INSTRUKCJA stosowania leku LENALIDOL (LENALIDOL)

Skład:

Substancja czynna: lenalidomid;

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 5 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (sodowa kroskarboksymetelowana celuloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsułka (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), atrament czarny (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygo karmin (E 132));

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 7,5 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (sodowa kroskarboksymetelowana celuloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsułka (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), indygo karmin (E 132), atrament czarny (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygo karmin (E 132));

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 10 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (sodowa kroskarboksymetelowana celuloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsułka (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), atrament czarny (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygo karmin (E 132));

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 15 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (sodowa kroskarboksymetelowana celuloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsułka (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), atrament czarny (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygo karmin (E 132));

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 20 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (sodowa kroskarboksymetelowana celuloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsułka (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), atrament czarny (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygo karmin (E 132));

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomidu 25 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (sodowa kroskarboksymetelowana celuloza), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

kapsułka (korpus/kratka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), atrament czarny (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu (E 525), woda oczyszczona), atrament zielony (lak, bezwodny etanol, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek amonu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygo karmin (E 132)).

Postać lekowa. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde 5 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe nr 5, składające się z białego nieprzezroczystego korpusu i kratki, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kratce) oraz oznaczeniem zielonym „5 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 7,5 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe nr 4, składające się z kratki koloru lawendowego i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kratce) oraz oznaczeniem zielonym „7,5 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 10 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe nr 3, składające się z zielonej kratki i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kratce) oraz oznaczeniem zielonym „10 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 15 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe nr 2, składające się z pomarańczowej kratki i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kratce) oraz oznaczeniem zielonym „15 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 20 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe nr 1, składające się z zielonej kratki i białego korpusu, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kratce) oraz oznaczeniem zielonym „20 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek;

kapsułki twarde 25 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe nr 0, składające się z białego nieprzezroczystego korpusu i kratki, z oznaczeniem czarnym „LENALIDOMIDE” (na kratce) oraz oznaczeniem zielonym „25 mg” (na korpusie), kapsułki zawierają biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki immunosupresyjne. Lenalidomid. Kod ATC L04A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje działanie przeciwnowotworowe, antyangiogenne, proerytropoetyczne oraz immunomodulujące. Lenalidomid hamuje proliferację niektórych złośliwych komórek hematopojetycznych (w tym komórek szpiczaka mnogiego (MM) i nowotworowych komórek hematopojetycznych z defektami cytogentycznymi chromosomu 5), nasila odporność pośredniczoną przez limfocyty T i komórki naturalne kilerki (NK), zwiększa liczbę komórek T i NK, hamuje angiogenezę poprzez blokadę migracji i adhezji komórek śródbłonkowych oraz tworzenia mikrozastępców, zwiększa produkcję hemoglobiny płodowej przez komórki macierzyste hematopojetyczne CD34+ oraz hamuje produkcję cytokin prozapalnych (np. czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukiny-6 (IL-6)) przez monocyty.

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z defektami cytogentycznymi chromosomu 5 lenalidomid wykazał selektywne hamowanie nietypowego klonu poprzez zwiększenie apoptozy komórek z defektami cytogentycznymi chromosomu 5.

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio z cereblonem, składnikiem pierścienia kulinowego kompleksu enzymatycznego E3 ligazy ubikwitynowej, który obejmuje białko 1 wiążące uszkodzoną DNA (DDB1), kulinę 4 (CUL4) oraz regulator kulinów 1 (Roc1). W obecności lenalidomidu cereblon wiąże białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są limfoidalnymi czynnikami transkrypcyjnymi, prowadząc do ich ubikwitynacji i dalszej degradacji, co skutkuje efektami cytotoksycznymi i immunomodulującymi.

Farmakokinetyka.

Struktura lenalidomidu zawiera asymetryczny atom węgla, dlatego może występować w formach optycznie czynnych S(-) i R(+). Lenalidomid stanowi racemiczną mieszaninę tych izomerów. Zazwyczaj lenalidomid dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych, jednak maksymalną rozpuszczalność osiąga w buforowym roztworze 0,1 M HCl.

Wchłanianie

Lenalidomid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–2 godziny po podaniu. U pacjentów z szpiczakiem mnogim, podobnie jak u zdrowych ochotników, maksymalne stężenia (Cmax) i pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) wzrastają proporcjonalnie do zwiększania dawki. Wielokrotne podawanie dawek nie prowadzi do akumulacji leku. Relatywna ekspozycja enantyomerów S- i R- lenalidomidu w osoczu wynosi odpowiednio około 56 % i 44 %.

Równoczesne przyjmowanie lenalidomidu z tłustym i kalorycznym posiłkiem pogarsza wchłanianie leku u zdrowych ochotników, co prowadzi do przybliżonego 20 % spadku wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) i 50 % spadku stężenia Cmax w osoczu. Jednak w głównych badaniach rejestrowych u pacjentów z szpiczakiem mnogim, w których ustalono skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano niezależnie od posiłku. W związku z tym lenalidomid można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i na czczo.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że poziom doustnego wchłaniania lenalidomidu jest podobny u pacjentów z MM, MDS i MKL.

Rozkład

W badaniach in vitro wiązanie (14C)-lenalidomidu z białkami osocza krwi u chorych na szpiczaka mnogi i zdrowych ochotników wynosiło odpowiednio 23 % i 29 %.

Lenalidomid wykrywany jest w nasieniu (< 0,01 % podanej dawki) po przyjęciu dawki 25 mg/dobę, jednak nie wykrywa się go po 3 dniach od przerwania leczenia u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Biotransformacja i wydalanie

Wyniki badań metabolizmu in vitro wskazują, że izoenzymy układu cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie lenalidomidu u człowieka, dlatego interakcje lekowe związane z hamowaniem izoenzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne. Wyniki badań in vitro wykazują brak działania hamującego lenalidomidu na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. W związku z tym mało prawdopodobne jest, że lenalidomid będzie sprzyjał rozwojowi jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji lekowych przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych izoenzymów.

Według badań in vitro lenalidomid nie jest substratem białka oporności na nowotwory piersi (BCRP), transporterów białek oporności wielolekowej MRP1, MRP2 ani MRP3, transporterów organicznych anionów (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydowego transportera organicznych anionów 1B1 (OATP1B1), transportera organicznych kationów (OCT) OCT1 i OCT2, białka transportowego rodziny MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, oraz oryginalnych transporterów organicznych kationów (OCTN), OCTN1 i OCTN2.

Badania in vitro wykazują, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na białko transportowe kwasów żółciowych człowieka (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2.

Główna część lenalidomidu wydzielana jest z moczem. Frakcja wydalania nerkowego w całkowitym klirensie u pacjentów z normalną funkcją nerek wynosi 90 %; 4 % lenalidomidu wydala się z kałem.

Lenalidomid praktycznie nie ulega metabolizmowi w organizmie; 82 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylenalidomid stanowią odpowiednio 4,59 % i 1,83 % wydanej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, dlatego proces wydalania ma charakter zarówno pasywny, jak i aktywny.

Po podaniu w dawkach od 5 do 25 mg/dobę okres półtrwania w osoczu zdrowych ochotników wynosi około 3 godziny, a u pacjentów z MM, MDS, MKL – 3–5 godzin.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u pacjentów w wieku podeszłym. Analiza populacyjna, w której uwzględniono dane farmakokinetyczne pacjentów w wieku od 39 do 85 lat, nie wykazała wpływu wieku na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu krwi). Ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji nerek u osób starszych należy zachować ostrożność przy doborze dawki leku i dokładnie monitorować funkcję nerek podczas terapii.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek niezwiązaną z nowotworem. W tym badaniu do klasyfikacji funkcji nerek zastosowano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w dobowej porcji moczu oraz obliczenie klirensu kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Badanie wykazało, że przy zmniejszeniu funkcji nerek (< 50 ml/min) całkowity klirens leku zmniejsza się proporcjonalnie, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. Wartości AUC wzrastały około 2,5, 4 i 5 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością nerek i w końcowym stadium niewydolności nerek odpowiednio w porównaniu z grupą łączącą pacjentów z normalną funkcją nerek i z łagodną niewydolnością nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłużał się z około 3,5 godziny u pacjentów z kliremsem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z obniżoną funkcją nerek i kliremsem kreatyniny < 50 ml/min. Jednak zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu z przewodu pokarmowego. Nie zaobserwowano różnic w wartości Cmax między zdrowymi ochotnikami a chorymi z szpiczakiem mnogim. Przybliżenie 30 % leku wydalało się z organizmu w ciągu 4-godzinnego sesji dializy. Zaleca się indywidualną korektę dawek u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim stopniu nasilenia (N=16, ogólny bilirubin > 1 i ≤ 1,5 x ULN, górna granica normy, lub AST > ULN) wykazała brak wpływu niewydolności wątroby o lekkim stopniu nasilenia na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu krwi). Nie uzyskano danych dotyczących wpływu lenalidomidu na pacjentów z niewydolnością wątroby o umiarkowanym lub ciężkim stopniu nasilenia.

