Lamotryna 50

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU LAMOTRYNA 25 (LAMOTRIN 25) LAMOTRYNA 50 (LAMOTRIN 50) LAMOTRYNA 100 (LAMOTRIN 100)

Skład:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg lub 100 mg lamotryginy;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, powidon, skrobiogliconian sodu (typ A), laktoza jednowodna, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub niemal białe, dwuwypukłe, o kształcie okrągłym (Lamotryna 25), z rowkiem po jednej stronie (Lamotryna 50 i Lamotryna 100).

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina. Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotrygina jest zależnym od potencjału i stanu farmakologicznym blokerem potencjałozależnych kanałów sodowych. Hamuje ona trwałą powtarzalną aktywację neuronów oraz hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów epileptycznych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt stanowi podstawę przeciwdrgawkowych właściwości lamotryginy.

Z kolei mechanizmy odpowiadające za efekt terapeutyczny lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych pozostają niejasne, choć interakcja z potencjałozależnymi kanałami sodowymi odgrywa istotną rolę.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały brak różnic u zdrowych ochotników po podaniu 240 mg lamotryginy w porównaniu z placebo, podczas gdy 1000 mg fenytoiny oraz 10 mg diazepamu istotnie pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała, a także powodowały subiektywny efekt sedytywny.

W innym badaniu pojedyncze doustne dawki 600 mg karbamazepiny istotnie pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała oraz zwiększały częstość skurczów serca. Natomiast wyniki po zastosowaniu lamotryginy w dawkach 150 mg i 300 mg nie różniły się od placebo.

Wpływ lamotryginy na przewodnictwo serca

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodnictwo serca oceniano za pomocą EKG w 12 odprowadzeniach. W porównaniu z placebo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lamotryginy na interwał QT.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym

Skuteczność lamotryginy w profilaktyce epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I oceniano w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 – wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, z podwójnym zasłonieniem, placebo- i litio-kontrolowane, randomizowane badanie dawek ustalonych w celu długoterminowej profilaktyki nawrotów i recydywów epizodów depresyjnych i/lub maniakalnych – prowadzono u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnie przebytym dużym epizodem depresyjnym. Po ustabilizowaniu stanu za pomocą monoterapii lamotryginą lub terapii wspomagającej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup leczenia trwającego do 76 tygodni (18 miesięcy): lamotrygina (50, 200, 400 mg/dobę), lit (stężenie w surowicy krwi od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub placebo. Głównym punktem końcowym był „czas do interwencji z powodu epizodu nastroju (TIME)”, gdzie jako interwencje uznawano dodatkową farmakoterapię lub leczenie elektrowstrząsowe (EKT). Badanie SCAB2006 prowadzono według analogicznego jak w SCAB2003 projektu, lecz z zastosowaniem bardziej elastycznego trybu dawkowania lamotryginy (od 100 do 400 mg/dobę) oraz z udziałem pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnie przebytym epizodem maniakalnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Streszczenie wyników badań skuteczności lamotryginy w profilaktyce epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I

Dodatkowa analiza czasu do pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszанego wykazała, że u pacjentów otrzymujących lamotrynę pierwszy epizod depresyjny występował statystycznie później niż u pacjentów z grupy placebo. Nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznej w czasie do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszanego.

Skuteczność lamotryny w połączeniu ze stabilizatorami nastroju nie została odpowiednio zbadana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniano w małym podwójnym, ślepym, kontrolowanym placebo badaniu odstawiania leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z dozowaniem wg schematu zalecanego dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Najniższą dostępną dawkę lamotryny zawierają tabletki 2 mg. W niektórych przypadkach standardowy schemat dawkowania w fazie titracji został odpowiednio skorygowany (np. poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień przy dawce obliczonej na mniej niż 2 mg). Stężenia w surowicy oznaczano na końcu 2. tygodnia fazy titracji i fazy stosowania następnej dawki, zmniejszonej lub nie zwiększanej z powodu osiągnięcia stężeń przekraczających 0,41 μg/ml – przewidywanych stężeń u dorosłych pacjentów w tym punkcie czasowym terapii. Na końcu 2. tygodnia niektórzy pacjenci wymagali zmniejszenia dawki o 90%. 38 pacjentów z efektem terapeutycznym (zmniejszenie częstości napadów o > 40%) podzielono losowo na dwie grupy: placebo lub kontynuowanie leczenia lamotryną. Brak skuteczności dalszej terapii odnotowano u 84% pacjentów z grupy placebo (16 z 19) oraz u 54% pacjentów z grupy lamotryny (11 z 19). Różnica nie była istotna statystycznie: 26,3%, 95% CI –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Ogółem do 72 tygodnia 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy otrzymywało lamotrynę w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę. Profil bezpieczeństwa lamotryny u dzieci tej grupy wiekowej był podobny do profilu bezpieczeństwa u starszych dzieci, z wyjątkiem nasilenia napadów (≥ 50%), które u dzieci do 2 lat odnotowano istotnie częściej (26%) niż u starszych (14%).

Zespół Lennox’a-Gasta

Brak danych dotyczących monoterapii napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta.

