni approvate nell’epilessia. I risultati sulla sicurezza del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di levitiracetamo negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell’umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), alterazioni del comportamento (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d’età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d’età o al profilo generale di sicurezza.

È noto che in uno studio sulla sicurezza condotto su bambini è stata valutata l’influenza di levitiracetamo su parametri cognitivi e neuropsicologici in bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Levitiracetamo non si è differenziato (non ha mostrato minore efficacia) rispetto al placebo per quanto riguarda le variazioni rispetto ai valori basali nel test "Attenzione e memoria – Leiter R" e nel punteggio totale dello screening della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levitiracetamo, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (C.B.C.L. – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno assunto levitiracetamo durante uno studio a lungo termine in aperto con monitoraggio degli esiti a lungo termine, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri relativi al comportamento aggressivo non sono risultati peggiori rispetto ai valori basali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.