Inne czynniki endogenne

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych wykazała brak klinicznie istotnego wpływu masy ciała (33–135 kg), płci, rasy oraz typu choroby onkohematologicznej (MM, MDS lub MKL) na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Chłoniak plazmocytowy

Leczenie wspomagające (monoterapia) u dorosłych pacjentów z niedawno zdiagnozowanym chłoniakiem plazmocytowym, którzy przeszli autologiczną transplantację komórek macierzystych.

Leczenie (w połączeniu z innymi lekami, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) u dorosłych pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których przeciwwskazana jest transplantacja.

Leczenie (w połączeniu z dexametazonem) u dorosłych pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii.

Zespoły mielodysplastyczne

Leczenie (monoterapia) u dorosłych pacjentów z anemią wymagającą transfuzji, spowodowaną niskim lub pośrednim ryzykiem zespołów mielodysplastycznych związanych z wykrytą anomalą cytogenetyczną del(5q), gdy inne opcje terapeutyczne są niewystarczające lub nieodpowiednie.

Chłoniak typu mantle

Leczenie (monoterapia) u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem typu mantle (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych wymienionych w składzie leku.

Ciąża, okres rozrodczy, z wyjątkiem przypadków, w których możliwe jest przestrzeganie wszystkich wymaganych warunków programu zapobiegania ciążom.

Szczególne środki ostrożności.

Jeśli zawartość kapsułki Lenalidol dostanie się na skórę, należy ją natychmiast przemyć wodą z mydłem. W przypadku dostania się lenalidomidu na błonę śluzową należy przemyć ją dużą ilością wody.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki pobudzające erytropoetynę lub inne środki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak leki stosowane w ramach hormonalnej terapii zastępczej, należy stosować ostrożnie u pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym leczonych lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Działania niepożądane”).

Tabletki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań interakcji z tabletkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. In vitro na hepatocytach ludzkich, lenalidomid w różnych stężeniach nie powodował indukcji CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4/5. Dlatego indukcja prowadząca do obniżenia skuteczności leków, w tym środków antykoncepcyjnych hormonalnych, jest mało prawdopodobna, gdy lenalidomid stosowany jest jako monoterapia. Jednak dexametazon jest słabym i umiarkowanym induktorem CYP3A4 i najprawdopodobniej wpływa również na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że skuteczność tabletek antykoncepcyjnych może się zmniejszyć podczas leczenia. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Warfaryna

Jednoczesne podawanie wielu dawek lenalidomidu po 10 mg nie wpływa na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 25 mg warfaryny nie wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nie wiadomo, czy istnieje interakcja w warunkach klinicznych (terapia skojarzona z dexametazonem). Dexametazon jest słabym i umiarkowanym induktorem enzymów, a jego wpływ na warfarynę jest nieznany. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie lenalidomidu w dawce 10 mg raz na dobę z digoksyną (0,5 mg, pojedyncza dawka) wiąże się ze wzrostem ekspozycji na digoksynę w osoczu o 14 % przy 90 % CI (przedziale ufności) [0,52–28,2 %]. Nie wiadomo, czy efekt będzie się zmieniał przy zmianie sytuacji terapeutycznej (wyższe dawki lenalidomidu i jednoczesne stosowanie dexametazonu). Dlatego podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolę stężenia digoksyny.

Statyny

Istnieje zwiększony ryzyko rozwoju rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu z lekami z grupy statyn, co może wynikać z sumacyjnego działania tych leków. Wymagana jest wzmocniona obserwacja kliniczna i laboratoryjna, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia.

Dexametazon

Jednoczesne podawanie pojedynczej lub wielokrotnych dawek dexametazonu (40 mg raz na dobę) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wielokrotnych dawek lenalidomidu (25 mg raz na dobę).

Interakcje z inhibitorami białka P-glikoproteinowego (P-gp)

Lenalidomid in vitro jest substratem białka P-gp, ale nie jest jego inhibitorem. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek silnego inhibitora P-glikoproteinowego chinidyny (600 mg dwa razy na dobę) lub umiarkowanego inhibitora/substratu P-gp temsyrolimusu (25 mg) nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg/dobę). Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie wpływa na farmakokinetykę temsyrolimusu.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ostrzeżenie w ciąży

Lenalidol to związek strukturalnie pokrewny talidomidowi. Wiadomo, że przyjmowanie talidomidu przez kobiety w ciąży, który wykazuje silny efekt teratogenny, powoduje poważne wady wewnętrznych narządów płodu, stanowiące zagrożenie dla życia. Badania doświadczalne lenalidomidu przeprowadzone na małpach wykazały wyniki podobne do wcześniej opisanych efektów talidomidu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Przyjmowanie lenalidomidu w okresie ciąży wiąże się z bardzo wysokim ryzykiem rozwoju wad wrodzonych u człowieka.

Ścisłe przestrzeganie wszystkich wymagań Programu Zapobiegania Ciążom dotyczy wszystkich pacjentów w wieku rozrodczym z zachowanym potencjałem rozrodczym, chyba że potwierdzono jego brak.

Kryteria bezpłodności u kobiet

Pacjentka lub partnerka mężczyzny-pacjenta uznawana jest za bezpłodną, jeśli spełniony jest przynajmniej jeden z poniższych kryteriów:

• wiek ≥ 50 lat i trwająca naturalna amenoreja ≥ 1 rok (amenoreja spowodowana chemioterapią onkologiczną lub karmieniem piersią nie wyklucza obecności potencjału rozrodczego);
• przedwczesne wygaszenie czynności jajników potwierdzone przez specjalistę-ginekologa;
• dwustronne salpingoooforektomia lub histerektomia w wywiadzie;
• genotyp XY, zespół Shereshevskiego-Turnera, ageneza macicy.

Zalecenia

Kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym przyjmowanie lenalidomidu jest przeciwwskazane, jeśli nie spełniony jest przynajmniej jeden z poniższych warunków, zgodnie z którymi kobieta powinna:

• rozumieć oczekiwane ryzyko teratogenne dla przyszłego dziecka;
• rozumieć konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały cykl leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;
• przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji, nawet w przypadku występowania amenorei;
• być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne;
• być poinformowaną i rozumieć możliwe konsekwencje zajścia w ciążę oraz konieczność szybkiego skorzystania z porady lekarskiej w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę;
• rozumieć konieczność natychmiastowego rozpoczęcia stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych po wypisaniu lenalidomidu i uzyskaniu negatywnych wyników testu na ciążę;
• uświadomić sobie konieczność i przeprowadzać test na ciążę co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji rurkowej;
• potwierdzić zrozumienie wszystkich możliwych niepożądanych skutków i środków zapobiegawczych w kontekście leczenia lenalidomidem.

U mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że podczas leczenia lenalidomid występuje w nasieniu w bardzo niskich stężeniach i nie wykrywa się go po 3 dniach od przerwania terapii u zdrowych osób. Jako środek zapobiegawczy i biorąc pod uwagę cechy populacji z dłuższym okresem eliminacji, np. pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid powinni spełniać następujące wymagania:

• uświadamiać sobie oczekiwane ryzyko teratogenne podczas stosunku z ciężarną kobietą lub kobietą z potencjałem rozrodczym;
• rozumieć konieczność stosowania prezerwatywy, jeśli ma miejsce stosunek z ciężarną kobietą lub kobietą z potencjałem rozrodczym, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna poddał się wazektomii) podczas leczenia oraz przez 1 tydzień po przerwaniu lub zakończeniu stosowania;
• uświadamiać sobie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę podczas jego leczenia lenalidomidem lub bezpośrednio po zakończeniu terapii, powinien natychmiast poinformować o tym swojego lekarza oraz że jego partnerce zaleca się skorzystanie z porady lekarza-teratologa.

Lekarz przepisujący leczenie lenalidomidem kobiecie z zachowanym potencjałem rozrodczym powinien upewnić się, że:

• pacjentka przestrzega warunków Programu Zapobiegania Ciążom oraz adekwatnie rozumie warunki Programu;
• pacjentka wyraża zgodę na przestrzeganie wszystkich powyższych warunków.

Zasady antykoncepcji

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym powinny stosować jedną z metod o wysokiej skuteczności antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, podczas terapii oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii lenalidomidem, a także w przypadkach tymczasowego przerwania terapii. Wyjątek stanowią jedynie pacjentki, które całkowicie powstrzymują się od stosunków seksualnych przez cały wskazany okres, co potwierdza się dokumentalnie co miesiąc. W razie potrzeby pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty w celu doboru skutecznej metody antykoncepcji.

Przykładami odpowiednich metod antykoncepcji mogą być:

• podskórne implanty hormonalne;
• wkłady wewnątrzmaciczne wydzielające lewonorgestrel (IUD);
• preparaty depot z medroksyprogesteronu acetylanem (do długotrwałej antykoncepcji);
• ligatura jajowodów;
• wazektomia partnera (potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia);
• tabletki zawierające progesteron i hamujące owulację (np. desogestrel).