Profilaktyka epizodów nastroju u dzieci (10–12 lat) i młodzieży (13–17 lat)

W badaniu wieloośrodkowym, z równoległymi grupami, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu odstawiania leku oceniano bezpieczeństwo i skuteczność lamotryny IR w tabletach z natychmiastowym uwalnianiem jako terapii wspomagającej wspierającej w celu opóźnienia epizodów nastroju u dzieci i młodzieży (10–17 lat) obu płci, u których rozpoznano zaburzenie dwubiegunowe typu I i osiągnięto remisję lub poprawę w wyniku stosowania lamotryny w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Pierwotna analiza skuteczności (czas do wystąpienia zdarzenia dwubiegunowego) nie wykazała istotnego wyniku statystycznego (p = 0,0717), co wskazuje na brak skuteczności. Ponadto analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększone występowanie zachowań samobójczych w grupie lamotryny: 5% (4 pacjenci) w porównaniu do 0 w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

W przypadku braku wyraźnego metabolizmu presystemicznego lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 2,5 godziny po podaniu doustnym. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na poziom wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzypacjentowe w maksymalnych stężeniach w stanie stacjonarnym, jednak indywidualne wskaźniki jednego pacjenta zazwyczaj nie wahały się.

Rozkład

Około 55% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Mało prawdopodobny jest toksyczny efekt wynikający z wypierania z białek osocza.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryny jest UDP-glukuronozylotransferaza.

Lamotryna w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak nie udowodniono wpływu leku na farmakokinetykę innych leków przeciwdrgawkowych, a istniejące dane wskazują, że interakcje między lamotryną a innymi lekami, które metabolizują się za pomocą cytochromu P450, są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osoczowy u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryny odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu z późniejszym wydaleniem glukuronidowych związków z moczem. W niezmienionej formie wydala się mniej niż 10% dawki z moczem. Tylko 2% przekształconej lamotryny wydala się przez jelita. Klirens i czas półtrwania zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania w osoczu zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych osób był o 32% niższy niż w grupie kontrolnej, ale w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Okres półtrwania lamotryny istotnie zależy od leków stosowanych równolegle. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów glukuronidacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotryny wykazywała zależność liniową.

Osobliwe grupy pacjentów.

Dzieci.

Klirens zależny od masy ciała u dzieci jest wyższy niż u dorosłych, najwyższe wartości stwierdza się u dzieci do 5 roku życia. Okres półtrwania lamotryny u dzieci jest zazwyczaj krótszy niż u dorosłych, ze średnią wartością około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów, takich jak karbamazepina i fenytoina, oraz wzrostem średniej wartości do 45–50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie walproinianu.

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy z masą ciała od 3 do 16 kg przy doustnym stosowaniu równych dawek na kilogram masy ciała stwierdzono niższy klirens w porównaniu z dziećmi starszymi niż 2 lata o podobnej masie ciała. Średni czas półtrwania u dzieci do 26 miesięcy przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin i 38 godzin bez stosowania leków, które są inhibitorami lub induktorami enzymów. Międzypacjentowa zmienność klirensu przy podawaniu dawek doustnych u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47%). Przewidywane stężenia w surowicy krwi u pacjentów tej grupy wiekowej mieściły się w granicach wartości u starszej grupy, choć przy masie ciała mniejszej niż 10 kg niektóre pacjentki miały wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zgłaszane wyniki analizy farmakokinetycznej w grupach pacjentów, obejmującej zarówno pacjentów w podeszłym wieku, jak i młodszych pacjentów z epilepsją, którzy brali udział w jednym badaniu, wykazały, że klirens lamotryny nie uległ klinicznie istotnej zmianie. Po dawkach pojedynczych jawny klirens zmniejszył się o 12% z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Zmniejszenie po 48 tygodniach leczenia wyniosło 10% – od 41 ml/min u młodszych pacjentów do 37 ml/min u pacjentów w podeszłym wieku. Zgłaszano, że farmakokinetykę lamotryny badano u 12 zdrowych pacjentów w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów nie w podeszłym wieku po podaniu dawki pojedynczej od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