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolii u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej oraz w mniejszym stopniu u pacjentów z MM, MDS i chłoniakiem typu osłonkowego (MCL) leczonych monoterapią lenalidomidem, nie zaleca się stosowania skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje skojarzone doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną z efektywnych metod antykoncepcji wymienionych powyżej. Ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolii utrzymuje się przez 4–6 tygodni po przerwaniu skojarzonej antykoncepcji doustnej. Skuteczność sterydów antykoncepcyjnych może zmniejszyć się przy połączeniu lenalidomidu z dexametazonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Implanty hormonalne podskórne lub wkłady wewnątrzmaciczne wydzielające lewonorgestrel wiążą się z zwiększonym ryzykiem powikłań infekcyjnych podczas wprowadzania oraz samoistnymi krwawieniami pochwowymi. Z tego powodu należy profilaktycznie przepisać antybiotyki, szczególnie pacjentkom z neutropenią.

Wkłady wewnątrzmaciczne wydzielające miedź zazwyczaj nie są zalecane ze względu na możliwe ryzyko rozwoju powikłań infekcyjnych w momencie wprowadzania lub w wyniku krwawienia menstruacyjnego, co może stanowić zagrożenie dla pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.

Test na ciążę

Testy na ciążę o czułości nie mniejszej niż 25 mMO/ml powinny być wykonywane zgodnie z poniższą metodą, pod kontrolą lekarza, przez wszystkie kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym, w tym tych, które stale całkowicie powstrzymują się od stosunków seksualnych. Testy wykonuje się w dniu wypisania leczenia. Pierwsza dawka lenalidomidu u kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym powinna być podana nie później niż 7 dni od wypisania leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia

Testy na ciążę wykonuje się w dniu wypisania leczenia pod kontrolą lekarza lub 3 dni przed wizytą u lekarza, nawet jeśli pacjentka stosowała skuteczne metody antykoncepcji przez 4 ostatnie tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Wyniki testu powinny potwierdzić brak ciąży u pacjentki w momencie rozpoczęcia leczenia lenalidomidem.

Okres obserwacji i zakończenia leczenia

Testy na ciążę pod kontrolą lekarza wykonuje się co 4 tygodnie, w tym również 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania lenalidomidu, z wyjątkiem pacjentek z ligaturą jajowodów. Takie testy na ciążę wykonuje się w dniu kolejnego wypisania leczenia lub 3 dni przed wizytą u lekarza.

Dodatkowe przeciwwskazania

Pacjenci nie powinni przekazywać Lenalidolu innym osobom. Nieużywany lek należy zwrócić do placówki medycznej po zakończeniu leczenia.

Pacjentom nie wolno oddawać krwi dawcy ani nasienia przez cały okres leczenia lenalidomidem oraz przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia.

Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku

W celu zwiększenia bezpieczeństwa i zmniejszenia ryzyka efektu teratogennego podczas stosowania leku Lenalidol, właściciel pozwolenia na obrotu zapewnia lekarzy niezbędnymi materiałami edukacyjnymi dla ich pacjentów, zawierającymi wszystkie niezbędne informacje o możliwych efektach teratogennych wynikających ze stosowania lenalidomidu, zalecenia dotyczące skutecznej antykoncepcji przed, podczas i po terapii, a także informacje dotyczące stosowania testów do wykrywania ciąży.

Inne szczególne ostrzeżenia i przeciwwskazania dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

Zgłaszano przypadki wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących lenalidomid, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i w ciągu pierwszych 12 miesięcy stosowania w połączeniu z dexametazonem. Pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka (w tym z wywiadem zawału) powinni być pod ścisłą kontrolą, a należy podejmować działania mające na celu zmniejszenie wszystkich czynników ryzyka podatnych na terapię (np. palenie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zakrzepica żylna i tętnicza

U pacjentów z MM kombinacja lenalidomidu z dexametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). W połączeniu z melflanem i prednizonomem odnotowano niższy stopień zakrzepicy żył i tętnic.

U pacjentów z MM, MDS i MCL leczenie lenalidomidem jako monoterapii wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) niż u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

U pacjentów z MM kombinacja lenalidomidu z dexametazonem wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy tętniczej (głównie zawału mięśnia sercowego i zaburzeń mózgowo-naczyniowych). W połączeniu z melflanem i prednizonomem odnotowano niższy stopień ryzyka. Ryzyko zakrzepicy tętniczej jest niższe u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem (monoterapia) niż u tych leczonych lenalidomidem w połączeniu z innymi lekami.

Należy monitorować stan pacjentów z czynnikami ryzyka zakrzepicy, w tym z wywiadem zawału. Należy podejmować działania mające na celu możliwą eliminację takich kontrolowanych czynników ryzyka, jak palenie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia. Największe znaczenie prognostyczne mają powikłania zakrzepowo-emboliczne w wywiadzie, towarzysząca terapia erytropoetyną, hormonoterapia zastępcza. W związku z tym leki o działaniu erytropoetycznym oraz leki, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy (np. hormonoterapia zastępcza), należy przepisywać ostrożnie chorym na MM przyjmującym lenalidomid w połączeniu z dexametazonem. Stężenie hemoglobiny powyżej 120 g/l wymaga przerwania terapii erytropoetyną.

Lekarze i pacjenci powinni uważnie oceniać objawy kliniczne wskazujące na możliwość rozwoju zakrzepicy żył. Pacjentów należy ostrzec o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy lekarskiej w przypadku pojawienia się takich objawów, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyny górnej lub dolnej. Zaleca się stosowanie leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania zakrzepicy żył, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Decyzję o przepisaniu terapii przeciwzakrzepowej w celu profilaktyki należy podejmować po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.

Jeśli u pacjenta wystąpią powikłania zakrzepowo-emboliczne, leczenie należy przerwać i rozpocząć standardową terapię przeciwkrzepliwą. Jeśli w trakcie terapii przeciwkrzepliwej stan pacjenta ustabilizuje się i możliwe powikłania zakrzepowo-emboliczne zostaną rozwiązane, leczenie lenalidomidem można wznowić od dawki początkowej, w zależności od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwkrzepliwą przez cały okres leczenia lenalidomidem.

Neutropenia i trombocytopenia

Neutropenia i trombocytopenia są głównymi efektami dawkowo-limitującymi lenalidomidu. Pełny obraz krwi, w tym poziom leukocytów z obliczeniem wzoru leukocytarnego, poziom płytek krwi, hemoglobiny i hematokrytu, należy wykonywać regularnie co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia lenalidomidem, a następnie co miesiąc, aby zapobiec wystąpieniu cytopenii. U pacjentów z MCL schemat monitorowania powinien być następujący: co 2 tygodnie w 3 i 4 cyklu, a następnie na początku każdego kolejnego cyklu. Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku rozwoju neutropenii wskazane jest podanie leków czynnika wzrostu. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o podwyższonej temperaturze ciała. Lenalidomid należy przepisywać ostrożnie w połączeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi. Pacjentom i lekarzom zaleca się obserwowanie objawów i objawów krwawień, w tym krwawień pęcherzykowych i krwawień z nosa, szczególnie u pacjentów, którzy towarzysząco przyjmują leki mogące wywołać krwawienie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroby tarczycy

Zarejestrowano przypadki hipotyreoidyzmu i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić współistniejące choroby mogące wpływać na funkcję tarczycy. Zaleca się ocenę funkcji tarczycy przed rozpoczęciem leczenia oraz regularną kontrolę w trakcie stosowania leku Lenalidol.

Neuropatia obwodowa

Cząsteczka lenalidomidu jest strukturalnie podobna do cząsteczki talidomidu, który jest znany z wywoływania ciężkiej neuropatii obwodowej. Jednak nie odnotowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej w trakcie długotrwałego stosowania lenalidomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego MM.

Przejściowe nasilenie objawów nowotworowych i zespół rozpadu guza

Ponieważ lenalidomid wykazuje aktywność antynowotworową, może wystąpić zespół rozpadu guza. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza i przejściowego nasilenia objawów nowotworowych, w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci, którzy mieli wysokie obciążenie nowotworowe przed rozpoczęciem leczenia, mieli wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu rozpadu guza i przejściowego nasilenia objawów. Należy zachować ostrożność przy wprowadzaniu tych pacjentów w leczenie lenalidomidem. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym cyklu lub podczas zwiększania dawki, podejmując odpowiednie środki zapobiegawcze oraz biorąc pod uwagę odpowiednie szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Obciążenie nowotworowe

Nie zaleca się przepisywania lenalidomidu w leczeniu MCL pacjentom z wysokim obciążeniem nowotworowym, jeśli istnieją opcje leczenia alternatywnego. W badaniu MCL-002 stwierdzono ogólny wzrost śmiertelności na początku leczenia (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z wysokim obciążeniem nowotworowym powinni być pod ścisłą kontrolą pod kątem niepożądanych efektów (patrz sekcja „Działania niepożądane”), w tym objawów przejściowego nasilenia objawów nowotworowych.

Wysokie obciążenie nowotworowe definiowano jako co najmniej jedno zmienione miejsce ≥ 5 cm w średnicy lub 3 zmiany ≥ 3 cm w średnicy.

Przejściowe nasilenie objawów nowotworowych

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę przejściowego nasilenia objawów nowotworowych u pacjentów z MCL. Ryzyko przejściowego nasilenia objawów nowotworowych może zagrozić pacjentom z potwierdzonym wysokim międzynarodowym indeksem prognostycznym MCL lub masową limfadenopatią (co najmniej 1 guz ≥ 7 cm w najdłuższym wymiarze). Ten objaw może również imitować zaostrzenie choroby. Pacjenci w badaniach MCL-002 i MCL-001, którzy doświadczyli przejściowego nasilenia objawów nowotworowych stopnia I i II, leczono kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub analgetykami narkotycznymi. Decyzję dotyczącą podjęcia działań terapeutycznych należy podejmować po szczegółowej ocenie klinicznej każdego pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje alergiczne

Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości u pacjentów przyjmujących lenalidomid (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów, którzy mieli reakcje alergiczne w wywiadzie podczas leczenia talidomidem, należy dokładnie monitorować, ponieważ możliwe jest wystąpienie reakcji krzyżowej między lenalidomidem a talidomidem, jak wskazano w literaturze.

Poważne reakcje skórne

Poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi, zostały zarejestrowane podczas stosowania lenalidomidu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Leczenie lenalidomidem należy przerwać w przypadku wystąpienia łuszczenia się skóry i pęcherzy na skórze lub podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermalnej lub lekowego wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi. Decyzję o przerwaniu lub wstrzymaniu stosowania lenalidomidu należy podejmować na podstawie identyfikacji rodzaju reakcji skórnej w zależności od jej nasilenia. Stosowanie lenalidomidu jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy mieli poważne wysypki spowodowane przyjmowaniem talidomidu.

Nietolerancja laktozy

Lek Lenalidol zawiera laktozę. Stosowanie Lenalidolu pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi problemami z nietolerancją laktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy jest przeciwwskazane.

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji (PNZIL)

W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższą częstość występowania PNZIL u pacjentów wcześniej leczonych lenalidomidem i dexametazonem (3,98 na 100 pacjentów-rok) w porównaniu z grupą kontrolną (1,38 na 100 pacjentów-rok). Nieinwazyjne PNZIL obejmowały raka podstawokomórkowego lub płaskokomórkowego skóry. Większość inwazyjnych PNZIL dotyczyła nowotworów ciałystych.

W badaniach klinicznych u chorych na nowo zdiagnozowanego MM, którzy otrzymywali lenalidomid, zaobserwowano 4-krotne zwiększenie przypadków PNZIL (7,0 %) w porównaniu z grupą kontrolną (1,8 %). Wśród inwazyjnych PNZIL u pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i melflanem lub bezpośrednio po stosowaniu wysokich dawek melflanu i autologicznej transplantacji komórek macierzystych odnotowano przypadki ostrej białaczki szpikowej, MDS i rozwój nowotworów ciałystych. Przypadki rozwoju nowotworów komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina) odnotowano w badaniach klinicznych, gdy lenalidomid stosowano po autologicznej transplantacji komórek macierzystych.

Należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju PNZIL przed przepisaniem lenalidomidu. Lekarze powinni dokładnie przebadać pacjentów, stosując standardowe metody diagnostyczne w celu wykrycia chorób nowotworowych zarówno przed podjęciem decyzji o przepisaniu Lenalidolu, jak i w całym okresie leczenia. Leczenie należy prowadzić zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami.

Postęp do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z MDS o niskim lub średnim-1 ryzyku Kariotyp

Podstawowa linia zmian, w tym złożona cyto-genetyka, związana jest z postępem do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów uzależnionych od transfuzji i z anomaliami delecyjnymi krótkiego ramienia chromosomu 5. W analizie połączonej dwóch badań klinicznych lenalidomidu u pacjentów z MDS o niskim lub średnim-1 ryzyku, podmioty z złożoną cyto-genetyką miały najwyższe ustalone ryzyko postępu do ostrej białaczki szpikowej w ciągu 2 lat (38,6 %). Ustalony dwuletni wskaźnik postępu do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną anomaliami del (5q) wynosi 13,8 %, w porównaniu z 17,3 % dla pacjentów z anomaliami del (5q) i jedną dodatkową anomaliami cyto-genetyczną. W związku z tym stosunek korzyści do ryzyka stosowania lenalidomidu w przypadku MDS towarzyszącego anomalii del (5q) i jednej dodatkowej anomalii cyto-genetycznej jest nieznany.

Status TP53

Mutacja TP53 występuje u 20–25 % pacjentów z niższym ryzykiem MDS z delecją del (5q) i wiąże się z wyższym ryzykiem postępu do ostrej białaczki szpikowej.

Postęp do innych nowotworów złośliwych u pacjentów z MCL

Przy MCL, ostrej białaczce szpikowej, złośliwych nowotworach limfocytów B oraz niemelanomowym raku skóry istnieją potencjalne ryzyka.

Niewydolność wątroby

Otrzymano doniesienia o niewydolności wątroby, w tym przypadki śmiertelne, wśród pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię lenalidomidem. Zarejestrowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby, toksycznego, cytolitycznego lub cholestazyjnego zapalenia wątroby oraz mieszanego zapalenia wątroby cytolitycznego/choliestazyjnego. Mechanizmy ciężkiej hepatotoksyczności spowodowanej lekami pozostają nieznane, choć w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być współistniejące wirusowe choroby wątroby, podwyższony poziom enzymów wątrobowych i, być może, leczenie antybiotykami.

Często zgłaszano odchylenia badań wątrobowych, które miały charakter bezobjawowy i były odwracalne po odstawieniu leku. Po przywróceniu parametrów badań wątrobowych do wartości początkowych leczenie może być kontynuowane z obniżoną dawką leku. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Należy wziąć pod uwagę konieczność dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, aby uniknąć osiągnięcia w osoczu poziomu leku, który może zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zaleca się kontrolę funkcji wątroby u pacjentów z przebytą lub istniejącą wirusową chorobą wątroby oraz w połączeniu lenalidomidu z lekami, o których wiadomo, że mogą powodować hepatotoksyczność.

Infekcje w przypadku braku lub obecności neutropenii

Pacjenci z MM są skłonni do rozwoju infekcji, w tym zapalenia płuc. Najczęściej infekcje występują przy połączeniu lenalidomidu z dexametazonem, a następnie z MPT u pacjentów z nowo zdiagnozowanym MM, którzy nie kwalifikują się do transplantacji. Infekcje ≥ stopnia III wystąpiły z towarzyszącą neutropenią u mniej niż 1/3 pacjentów. Pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka infekcji należy dokładnie monitorować. Należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej przy pierwszych objawach infekcji (np. kaszel, gorączka), co pozwala na wczesną korektę w celu zapobiegania poważnym stanom.

Zarejestrowano przypadki reaktywacji wirusów u pacjentów otrzymujących lenalidomid, w tym poważne przypadki ospy półpasiec lub reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B. Niektóre przypadki reaktywacji wirusów miały skutki śmiertelne.

Niektóre przypadki reaktywacji ospy półpasiec przerodziły się w rozsiane zapalenie półpasiec, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane przez ośpę półpasiec lub zapalenie oka spowodowane przez ośpę półpasiec, które wymagały tymczasowego lub całkowitego przerwania leczenia lenalidomidem i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B rzadko była rejestrowana u pacjentów otrzymujących lenalidomid i wcześniej zainfekowanych wirusem zapalenia wątroby B. Niektóre z tych przypadków przerodziły się w ostrą niewydolność wątroby, w związku z którą leczenie lenalidomidem zostało przerwane i podjęto odpowiednie leczenie przeciwwirusowe. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby B. Pacjentom, u których wynik testu na wirusa zapalenia wątroby B był pozytywny, zaleca się konsultację z lekarzem kompetentnym w kwestiach leczenia zapalenia wątroby B. Przeciwwskazania należy uwzględnić przy stosowaniu lenalidomidu u pacjentów wcześniej zainfekowanych wirusem zapalenia wątroby B, w tym u pacjentów, którzy są pozytywni na przeciwciała przeciwko antygenowi jądrowemu wirusa zapalenia wątroby B, ale negatywni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby B. Podczas leczenia tych pacjentów należy dokładnie kontrolować pod kątem objawów i objawów aktywnego wirusa zapalenia wątroby B.

Pacjenci z niedawno zdiagnozowanym MM

Zarejestrowano wyższy poziom nietolerancji (działania niepożądane III lub IV stopnia, poważne działania niepożądane, przerwanie leczenia) u pacjentów w wieku > 75 lat, stadium ISS III, ECOG PS ≥ 2 CLcr < 60 ml/min, gdy lenalidomid był przepisywany w połączeniu z innymi lekami. Należy dokładnie ocenić zdolność pacjenta do tolerowania lenalidomidu w połączeniach z uwzględnieniem wieku, stadium ISS III, ECOG PS ≥ 2 lub CLcr < 60 ml/min (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Kataktom

Kataktom odnotowano częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w połączeniu z dexametazonem, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Zaleca się regularną kontrolę wzroku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ze względu na potencjał teratogenny lenalidomidu należy go przepisywać w ramach Programu Zapobiegania Ciążom (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), jeśli nie ma wiarygodnych dowodów, że pacjent nie ma potencjału rozrodczego.