12 ochotnikom z przewlekłym zaburzeniem funkcji nerek oraz 6 pacjentom poddawanym hemodializie podano pojedynczą dawkę 100 mg lamotryny. Średnie wartości CL/F wynosiły 0,42 ml/min/kg (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 0,33 ml/min/kg (okres między hemodializami) oraz 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych pacjentów. Średni okres półtrwania w osoczu wynosił 42,9 godziny (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 57,4 godziny (okres między hemodializami) oraz 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych pacjentów. W ciągu czterogodzinnego cyklu hemodializy ilość lamotryny zmniejszała się o około 20% (od 5,6 do 35,1). Dla tej grupy pacjentów ustalenie początkowej dawki lamotryny powinno opierać się na schemacie przyjmowania leków przeciwpadaczkowych przez pacjenta; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnym zaburzeniem czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby oraz u zdrowych ochotników. Średnie wartości jawnych klirensów lamotryny wynosiły 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg oraz 0,10 ml/min/kg u pacjentów z klasą A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia funkcji wątroby odpowiednio w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u zdrowych pacjentów. Zazwyczaj początkową, zwiększającą i utrzymującą dawkę należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów ze średnim stopniem zaburzenia funkcji wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) oraz o 75% u pacjentów z ciężkim stopniem (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia funkcji wątroby. Dawki zwiększające i utrzymujące należy korygować w zależności od reakcji na leczenie.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że lamotryna w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym wykazuje aktywność przeciwarytmiczną klasy IB. Hamuje ludzkie kanały sodowe serca, wykazując szybką kinetykę początku i końca działania oraz silną zależność potencjałową, co odpowiada działaniu innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych lamotryna nie spowalniała przewodnictwa komorowego (rozszczepienie QRS) u zdrowych ochotników w starannym badaniu QT. Jednak u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub czynnościowymi serca lamotryna może potencjalnie spowolnić przewodnictwo komorowe serca (rozszczepienie QRS) i wywołać proarytmię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Epilepsja.

Dorośli i dzieci od 13. roku życia: monoterapia oraz terapia uzupełniająca napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta. Lek Lamotryna może być stosowany jako terapia uzupełniająca, ale w przypadku zespołu Lennox’a-Gastauta może być stosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci od 2 do 12. roku życia: terapia uzupełniająca epilepsji, w szczególności napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta.

Monoterapia typowych absensów.

Rozstroje dwubiegunowe u dorosłych.

Dorośli (od 18. roku życia).

W celu zapobiegania stanom depresyjnym u chorych z rozstrojem dwubiegunowym typu I, u których dominują epizody depresyjne.

Lamotryna nie jest wskazana do leczenia nagłego napędu maniakalnego lub depresyjnego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na lamotrynę lub na inne składniki leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach. Ustalono, że uridylo 5’-difosfo (UDP)-glukuronilo transferaza (UGT) to enzym odpowiedzialny za metabolizm lamotryny. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na teoretyczny klirens lamotryny. Leki indukujące enzym CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu, które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotryny. Nie ma dowodów, że lamotryna może powodować klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie oksydacyjnych enzymów cytochromu P450. Lamotryna może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wykazują odpowiedni kliniczny wpływ na stężenie lamotryny, wymieniono w tabeli 2. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. W tabeli 1 wymieniono leki, które wykazują niewielki lub żaden wpływ na stężenie lamotryny. Ogólnie rzecz biorąc, nie przewiduje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotryny.

Tabela 2

Wpływ innych leków na stężenie lamotryny

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne znajdują się w podrozdziale „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w rozdziale „Szczególne środki ostrożności”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (AED)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryny, spowalnia metabolizm lamotryny i zwiększa średni okres półtrwania około dwukrotnie. Pacjentom stosującym jednocześnie kwas walproinowy należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre AED (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazol i primidon), które indukują mikrosomalne enzymy cytochromu P450, indukują UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) i przyspieszają metabolizm lamotryny. Pacjentom stosującym jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenylobutyrazol lub primidon należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryną. Zjawiska te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne efekty zaobserwowano podczas badania lamotryny i okskarbazepiny u dorosłych ochotników, jednak nie przeprowadzono badań zmniejszenia dawki. Wiadomo, że w badaniu u zdrowych dorosłych ochotników przyjmujących dawkę lamotryny 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg stwierdzono, że okskarbazepina nie wpływała na metabolizm lamotryny, a lamotryna z kolei nie wpływała na metabolizm okskarbazepiny. Pacjentom stosującym jednocześnie okskarbazepinę należy zastosować schemat dawkowania dla terapii wspomagającej lamotryną bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano, że w badaniu z udziałem ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryny w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego.

Zgodnie z danymi analizy retrospektywnej poziomów w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotrynę z gabapentyną lub bez niej, stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia teoretycznego klirensu lamotryny.

Wiadomo, że potencjalna interakcja lekowa między lewetiracetamem a lamotryną była badana poprzez ocenę stężenia obu leków w surowicy podczas placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Zgodnie z tymi danymi substancje nie wpływają na farmakokinetykę jedna drugiej.

Stężenie równowagowe lamotryny w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliny (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma interakcji farmakokinetycznej między lamotryną a pregabaliny.

Topiramot nie wpływa na stężenie lamotryny w osoczu. Stosowanie lamotryny zwiększa stężenie topiramotu o 15 %.

Wiadomo, że na podstawie danych z badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryną (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryny.

Nie obserwowano wpływu jednoczesnego stosowania lamotryny z lakozamidem (200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenie lamotryny w osoczu w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi. Dane z trzech placebo-kontrolowanych badań klinicznych wykazały, że dodatkowe jednoczesne przyjmowanie perampanelu z lamotryną u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi wykazało, że najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryny o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi, dostępne dane badań wykazują, że lamotryna nie wpływa na stężenie w osoczu współistniejących leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotryna nie wpływa na wiązanie innych leków przeciwpadaczkowych z białkami surowicy krwi.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi.