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym/kontracepcja dla mężczyzn i kobiet

Kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli podczas leczenia lenalidomidem u pacjentki zajdzie w ciążę, leczenie należy natychmiast przerwać, a pacjentka powinna zostać skierowana do ginekologa lub specjalisty z zakresu teratologii w celu badania i uzyskania dalszych zaleceń. Jeśli zajdzie w ciążę partnerka pacjenta otrzymującego leczenie lenalidomidem, zaleca się również skorzystanie z porady ginekologa lub specjalisty z zakresu teratologii w celu badania i uzyskania zaleceń.

Podczas przyjmowania lenalidomidu w bardzo niskich stężeniach występuje on w nasieniu i nie wykrywa się go po 3 dniach od przerwania przyjmowania leku u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jako środek zapobiegawczy i biorąc pod uwagę wydłużenie czasu wydalania leku przy niewydolności nerek, mężczyźni-pacjenci powinni stosować prezerwatywę przez cały okres leczenia lenalidomidem, w przerwach w leczeniu oraz przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli ich partnerka seksualna jest ciężarną kobietą lub kobietą z zachowanym potencjałem rozrodczym, która nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Lenalidol jest strukturalnie powiązany z talidomidem. Talidomid to znana substancja teratogenna dla człowieka, powodująca poważne wady wrodzone zagrożone dla życia.

Zaburzenia spowodowane przyjmowaniem lenalidomidu w badaniu na małpach były podobne do wcześniej opisanych efektów przyjmowania talidomidu. Ze względu na bardzo wysokie ryzyko rozwoju wad wrodzonych przyjmowanie lenalidomidu jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka matki. Z tego powodu w okresie leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Badania dotyczące płodności przeprowadzone na szczurach wykazały, że lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg (co odpowiada około 200–500 razy wyższym dawkom terapeutycznym dla człowieka, 25 mg i 10 mg, przeliczonych na powierzchnię ciała), nie powodował zaburzeń płodności i nie wywierał toksycznych efektów na organizm rodziców.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Niektóre działania niepożądane lenalidomidu, takie jak zawroty głowy, osłabienie, senność i nieostre widzenie, mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia samochodu lub innych urządzeń mechanicznych. Z tego powodu przy prowadzeniu samochodu i pracy z urządzeniami mechanicznymi należy zachować szczególną ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Lenalidol należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza-onkologa posiadającego odpowiednie doświadczenie.

W przypadku wszystkich wskazań wymienionych poniżej:

− Dawkę należy modyfikować na podstawie uzyskanych danych klinicznych i laboratoryjnych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

− Korektę dawki podczas leczenia oraz ponownego leczenia zaleca się przeprowadzać w zależności od wystąpienia trombocytopenii, neutropenii lub innej toksyczności związanej z lenalidomidem w stopniu 3 lub 4.

− W przypadku neutropenii należy rozważyć zastosowanie czynnika wzrostu u pacjenta.

− Jeżeli od pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, pacjent może przyjąć lek. Jeżeli od pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować leku, ale powinien przyjąć następną przewidzianą dawkę w odpowiednim czasie następnego dnia.

Dawkowanie

Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba plazmocytowa (NDMM)

Leczenie lenalidomidem u pacjentów, u których przeprowadzono autologiczną transplantację komórek macierzystych (TAK)

Lenalidomid należy stosować po odpowiednim odnowieniu hematologicznym po TAK u pacjentów bez oznak progresji choroby. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 10 mg doustnie raz na dobę (od dnia 1 do 28 powtarzanych 28-dniowych cykli), stosować aż do postępu choroby lub wystąpienia nietolerancji. Po trzech cyklach leczenia lenalidomidem dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeśli lek jest dobrze tolerowany przez pacjenta.

Stopniowe zmniejszanie dawki

po 3 cyklach podawania lenalidomidu dawkowanie może być większe niż 15 mg doustnie 1 raz na dobę, jeśli lek jest dobrze tolerowany

Zespół małopłytkowy

Neutropenia

а Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością przy dowolnym poziomie dawkowania, dodać czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i kontynuować dawkowanie lenalidomidu.

MM nieuleczalne u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia i leczonych lenalidomidem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Nie należy rozpoczynać stosowania leku Lenalidol, jeśli liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l.

Zalecane dawkowanie

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie, 1 razy na dobę (od dnia 1 do 21 cykli 28-dniowych powtarzanych cyklicznie).

Zalecana dawka dexametazonu to 40 mg doustnie, 1 razy na dobę, w dniach 1, 8, 15 i 22 cykli 28-dniowych powtarzanych cyklicznie. Pacjenci mogą kontynuować terapię lenalidomidem i dexametazonem aż do postępu choroby lub wystąpienia nietolerancji leku.

Stopniowe zmniejszanie dawki

• a zmniejszenie dawki obu leków może być korygowane samodzielnie.

• * stosuje się leki z zawartością lenalidomidu w odpowiedniej dawce.

Niedoczynność płytek krwi (trombocytopenia)

а Jeśli toksyczność dawkowo-limitująca (DLT) występuje po > 15. dniu cyklu, leczenie lenalidomidem zostanie przerwane co najmniej do końca bieżącego 28-dniowego cyklu.

Neutropenia

W przypadku toksyczności hematologicznej leczenie lenalidomidem może być wznowione z dawką zwiększoną o jeden poziom (w porównaniu z dawką początkową) po poprawie funkcji szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L i liczba płytek ≥ 100 × 10⁹/L na początku nowego cyklu).

MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w połączeniu z melphalanem i prednizolonem

Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem Lenalidol, jeśli ANC < 1,5 × 10⁹/L i/lub liczba płytek < 75 × 10⁹/L.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 10 mg doustnie 1 raz na dobę (od dnia 1 do dnia 21 powtarzających się cykli 28-dniowych do 9 cykli, melphalan 0,18 mg/kg doustnie od dnia 1 do dnia 4 powtarzających się cykli 28-dniowych, prednizolon 2 mg/kg doustnie od dnia 1 do dnia 4 powtarzających się cykli 28-dniowych). Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub nie są w stanie ukończyć terapii skojarzonej z powodu nietolerancji leku, otrzymują monoterapię lenalidomidem w następujący sposób: 10 mg jednorazowo 1 raz na dobę od dnia 1 do dnia 21 powtarzających się cykli 28-dniowych, które są kontynuowane aż do postępu choroby.

Stopniowe zmniejszanie dawki

jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością przy dowolnym poziomie dawkowania, należy dodać czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

* stosuje się leki zawierające lenalidomid w odpowiedniej dawce.

Trombocytopenia

а Якщо podmiot nie otrzymywał terapii G-CSF, rozpocząć terapię G-CSF. W 1. dniu kolejnego cyklu kontynuować G-CSF i utrzymać dawkowanie lenalidomidu, jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością ograniczającą dawkę. W przeciwnym razie zmniejszyć dawkę o jeden poziom na początku kolejnego cyklu.

Wielopochodna szpiczakowa u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Nie należy rozpoczynać przyjmowania leku Lenalidol, jeśli ANC < 1,0 x 10⁹/l i/lub liczba płytek < 75 x 10⁹/l lub, w zależności od infiltracji szpiku kostnego komórkami plazmatycznymi, liczba płytek < 30 x 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana początkowa dawka lenalidomidu to 25 mg doustnie 1 raz na dobę przez 1–2 dni w powtarzających się cyklach 28-dniowych. Zalecaną dawką dexametazonu jest 40 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach 1–4, 9–12 oraz 17–20 każdego 28-dniowego cyklu w pierwszych 4 cyklach terapii, a następnie 40 mg 1 raz na dobę w dniach 1–4 co 28 dni.

Lekarze przepisujący lek powinni dokładnie ocenić, jaką dawkę dexametazonu należy zastosować, biorąc pod uwagę warunki i stan choroby pacjenta.

Stopniowe zmniejszanie dawki

Trombocytopenia

Neutropenia

Choroby mielodysplastyczne

Nie należy rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC < 0,5 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 25 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1–21 cykli trwających 28 dni.

Stopniowe zmniejszanie dawki

* stosuje się leki lenalidomidu w odpowiedniej dawce.

Zakrzepowe zmniejszenie płytek krwi

Neutropenia

Przerwanie stosowania lekalidomidu

Jeśli pacjenci w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia terapii nie osiągną przynajmniej niewielkiej odpowiedzi erytropoetycznej, wykazanej przez zmniejszenie potrzeby przetaczania krwi o co najmniej 50 % lub, w przypadku braku przetaczania, wzrost hemoglobiny o 1 g/dl, należy przerwać stosowanie lekalidomidu.

Chłoniak typu pierścieniowego (CLL)

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lekalidomidu to 25 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 cykli 28-dniowych powtarzanych cyklicznie.

Stopniowe zmniejszanie dawki

1 w krajach, w których dostępne są kapsułki o mocy 2,5 mg

* stosuje się lek lenalidomid w odpowiedniej dawce.