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie 100 mg/dobę lamotryny i 2 g bezwodnego glukonianu litu, podawanego dwa razy dziennie przez 6 dni u 20 zdrowych ochotników, nie zmieniało farmakokinetyki litu. W badaniu z udziałem 12 pacjentów wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryny i prowadziły jedynie do nieznacznego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryny. Wiadomo, że w badaniu z udziałem dorosłych ochotników 15 mg olanzapiny zmniejszały pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) lamotryny średnio o 24 % i 20 %, odpowiednio. Lamotryna w dawce 200 mg nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryny 400 mg dziennie nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy podawaniu pojedynczej dawki 2 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu z lamotryną u 12 z 14 ochotników zgłaszano senność w porównaniu do 1 na 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnych przypadków senności przy stosowaniu samej lamotryny.

Wiadomo, że w badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy przyjmowali lamotrynę (100–400 mg/dobę) i aripiprazol z stopniowym zwiększaniem dawki od 10 mg/kg do 30 mg/kg przez 7 dni, a następnie przez kolejne 7 dni, zaobserwowano około 10 % zmniejszenie Cmax i AUC lamotryny.

Wyniki badań in vitro wykazały, że obecność amitryptyliny, bupropionu, klonazepamu, haloperidolu lub lorazepamu może minimalnie spowalniać tworzenie się pierwotnego metabolitu lamotryny – 2-N-glukuronidu. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryny nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny ani trazodon. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotryna nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP 2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryny.

Dane wskazują, że kombinacja „etyniloestradiol 30 µg/lewonorgestrel 150 µg” zwiększa wydalanie lamotryny około dwukrotnie, co prowadzi do zmniejszenia pola pod krzywą AUC i Cmax lamotryny średnio o 52 % i 39 %, odpowiednio. W przypadku tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryny w surowicy krwi stopniowo wzrastało, osiągając poziom około dwukrotnie wyższy niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). Przy jednoczesnym stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie jest wymagana korekta dawek lamotryny w fazie dobowej. Jednak dawki utrzymania lamotryny należy zwiększać lub zmniejszać za każdym razem, gdy pacjentka rozpoczyna lub kończy przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryny na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Na podstawie badań u 16 ochotniczek w stanie stężenia równowagowego przy stosowaniu 300 mg lamotryny nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę etyniloestradiolu, będącego częścią tabletki doustnej antykoncepcyjnej. Obserwowano stałe, nieznaczne zwiększenie wydalania lewonorgestrelu, co prowadziło do zmniejszenia pola pod krzywą AUC i Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 %, odpowiednio. Pomiar stężenia hormonu folitropowego i hormonu luteinizującego oraz estradiolu w surowicy podczas badania wykazał hamowanie hormonalnej aktywności jajników u niektórych kobiet, choć pomiary stężenia progesteronu w surowicy krwi wykazały brak objawów hormonalnych owulacji u żadnej z kobiet. Wpływ zmian stężenia surowicy hormonu folitropowego i hormonu luteinizującego oraz nieznacznego zwiększenia wydalania lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w rozdziale „Sposób stosowania i dawki” dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w rozdziale „Szczególne środki ostrożności”). Wiadomo, że wpływ lamotryny w dawce dobowej przekraczającej 300 mg nie był badany. Zgłaszano, że badania innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych również nie były przeprowadzane.

Interakcje z innymi lekami.

Wiadomo, że w badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników ryfampicyna przyspieszała klirens i skracała czas półtrwania lamotryny z powodu indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację.

Dla pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą ryfampicyną należy zastosować schemat leczenia zalecany dla leczenia lamotryną i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie badań z udziałem zdrowych ochotników lopinawir/rytonawir dwukrotnie obniżał stężenie lamotryny w osoczu poprzez indukcję glukuronidacji.

Dla pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lopinawirem/rytonawirem należy zastosować schemat leczenia zalecany dla jednoczesnego stosowania lamotryny z odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) zmniejsza AUC i Cmax lamotryny w osoczu krwi (w dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 %, odpowiednio. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy stosować odpowiedni schemat dawkowania lamotryny (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie badań na zdrowych ochotnikach stosowanie paracetamolu w dawce 1 g (cztery razy dziennie) zmniejszało AUC i Cmin lamotryny w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 %, odpowiednio.

Dane badań in vitro wpływu lamotryny na organiczne transportery kationów 2 (OCT 2) wykazały, że lamotryna, ale nie metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem OCT 2 w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wskazują, że lamotryna jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryny z lekami, które są substratami OCT 2 i wydalanymi przez nerki (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Kliniczna istotność tego efektu pozostaje niejasna, jednak pacjentom przyjmującym równolegle takie leki lamotrynę należy stosować z ostrożnością.