Zespół małopłytkowy

Neutropenia

Reakcja przejściowego nasilenia objawów guza

Leczenie lekarstwem Lenalidol może być kontynuowane u pacjentów z reakcjami przejściowego nasilenia objawów guza stopnia I-II bez przerwania leczenia lub modyfikacji dawki, według uznania lekarza. U pacjentów z reakcjami przejściowego nasilenia objawów guza stopnia III-IV należy przerwać leczenie lekarstwem Lenalidol aż do ustąpienia objawów do poziomu ≤ stopnia I, po czym pacjenci mogą kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami dotyczącymi objawów stopnia I i II reakcji przejściowego nasilenia objawów guza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wszystkie wskazania

W przypadku innych toksyczności związanych z Lenalidolem stopnia III-IV leczenie należy przerwać i wznowić dopiero przy niższej dawce, gdy toksyczność ustąpi do poziomu ≤ stopnia II, według uznania lekarza.

Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania Lenalidolu w przypadku wystąpienia wysypek skórnych stopnia II-III. Leczenie lekarstwem Lenalidol należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, wysypek stopnia IV, odłamywania się skóry lub pęcherzy, a także przy podejrzeniu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolyzy epidermy lub reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) i nie należy go wznowić po kolejnym wystąpieniu takich reakcji.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Dzieci

Lenalidol nie powinien być stosowany u dzieci i nastolatków poniżej 18. roku życia z powodu problemów bezpieczeństwa.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki badań farmakokinetyki Lenalidolu u pacjentów w podeszłym wieku przedstawiono w sekcji „Farmakokinetyka”. W trakcie badań klinicznych Lenalidol stosowano pacjentom w wieku do 86 lat (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Odsetek pacjentów w wieku powyżej 65 lat w grupach otrzymujących Lenalidol/dexamethason lub placebo/dexamethason nie różnił się istotnie. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie Lenalidolu u młodszych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości na lek u osób starszych. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń funkcji nerek, dawkowanie należy dobrać ostrożnie, a w trakcie leczenia zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Lenalidol jest wydalany głównie przez nerki, dlatego należy zachować ostrożność przy doborze dawki; zaleca się kontrolę funkcji nerek.

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki. W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawki początkowe dla pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz dla pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym.

Nie istnieje doświadczenie z badaniami III fazy u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (CLcr < 30 ml/min, wymagających dializy).

Rak szpikowy

1 Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach terapii w przypadku braku reakcji na leczenie i jeśli lek jest dobrze tolerowany.

2 W kraju, w którym dostępne są kapsułki w dawce 7,5 mg.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsza modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek powinna opierać się na indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta, jak wskazano powyżej.

Zespoły mielodysplastyczne

Zalecane etapy zmniejszania dawki podczas leczenia i ponownego leczenia neutropenii lub trombocytopenii stopnia III–IV lub innych toksyczności stopnia III–IV, uznawanych za powiązane z lekiem Lenalidol, jak wspomniano powyżej.

* stosuje się leki zawierające Lenalidol w odpowiedniej dawce.

Chłoniak typu pierścieniowego

1 Dawkę leku można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach terapii w przypadku braku odpowiedzi na leczenie i pod warunkiem, że lek jest dobrze tolerowany.

2 W kraju, w którym dostępne są kapsułki w dawce 7,5 mg.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsze dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, jak wspomniano powyżej.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ponieważ nie przeprowadzono specjalnych badań lenalidomidu u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby, nie istnieją specjalne zalecenia dotyczące dawkowania leku dla tej grupy pacjentów.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Kapsułki Lenalidolu należy przyjmować codziennie o tej samej porze. Kapsułek nie wolno otwierać, dzielić ani żuć; należy je połykać całe, wypijając wodę niezależnie od posiłku. Zaleca się naciskanie tylko jednego końca kapsułki w celu jej wyjęcia z blistrów, aby zmniejszyć ryzyko odkształcenia lub złamania kapsułki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane lenalidomidu, takie jak zawroty głowy, osłabienie, senność i nieostre widzenie, mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia samochodu i wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia samochodu i pracy z maszynami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność Lenalidolu u dzieci w wieku do 18 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania leku w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie

Obecnie nie opracowano specjalnego schematu postępowania w przypadku przedawkowania lenalidomidu, mimo że w badaniach określających zakres dawek część pacjentów otrzymywała dawki do 150 mg, a w badaniach wpływu pojedynczej dawki – do 400 mg leku. Dawką ograniczającą toksyczność w tych badaniach była wyłącznie toksyczność hematologiczna. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów po autologicznej transplantacji komórek macierzystych leczonych leczeniem wspomagającym lenalidolem

W badaniu CALGB 100104 stosowano konserwatywne podejście do oceny efektów niepożądanych. Efekty niepożądane wymienione w tabeli 1 obejmują przypadki zarejestrowane po podaniu wysokich dawek meloflanydu (HD-Mel) / autologicznej transplantacji komórek macierzystych (ATKM) u pacjentów oraz efekty niepożądane występujące w trakcie leczenia wspomagającego. Druga analiza, obejmująca przypadki występujące po rozpoczęciu leczenia wspomagającego, wykazała, że częstość występowania efektów niepożądanych podanych w tabeli 1 może być wyższa niż rzeczywiście zaobserwowana w okresie leczenia wspomagającego. W badaniu IFM 2005-02 efekty niepożądane występowały wyłącznie w trakcie leczenia wspomagającego.

Poważnymi efektami niepożądanymi, które występowały częściej (≥ 5 %) w trakcie leczenia wspomagającego lenalidomidem niż w grupie placebo, były:

• zapalenie płuc (10,6 %; termin łączony) w badaniu IFM 2005-02;
• infekcja płucna (9,4 % [9,4 % po rozpoczęciu leczenia wspomagającego]) w badaniu CALGB 100104.

W badaniu IFM 2005-02 efekty niepożądane, które występowały częściej w trakcie leczenia wspomagającego lenalidomidem niż przy stosowaniu placebo, to: neutropenia (60,5 %), zapalenie oskrzeli (47,4 %), biegunka (38,9 %), zapalenie nosa i gardła (34,8 %), skurcze mięśni (33,4 %), leukopenia (31,7 %), osłabienie (29,7 %), kaszel (27,3 %), trombocytopenia (23,5 %), zapalenie żołądka i jelit (22,5 %) oraz gorączka (20,5 %).

W badaniu CALGB 100104 efekty niepożądane, które występowały częściej w trakcie leczenia wspomagającego lenalidomidem niż przy stosowaniu placebo, to: neutropenia (79,0 % [71,9 % po rozpoczęciu leczenia wspomagającego]), trombocytopenia (72,3 % [61,6 %]), biegunka (54,5 % [46,4 %]), wysypka (31,7 % [25,0 %]), infekcje dróg oddechowych górnych (26,8 % [26,8 %]), zmęczenie (22,8 % [17,9 %]), leukopenia (22,8 % [18,8 %]) oraz anemia (21,0 % [13,8 %]).

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji, leczonych lenalidomidem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Poważnymi efektami niepożądanymi, które występowały częściej (≥ 5 %) w trakcie terapii lenalidomidem w połączeniu z obniżonymi dawkami dexametazonu (Rd i Rd18) niż w terapii meloflanydem, prednizonem i talidomidem (MPT), były:

• zapalenie płuc (9,8 %);
• zaburzenia funkcji nerek (w tym ostre) (6,3 %).

Efektami niepożądanymi, które występowały częściej w trakcie terapii Rd i Rd18 niż w terapii MPT, były: biegunka (45,5 %), zmęczenie (32,8 %), ból pleców (32,0 %), osłabienie (28,2 %), bezsenność (27,6 %), wysypka (24,3 %), spadek apetytu (23,1 %), kaszel (22,7 %), gorączka (21,4 %) i skurcze mięśni (20,5 %).

Niedawno zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji, leczonych lenalidomidem w połączeniu z meloflanydem i prednizonem

Poważnymi efektami niepożądanymi, które występowały częściej (≥ 5 %) w trakcie terapii meloflanydem, prednizonem i lenalidomidem z leczeniem wspomagającym lenalidomidem (MPR + R) lub meloflanydem, prednizonem i lenalidomidem z podawaniem placebo (MPR+p) w porównaniu z terapią meloflanydem, prednizonem i placebo z podawaniem placebo (MPp+p), były:

• neutropenia febrilna (6,0 %);
• anemia (5,3 %).

Efektami niepożądanymi, które występowały częściej w trakcie terapii MPR+R lub MPR+p niż w terapii MPp+p, były: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocytopenia (70,0 %), leukopenia (38,8 %), zaparcia (34,0 %), biegunka (33,3 %), wysypka (28,9 %), zmęczenie (27,0 %), obrzęk obwodowy (25,0 %), kaszel (24,0 %), spadek apetytu (23,7 %) oraz osłabienie (22,0 %).

MM u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

W dwóch badaniach III fazy z randomizacją do grupy placebo, 353 pacjentów z MM otrzymywało kombinację lenalidomid/dexametazon, a 351 pacjentów – kombinację placebo/dexametazon.

Najpoważniejszymi efektami niepożądanymi w trakcie stosowania kombinacji lenalidomid/dexametazon w porównaniu z kombinacją placebo/dexametazon były:

• zatorowość żylna (zakrzepica żył głębokich, zakrzembienie tętnicy płucnej) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• neutropenia stopnia 4 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efektami niepożądanymi, które występowały częściej w trakcie stosowania kombinacji lenalidomid/dexametazon w porównaniu z kombinacją placebo/dexametazon w badaniach klinicznych terapii szpiczaka mnogiego (MM-009 i MM-010), były: zmęczenie (43,9 %), neutropenia (42,2 %), zaparcia (40,5 %), biegunka (38,5 %), skurcze mięśni (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocytopenia (21,5 %) oraz wysypka (21,2 %).