Szczególne środki ostrożności

Ostrzeżenia specjalne

Wysypki skórne

W pierwszych 8 tygodniach leczenia lamotryną mogą wystąpić objawy skórne. W większości przypadków są one umiarkowane i ustępują bez leczenia, jednak donoszono o ciężkich reakcjach skórnych wymagających hospitalizacji i odstawienia leku. Obejmują one przypadki potencjalnie zagrażających życiu wysypek, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz oraz reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS); znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wiadomo, że u dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania lamotryny, częstość ciężkich wysypek skórnych wynosiła około 1 na 500 pacjentów z epilepsją. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich wysypek wynosiła 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia poważnych wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych. Według danych z badań klinicznych dotyczących stosowania lamotryny częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 pacjentów.

Pierwsze objawy wysypek skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni pamiętać o możliwości wystąpienia reakcji niepożądanej u dzieci, u których pojawiają się wysypka i gorączka w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się silnie związane z wysokimi początkowymi dawkami lamotryny, przekraczaniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotryną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a także jednoczesnym stosowaniem walerianianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lamotrynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły alergie lub wysypki po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wysypek po leczeniu lamotryną w tej grupie pacjentów była 3 razy wyższa niż u grupy bez takiego wywiadu.

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona/toksykologicznego nekrolizu podczas stosowania lamotryny. Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 daje wynik pozytywny, decyzję o stosowaniu lamotryny należy dokładnie rozważyć.

Wszyscy pacjenci (dorośli i dzieci), u których pojawiła się wysypka, powinni natychmiast zostać przebadani przez lekarza i natychmiast odstawić leczenie lamotryną, z wyjątkiem przypadków, w których rozwój wysypek nie jest związany z przyjmowaniem lamotryny. Nie zaleca się wznowienia przyjmowania lamotryny, jeśli jej wcześniejsze stosowanie zostało odstawione z powodu reakcji skórnych. W takim przypadku przy decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść terapii i potencjalne ryzyko.

Ponownego przepisywania lamotryny nie należy stosować pacjentom, u których po jej stosowaniu wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz lub reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Donoszono, że wysypki skórne są objawem zespołu DRESS, znanego również jako zespół nadwrażliwości. Stan ten towarzyszą różne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia wyników badań krwi od normy, zaburzenia funkcji wątroby, nerek oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrzustrojowej krzepliwości oraz niewydolności wielu narządów. Wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien natychmiast zostać przebadany i, jeśli nie stwierdzono innych przyczyn, należy odstawić lamotrynę.

W większości przypadków po odstawieniu leku zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe ma odwracalny przebieg, ale w niektórych przypadkach może powracać po ponownym przepisaniu lamotryny. Ponowne przepisanie lamotryny powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy charakter. Pacjentom, u których po wcześniejszym stosowaniu lamotryny odstawiono lek z powodu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowego, nie należy ponownie przepisywać lamotryny.

Zgłaszano również reakcje fotouczulenia związane ze stosowaniem lamotryny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub szybkim dozowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z lamotryną, należy rozważyć możliwość odstawienia leczenia. Jeśli kontynuowanie leczenia lamotryną jest klinicznie uzasadnione, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków z filtrem przeciwsłonecznym).

Hemofagocytarny zespół limfogistiocytozy (HLH)

Zgłaszano HLH u pacjentów przyjmujących lamotrynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). HLH charakteryzuje się objawami takimi jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia krwi. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Pacjentów należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz należy im zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia lamotryną.

Pacjentów, u których rozwijają się te objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć rozpoznanie HLH. Należy natychmiast odstawić leczenie lamotryną, jeśli nie można ustalić innej przyczyny wystąpienia objawów.

Pogorszenie stanu klinicznego i ryzyko samobójstwa

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym z epilepsją, lekami przeciwpadaczkowymi zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Dane metaanalizy dotyczącej stosowania leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotryny, wykazały niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka poprzez stosowanie lamotryny. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni skontaktować się o pomoc medyczną.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi pogorszenie objawów depresji i/lub zachowań samobójczych może występować niezależnie od tego, czy stosowano leki do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, w tym lamotrynę. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących lamotrynę z powodu zaburzeń dwubiegunowych w celu wykrycia pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) lub samobójstwa, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawki.

Pacjenci, którzy w wywiadzie mieli myśli lub zachowania samobójcze lub wykazali znaczną tendencję do myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, mają większe ryzyko pojawienia się myśli samobójczych lub prób samobójczych, co wymaga dokładnego monitorowania podczas leczenia.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeśli te objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią istniejących objawów, należy rozważyć możliwość zmiany trybu terapii, w tym odstawienie leku.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotryny

Kombinacja „etyniloestradiol 30 µg/lewonordestrel 150 µg” zwiększa wydalanie lamotryny około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Obniżenie stężenia lamotryny może prowadzić do utraty kontroli nad napadami. Aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny, w większości przypadków należy zwiększyć (poprzez dozowanie) dawkę utrzymawczą lamotryny (dwukrotnie). Po odstawieniu środków antykoncepcyjnych klirens lamotryny może wzrosnąć dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotryny może wywoływać działania niepożądane zależne od dawki, dlatego pacjentki powinny być pod ścisłą opieką lekarza. U kobiet, które nie stosują jeszcze leków indukujących glukuronidację lamotryny i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą między cyklami (tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, tymczasowe zwiększenie stężenia lamotryny w czasie tygodniowej przerwy. To zwiększenie może wywoływać działania niepożądane zależne od dawki, dlatego należy rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji bez tygodniowej przerwy (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub metody niehormonalne).

Interakcji lamotryny z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub lekami zastępczymi hormonów nie badano, ale mogą one podobnie wpływać na farmakokinetykę lamotryny.

Wpływ lamotryny na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych

Badanie interakcji lekowej lamotryny ze środkami antykoncepcyjnymi hormonalnymi (kombinacja „etyniloestradiol 30 µg/lewonordestrel 150 µg”) z udziałem 16 zdrowych ochotników wykazało niewielkie zwiększenie wydalania lewonordestrelu oraz zmiany stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Niemożliwe jest jednak wykluczenie, że u niektórych pacjentów stosujących jednocześnie lamotrynę i hormonalne środki antykoncepcyjne te zmiany prowadzą do obniżenia ich skuteczności. Dlatego pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Diwodorofolata reduktaza

Lamotryna jest słabym inhibitorem diwodorofolata reduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu lamotryny możliwe jest jej działanie na metabolizm folianów. Jednak przy długotrwałym stosowaniu lamotryny nie obserwuje się istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy i erytrocytach przez 1 rok, a także stężenia folianów w erytrocytach przez 5 lat.

Niewydolność nerek

W badaniach dotyczących pojedynczej dawki u pacjentów z nerek w stadium końcowym stężenie lamotryny w osoczu krwi istotnie się nie zmienia. Jednak możliwe jest kumulowanie się metabolitu glukuronidowego. Stosowanie leku u pacjentów z uszkodzeniem nerek należy prowadzić z ostrożnością.

Pacjenci przyjmujący inne leki zawierające lamotrynę

Lamotryny nie należy przyjmować pacjentom, którzy już są leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotrynę, bez konsultacji z lekarzem.

Zespół Brugadego – typ EKG

Zaburzenia rytmu typu ST-T i typowe EKG zespołu Brugadego obserwowano u pacjentów przyjmujących lamotrynę. Badania in vitro wykazały, że lamotryna w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym może spowalniać przewodnictwo komorowe (z poszerzeniem zespołu QRS) i wywoływać proarytmie u pacjentów z chorobami serca. Lamotryna działa jako słaby lek przeciwarytmiczny klasy IB, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może nasilać takie ryzyko. Na podstawie głębokiej analizy wpływu na interwał QT u zdrowych ochotników stwierdzono, że lamotryna w dawkach terapeutycznych do 400 mg/dobę nie spowalnia przewodnictwa komorowego (bez poszerzania zespołu QRS) i nie wydłuża interwału QT. Należy dokładnie rozważyć celowość stosowania lamotryny u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami serca strukturalnymi lub czynnościowymi, takimi jak zespół Brugadego lub inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli przepisanie lamotryny tym pacjentom jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z kardiologiem.

Rozwój u dzieci

Brak informacji o wpływie lamotryny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny dzieci.

Epilepsja

Nagłe odstawienie lamotryny, tak jak innych leków przeciwpadaczkowych, może spowodować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego odstawienia leku (np. przy wystąpieniu wysypek), dawkę lamotryny należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 2 tygodnie.

Zgodnie z opublikowanymi danymi, ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielu narządów i zespołu rozsianej wewnątrzustrojowej krzepliwości, czasem zakończonej śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia lamotryną. Może występować istotne pogorszenie stanu klinicznego z częstotliwością napadów zamiast poprawy. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów poprawę kontroli jednego typu napadu należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli nad innym typem napadu. Leczenie lamotryną może nasilać napady miokloniczne.

Istnieją dane wskazujące, że odpowiedź na leczenie w kombinacji z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie w kombinacji z lekami przeciwpadaczkowymi, które nie indukują enzymów. Przyczyna tego jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe

Dzieci i młodzież (do 18 roku życia)

Leczenie lekami przeciwdziałającymi depresji wiąże się z zwiększone ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem niemocy absorpcji glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych ogólnie.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Gdy kobieta planuje ciążę, leczenie przeciwpadaczkowe należy odpowiednio przeanalizować. Jeśli pacjentka już przyjmuje leki przeciwpadaczkowe, należy unikać nagłego odstawienia, ponieważ może to prowadzić do nawrotu napadów padaczkowych, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. We wszystkich przypadkach należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie terapii skojarzonej LPP zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych LPP.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotryny.

Ciąża.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet, które przyjmowały monoterapię lamotryną w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 8700), nie wskazuje na istotne zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwoju, w tym rozszczepu wargi i podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Jeśli terapia lamotryną jest uznawana za niezbędną w czasie ciąży, zaleca się jej stosowanie w najniższej możliwej dawce terapeutycznej.