Zespoły mielodysplastyczne

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu opiera się na danych z jednego badania fazy II i jednego badania fazy III wśród 286 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi. W badaniu fazy II wszyscy 148 pacjentów otrzymywali leczenie lenalidomidem. W badaniu fazy III, 69 pacjentów otrzymywało 5 mg lenalidomidu, kolejne 69 pacjentów – 10 mg, a 67 pacjentów – placebo w trakcie podwójnie ślepej fazy badania.

Najczęstsze efekty niepożądane występowały w pierwszych 16 tygodniach terapii lenalidomidem. Poważnymi efektami niepożądanymi były:

• zatorowość żylna (zakrzepica żył głębokich, zakrzembienie tętnicy płucnej) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• neutropenia stopnia III–IV, neutropenia febrilna oraz trombocytopenia stopnia III–IV (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Najczęstszymi efektami niepożądanymi obserwowanymi w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną w badaniu fazy III były: neutropenia (76,8 %), trombocytopenia (46,4 %), biegunka (34,8 %), zaparcia (19,6 %), nudności (19,6 %), świąd (25,4 %), wysypka (18,1 %), zmęczenie (18,1 %) oraz skurcze mięśni (16,7 %).

Chłoniak typu mantlanego

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu opiera się na wynikach randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II (MCL-002) wśród 254 pacjentów z chłoniakiem typu mantlanego.

Informacje o niekorzystnych efektach niepożądanych występujących w trakcie badania MCL-001 przedstawiono w tabeli 3.

Poważnymi efektami niepożądanymi, które występowały najczęściej w badaniu MCL-002 (różnica co najmniej 2 punkty procentowe) w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną, były:

• neutropenia (3,6 %);
• zakrzembienie tętnicy płucnej (3,6 %);
• biegunka (3,6 %).

Efektami niepożądanymi, które występowały najczęściej w grupie lenalidomidu w porównaniu z grupą kontrolną w badaniu MCL-002, były: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), biegunka (22,8 %), zmęczenie (21,0 %), zaparcia (17,4 %), gorączka (16,8 %), wysypka (w tym zapalenie skóry alergiczne) (16,2 %).

W badaniu MCL-002 zaobserwowano ogólny wzrost wcześniejszej (w ciągu 20 tygodni) śmiertelności. Pacjenci z wysokim obciążeniem guzem mają zwiększone ryzyko wcześniejszej śmiertelności (16/81 (20 %) w grupie lenalidomidu i 2/28 (7 %) wcześniejszej śmiertelności w grupie kontrolnej). W ciągu 52 tygodni odpowiednie wskaźniki wyniosły 32/81 (39,5 %) i 6/28 (21 %).

W ciągu pierwszego cyklu leczenia 11/81 (14 %) pacjentów z wysokim obciążeniem guzem zostało wycofanych z grupy leczonej lenalidomidem w porównaniu z 1/28 (4 %) wycofanych z grupy kontrolnej. Główną przyczyną przerwania leczenia lenalidomidem u pacjentów z wysokim obciążeniem guzem w pierwszym cyklu leczenia były efekty niepożądane – 7/11 (64 %).

Wysokim obciążeniem guzem uznawano co najmniej jeden nowotwór o średnicy ≥ 5 cm lub 3 nowotwory o średnicy ≥ 3 cm.

Lista tabelaryczna efektów niepożądanych

Efekty niepożądane obserwowane u pacjentów podczas leczenia lenalidomidem wymieniono poniżej według klas narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy częstości efekty niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia. Częstość występowania efektów niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Efekty niepożądane zostały umieszczone w odpowiednich kategoriach w poniższej tabeli zgodnie z najczęściej występującym efektem niepożądany obserwowanym w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Ogólna tabela efektów niepożądanych przy monoterapii MKL

Dane w poniższej tabeli pochodzą z badań niedawno zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego u pacjentów po autologicznej transplantacji komórek macierzystych z późniejszym leczeniem wspomagającym lenalidomidem. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas leczenia w grupach leczonych lenalidomidem, które trwało do momentu postępu choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w głównych badaniach klinicznych szpiczaka mnogiego.

Efekty niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z MM otrzymujących leczenie wspomagające lenalidomidem

Tabela 1.

1 Niepożądane reakcje uznawane za „poważne” podczas badań klinicznych wśród pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy przeszli autologiczną transplantację komórek macierzystych.

2 „Pneumonia” obejmuje następujące niepożądane skutki: zapalenie oskrzli-płuc, zapalenie płuc typu kruzinowego, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Klebsiella pneumoniae, zapalenie płuc legionella, zapalenie płuc wywołane przez Mycoplasma, zapalenie płucne pneumokokowe, zapalenie płucne streptokokowe, wirusowe zapalenie płuc, zaburzenia płuc, zapalenie płuc.

3 „Sepsa” obejmuje następujące niepożądane skutki: sepsa bakteryjna, sepsa pneumokokowa, szok septyczny, sepsa stafilokokowa.

4 Dotyczy wyłącznie poważnych niepożądanych reakcji.

5 Zobacz szczegółowy opis w sekcji „Niepożądane reakcje”.

6 „Neuropatia obwodowa” obejmuje następujące niepożądane skutki: neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia.

7 „Zakrzepica żył głębokich” obejmuje następujące niepożądane skutki: zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna.

Ogólna tabela niepożądanych reakcji podczas leczenia skojarzonego szpiczaka mnogiego

Dane zawarte w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych leczenia skojarzonego szpiczaka mnogiego. Dane nie zostały skorygowane ze względu na dłuższy czas trwania leczenia w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną w głównych badaniach klinicznych szpiczaka mnogiego.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim (MM), którzy otrzymywali terapię skojarzoną lenalidomid/dexametazon lub melfalan/prednizolon

Tabela 2.

1 Reakcje niepożądane uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem lub melphalanem i prednizonem.

2 Zobacz szczegółowy opis w sekcji „Reakcje niepożądane”.

3 Zgłaszano przypadki płaskokomórkowego raka skóry podczas badań klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną.

4 Zgłaszano przypadki płaskokomórkowego raka skóry podczas badań klinicznych u pacjentów wcześniej leczonych z powodu szpiczaka mnogiego i leczonych lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną.

5 Dotyczy wyłącznie poważnych niepożądanych zdarzeń.

Ogólna tabela reakcji niepożądanych podczas monoterapii

Dane zawarte w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych stosowania monoterapii lenalidomidem w leczeniu zespołów mielodysplastycznych i limfoma typu mantle’u.

Reakcje niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z ZMM leczonych lenalidomidem

Tabela 3.

1 Reakcje niepożądane uznane za „poważne” podczas badań klinicznych u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym.

2 Zobacz szczegółowy opis w punkcie „Reakcje niepożądane”.

3 Zmiany nastroju zostały zarejestrowane jako częste reakcje niepożądane podczas leczenia zespołów mielodysplastycznych w badaniach klinicznych fazy III; jednak nie zostały uznane za niepożądane zdarzenia niekorzystne o nasileniu III–IV stopnia.

Reakcje niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z ZM z leczeniem Lenalidol

Tabela 4.

1 Efekty uboczne, które podczas badań klinicznych u pacjentów z chłoniakiem typu pierścieniastego zostały uznane za „poważne”.

2 Zobacz szczegółowy opis w sekcji „Efekty uboczne”.

Ogólna tabela efektów ubocznych zaobserwowanych podczas badań pozarejestrowych

Oprócz powyższych efektów ubocznych wykrytych podczas głównych badań klinicznych, w poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań pozarejestrowych.

Efekty uboczne uzyskane z danych pozarejestrowych u pacjentów otrzymujących lenalidomid

Tabela 5.

1 Patrz szczegółowy opis w sekcji „Efekty uboczne”.

Opis wybranych efektów ubocznych

Teratogenność

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu – substancji o silnym działaniu teratogennym, które może prowadzić do ciężkich wad wrodzonych u płodu stanowiących zagrożenie dla życia. Badania doświadczalne przeprowadzone na małpach wykazały wyniki podobne do tych opisanych dla talidomidu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli lenalidomid jest stosowany w czasie ciąży, istnieje duże ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u płodu.

Neutropenia i trombocytopenia

Nowo zdiagnozowana MM u pacjentów po autologicznej transplantacji komórek macierzystych z terapią wspierającą lenalidomidem

Stosowanie lenalidomidu po AHCT wiązało się ze zwiększoną częstością występowania neutropenii stopnia IV w porównaniu z grupą placebo (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po rozpoczęciu terapii wspierającej] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4 % vs 0,7 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio). O wystąpieniu neutropenii prowadzącej do przerwania przyjmowania lenalidomidu informowano u 2,2 % pacjentów w badaniu CALGB 100104 oraz u 2,4 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio. Wartości procentowe febrylnej neutropenii stopnia IV były podobne podczas terapii wspierającej lenalidomidem w porównaniu z placebo (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po rozpoczęciu terapii wspierającej] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3 % vs 0 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Stosowanie lenalidomidu po AHCT wiązało się z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia trombocytopenii stopnia III-IV w porównaniu z placebo (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po rozpoczęciu terapii wspierającej] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0 % vs 2,9 % w badaniu IFM 2005-02 odpowiednio).

Nowo zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji leczonych lekiem lenalidomid w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Kombinacja lenalidomidu z niskimi dawkami dexametazonu stosowana w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpicem kostnym wiązała się z niższą częstością występowania neutropenii stopnia IV (8,5 % w grupie Rd i Rd18 w porównaniu z 15 % w grupie MPT). Febrylne neutropenie stopnia IV obserwowano rzadko (0,6 % w grupie Rd i Rd18 w porównaniu z 0,7 % w grupie MPT).

Kombinacja lenalidomidu z niskimi dawkami dexametazonu stosowana w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpicem kostnym wiązała się z niższą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3/4 (8,1 % w grupie Rd i Rd18 w porównaniu z 11 % w grupie MPT).

Nowo zdiagnozowana MM u pacjentów niekwalifikujących się do transplantacji leczonych lekiem lenalidomid w połączeniu z meloflanem i prednizolonem

Stosowanie lenalidomidu w połączeniu z meloflanem i prednizolonem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpicem kostnym wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia IV (34,1 % w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu z 7,8 % w grupie MPp+p). Zaobserwowano wyższą częstość występowania febrylnej neutropenii stopnia IV (1,7 % w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0 % w grupie MPp+p).

Kombinacja lenalidomidu z meloflanem i prednizolonem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpicem kostnym wiązała się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III-IV (40,4 % w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7 % w grupie MPp+p).

MM u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Stosowanie kombinacji lenalidomid/dexametazon u pacjentów z szpicem kostnym wiązało się ze zwiększoną częstością występowania neutropenii stopnia IV (u 5,1 % pacjentów przyjmujących lenalidomid/dexametazon w porównaniu z 0,6 % pacjentów przyjmujących dexametazon/placebo). Febrylne neutropenie stopnia IV u pacjentów przyjmujących kombinację lenalidomid/dexametazon występowało rzadko – 0,6 % (u pacjentów przyjmujących dexametazon/placebo – 0,0 %).

Stosowanie kombinacji lenalidomid/dexametazon w szpicu kostnym wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia trombocytopenii stopnia III-IV (odpowiednio 9,9 % i 1,4 % u pacjentów przyjmujących lenalidomid/dexametazon w porównaniu z 2,3 % i 0,0 % – u pacjentów przyjmujących kombinację dexametazon/placebo).

Pacjenci z MDS

U pacjentów z MDS leczonych lenalidomidem obserwowano wyższą częstość występowania neutropenii klasy III-IV (u 74,6 % pacjentów przyjmujących lenalidomid w porównaniu z 14,9 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). Febrylne neutropenie stopnia III-IV obserwowano u 2,2 % pacjentów przyjmujących lenalidomid w porównaniu z 0,0 % w grupie placebo. Stosowanie lenalidomidu wiąże się z zwiększonym ryzykiem wystąpienia trombocytopenii stopnia III-IV (37 % dla pacjentów przyjmujących lenalidomid w porównaniu z 1,5 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III).

Pacjenci z CLL

U pacjentów z CLL leczonych lenalidomidem obserwowano wyższą częstość występowania neutropenii klasy III-IV (u 43,7 % pacjentów w porównaniu z 33,7 % pacjentów w grupie porównawczej w badaniu fazy II). Febrylne neutropenie stopnia III-IV obserwowano u 6,0 % pacjentów przyjmujących lenalidomid w porównaniu z 2,4 % w grupie porównawczej.

Zakrzepica żylna

Zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zakrzembicy tętnicy płucnej wiąże się ze stosowaniem lenalidomidu w połączeniu z dexametazonem u pacjentów z MM oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących kombinację meloflan/prednizolon. Stosowanie lenalidomidu w monoterapii u pacjentów z MM, MDS i CLL może również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tych zjawisk. Jednoczesne stosowanie lenalidomidu z lekami erytropoetycznymi lub wcześniejsze wystąpienie zakrzepicy żył głębokich może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowych u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid obserwowano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób z istniejącymi czynnikami ryzyka.

Zaburzenia krwotoczne

Zaburzenia krwotoczne podano zgodnie z klasą układów narządów: zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego; ze strony układu nerwowego (krwotoka śródczaszkowa); ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej (krwawienie z nosa); ze strony przewodu pokarmowego (krwotoki dziąsła, hemoroidalne, odbytowe); ze strony nerek i dróg moczowych (hematuria); urazy, zatrucia, powikłania po zabiegach (siniaki) oraz zaburzenia naczyniowe (plamy posocznicze).

Reakcje alergiczne

Zgłaszano występowanie reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości. W literaturze opisano przypadki krzyżowej reakcji alergicznej między lenalidomidem a talidomidem.

Poważne reakcje skórne

Zgłaszano występowanie poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN) i zespół DRESS. Lenalidomidu nie należy stosować u pacjentów, u których w wywiadzie występowały ciężkie postacie wysypek podczas przyjmowania talidomidu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji

Nowotwory złośliwe obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów ze szpicem kostnym po stosowaniu kombinacji lenalidomidu z dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną to głównie rak podstawno- i płaskokomórkowy skóry.

Ostra białaczka szpikowa

Przypadki ostrej białaczki szpikowej obserwowano podczas badań klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpicem kostnym przyjmujących kombinację lenalidomidu z meloflanem lub bezpośrednio po WBCT/AHCT (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Ostra białaczka szpikowa nie była obserwowana podczas badań klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpicem kostnym leczonych kombinacją lenalidomidu z niskimi dawkami dexametazonu w porównaniu z talidomidem w połączeniu z meloflanem i prednizolonem.

Zmienne podstawowe, w tym złożona analiza cytogenetyczna i mutacja TP53, są związane z progresją ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetaczania krwi i z anomaliami Del(5q) (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Szacowany dwuletni skumulowany ryzyko progresji ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z anomaliami Del(5q) wynosił 13,8 % w porównaniu z 17,3 % u pacjentów z Del(5q) i dodatkową anomalą cytogenetyczną oraz 38,6 % u pacjentów z złożonym kariotypem.

W analizie wtórnej badania klinicznego lenalidomidu w mielodysplazji dwuletnie skumulowane ryzyko progresji ostrej białaczki szpikowej wynosiło 27,5 % u pacjentów z dodatnim wynikiem IHC-p53 i 3,6 % u pacjentów z ujemnym wynikiem IHC-p53 (p = 0,0038). Wśród pacjentów z dodatnią reakcją IHC-p53 niższy wskaźnik wystąpienia ostrej białaczki szpikowej obserwowano u 11,1 % tych, którzy osiągnęli brak potrzeby transfuzji, w porównaniu z 34,8 % pacjentów bez odpowiedzi klinicznej.

Zaburzenia ze strony wątroby

W okresie pogwarancyjnym odnotowano następujące zaburzenia ze strony wątroby (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (obie potencjalnie śmiertelne), toksyczny zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, mieszane cytolityczne/cholesteryczne zapalenie wątroby.

Rabdomioliza

Rzadko obserwowano przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich występowały w czasie interakcji lenalidomidu z lekami z grupy statyn.

Choroby tarczycy

Zgłaszano przypadki wystąpienia hipotyreozę i hipertręchozę (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Reakcje przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza i zespół lizy guza

W badaniu MCL-002 u około 10 % pacjentów przyjmujących lenalidomid obserwowano reakcje przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza w porównaniu z 0 % pacjentów w grupie porównawczej. Większość reakcji wystąpiła w pierwszym cyklu, była oceniana jako związane z leczeniem i miała stopień ciężkości III-IV. Pacjenci z wysokim indeksem MIP w czasie diagnostyki lub z uogólnioną limfadenopatią (co najmniej jedno zmienione węzły chłonne ≥ 7 cm w największym wymiarze) na linii podstawowej mogą być narażeni na wystąpienie reakcji przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza. W badaniu MCL-002 zgłoszono wystąpienie reakcji przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza u jednego pacjenta w każdej z dwóch grup leczenia. W dodatkowym badaniu MCL-001 u około 10 % pacjentów obserwowano reakcje przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza; były one oceniane jako związane z leczeniem i miały stopień ciężkości I-II. Większość reakcji wystąpiła w pierwszym cyklu. W głównym badaniu MCL-001 nie otrzymano zgłoszeń o reakcjach przejściowego pogorszenia objawów klinicznych guza (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Choroby przewodu pokarmowego

Przebicie przewodu pokarmowego, które może prowadzić do powikłań septycznych i zgonu, zostało zarejestrowane na tle stosowania lenalidomidu.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagają specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blisterze, 3 blistery w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

RELAJNS LAJF SAJENSZ PRYWIT LIMITEJD (ZAKŁAD 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Wniosek składający.

M. BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Adres składającego wniosek.

Gledstone House, 77-79 High Street, Egam TV20 9GH,

Data ostatniego przeglądu.