Lamotryna wywiera słabe działanie inhibitorowe na diwodorofolata reduktazę i dlatego teoretycznie może zwiększać ryzyko zaburzeń rozwoju embrionalnego poprzez obniżenie stężenia kwasu foliowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Dlatego należy rozważyć konieczność przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania ciąży i w wczesnych stadiach ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotryny i/lub jej efekt terapeutyczny. Miały miejsce przypadki obniżenia stężenia lamotryny w czasie ciąży, co potencjalnie zwiększało ryzyko utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotryny może szybko wzrosnąć, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotryny w surowicy należy sprawdzać przed, w czasie ciąży i po porodzie. W razie potrzeby dawkę lamotryny należy dostosować, aby utrzymać stężenie lamotryny w surowicy na poziomie sprzed ciąży lub dostosować do stanu klinicznego. Ponadto po porodzie należy monitorować występowanie działań niepożądanych zależnych od dawki.

Okres karmienia piersią.

Zgłaszano, że lamotryna wydzielana jest w mleku matki w zmiennych stężeniach. Stężenie lamotryny u noworodka może osiągnąć 50% stężenia u matki. Dlatego u niektórych dzieci karmionych piersią stężenie lamotryny w surowicy może osiągnąć poziomy, przy których możliwy jest efekt farmakologiczny. W związku z tym korzyści z karmienia piersią należy porównać z potencjalnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Jeśli kobieta leczona lamotryną postanawia karmić piersią, należy dokładnie monitorować niemowlę i obserwować działania niepożądane, takie jak efekt uspokajający, wysypka, niedostateczny przyrost masy ciała.

Plodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotryny na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dostępne dane wskazują, że wpływ lamotryny na koordynację wzroku, ruchy oczu, kontrolę ciała i subiektywny efekt uspokajający nie różni się od efektu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania lamotryny zgłaszano działania niepożądane neurologiczne, takie jak zawroty głowy i podwójne widzenie, dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić własną reakcję na leczenie lamotryną, zanim usiądą za kierownicą samochodu lub będą obsługiwać inne maszyny. Ponieważ istnieje indywidualna reakcja na leki przeciwpadaczkowe, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółowych zasad prowadzenia pojazdów w tych przypadkach.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki Lamotryna należy połykać w całości, nie żując ani nie dzieląc.

Jeśli obliczona dawka lamotrydyny (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby) nie odpowiada całkowitej liczbie tabletek, należy podać dawkę odpowiadającą najbliższej niższej liczbie całych tabletek.

W przypadku niemożności dobowego dawkowania leku Lamotryna u dzieci należy stosować lamotrydynę w innej postaci leku i w odpowiedniej dawce.

Ponowne rozpoczęcie leczenia.

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymania po ponownym rozpoczęciu stosowania lamotrydyny u pacjentów, którzy z dowolnego powodu przerwali jej przyjmowanie, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkich wysypek wiąże się z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki lamotrydyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Im dłuższy był okres po odstawieniu ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do osiągnięcia dawki utrzymania. Gdy odstępu po odstawieniu lamotrydyny przekroczył 5-krotność czasu półwydalenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dawkę lamotrydyny należy zwiększać do dawki utrzymania zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotrydyną, jeśli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia wysypek podczas poprzedniego leczenia lamotrydyną. W takim przypadku przy decyzji o ponownym zastosowaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść i możliwe ryzyko terapii.

Padaczka.

Zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 3) oraz dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 4) przedstawiono poniżej. Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypek nie należy przekraczać dawki początkowej ani tempa jej dalszego zwiększania (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W przypadku odstawienia współprowadzonych APL lub dodania do schematu leczenia innych APL/leków zawierających lamotrydynę należy wziąć pod uwagę ich wpływ na farmakokinetykę lamotrydyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tabela 3

Zalecany schemat leczenia padaczki u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

Tabela 4

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji (łączna dzienna dawka w mg/kg masy ciała/doba)**.

**Jeśli obliczona dawka lamotryny nie może być osiągnięta za pomocą całych tabletek, dawkę należy zaokrąglić do najbliższej całkowitej liczby tabletek.

W celu utrzymania dawki terapeutycznej konieczne jest monitorowanie masy ciała dziecka i dostosowywanie dawki w przypadku zmiany masy ciała. Najprawdopodobniej pacjenci w wieku od dwóch do sześciu lat będą wymagać dawki utrzymującej zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola napadów padaczkowych zostanie osiągnięta za pomocą terapii dodatkowej, można odstąpić od stosowania współużywanych leków przeciwpadaczkowych i kontynuować monoterapię lamotryną.

Dzieci do 2 roku życia.

Brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryny jako terapii dodatkowej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat, dlatego lek nie powinien być stosowany w tej grupie wiekowej. Brak danych dotyczących stosowania lamotryny u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Lamotryna nie jest zalecana do stosowania u dzieci do 2 roku życia. Jeśli na podstawie klinicznych potrzeb podjęto decyzję o terapii lamotryną, należy zapoznać się z sekcją „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”.

Zaburzenia dwubiegunowe.

Zalecane zwiększenie dawki oraz dawki utrzymujące dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat wprowadzania obejmuje zwiększenie dawki lamotryny do dawki utrzymującej stabilizującej w ciągu sześciu tygodni (tabela 5), po czym inne leki psychotropne i/lub przeciwpadaczkowe mogą być odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (tabela 6). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym wprowadzeniu innych leków psychotropnych i/lub leków przeciwpadaczkowych przedstawiono w tabeli 7. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypek nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa dalszego zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 5

Dorośli (od 18 roku życia): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia utrzymującej stabilizującej dawki dobowej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych**

* Dawkę utrzymawczą można dostosować w zależności od efektu klinicznego.

Tabela 6

Dorośli (od 18 roku życia): dawka dobową utrzymawcza po odstawieniu leków towarzyszących stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymawczej, inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* Dawkę można zwiększyć w razie potrzeby do 400 mg na dobę.

Tabela 7

Dorośli (od 18. roku życia): korekta dawki dobowej przy dodatkowym przepisywaniu innych leków dla pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Brak doświadczenia klinicznego w zakresie zmiany dawkowania lamotryginy przy przepisywaniu innych leków.

Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji leków mogą być zalecane następujące schematy.

Przerywanie leczenia lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększenia częstości, nasilenia ani rodzaju działań niepożądanych po nagłym odstawieniu leku w porównaniu z placebo. Dlatego leczenie można przerwać natychmiast, bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18. roku życia).

Lamotrygina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) z zaburzeniami dwubiegunowymi, ponieważ randomizowane badania odstawiania nie wykazały istotnej skuteczności leku i wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Ogólne zalecenia dawkowania dla szczególnych grup pacjentów.

Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Wiadomo, że stosowanie kombinacji etyniloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po osiągnięciu dawki utrzymania może być konieczne stosowanie wyższych dawek utrzymania lamotryginy (prawie dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. W ciągu tygodnia, w którym lek nie był przyjmowany, zaobserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji niezwiązanej z tygodniem bez przyjmowania leku jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rozpoczęcie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek przyjmujących dawki utrzymania lamotryginy, które NIE przyjmują induktorów glukuronidacji lamotryginy. Dawkę utrzymania lamotryginy w większości przypadków należy dwukrotnie zwiększyć. Zaleca się, aby od początku leczenia hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi dawkę lamotryginy zwiększać o 50–100 mg/dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej klinicznej odpowiedzi na leczenie. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać tej wartości, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie uzasadnia większe zwiększenie dawki.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które obejmują jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych niezwiązanych z tygodniem bez przyjmowania tabletek jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek, które już przyjmują dawki utrzymania lamotryginy i NIE przyjmują induktorów glukuronidacji lamotryginy. Dawkę utrzymania lamotryginy w większości przypadków należy zmniejszyć o 50% (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dobowej dawki lamotryginy o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25% całkowitej dawki w ciągu tygodnia) przez 3 tygodnie, chyba że indywidualna kliniczna odpowiedź na leczenie wskazuje inaczej.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które obejmują jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbek do oceny stężenia lamotryginy po stałym zaprzestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie należy pobierać w pierwszym tygodniu po zaprzestaniu jego przyjmowania.

Rozpoczęcie terapii lamotryginą u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno być zgodne z zaleceniami dotyczącymi standardowej dawki, podanymi w tabelach.

Rozpoczęcie i przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek, które już przyjmują dawki utrzymania lamotryginy oraz przyjmują induktory glukuronidacji lamotryginy.

Korekty zalecanej dawki utrzymania lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem.

Korekty zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

U pacjentów, którzy już stosują dawki utrzymania leku Lamotrín i nie stosują induktorów glukuronidacji, dawkę leku Lamotrín można zwiększyć, jeśli dodano leczenie atazanawirem/rytonawirem, lub zmniejszyć, jeśli leczenie atazanawirem/rytonawirem jest przerywane. Kontrolę stężenia lamotryginy we krwi należy przeprowadzić przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z lopinawirem/rytonawirem.

Korekty zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymania lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a w przypadku zaprzestania stosowania lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryginy we krwi należy przeprowadzić przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku powyżej 65. roku życia.

Korekty dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się od tej u pacjentów poniżej 65. roku życia (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Początkową dawkę, dawkę zwiększającą i dawkę utrzymania należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i o 75% – z ciężkim (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby. Zwiększanie dawki i dawka utrzymania są dostosowywane zgodnie z efektem klinicznym (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Przy przepisywaniu lamotryginy pacjentom z niewydolnością nerek należy zachować ostrożność. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym początkową dawkę lamotryginy ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymania może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Dzieci.

Działanie lamotryginy jako monoterapii w leczeniu dzieci do 2. roku życia lub jako terapii wspomagającej w leczeniu dzieci do 1. miesiąca życia nie było badane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1. miesiąca do 2. roku życia nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana do stosowania u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) z zaburzeniami dwubiegunowymi ze względu na nieudowodnioną skuteczność leku oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były: ataksja, nystagmus, zaburzenia świadomości, duże napady padaczkowe, śpiączka. Przy przedawkowaniu zgłaszano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego) oraz wydłużenie odcinka QT. Poszerzenie zespołu QRS do więcej niż 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie: Pacjenta należy hospitalizować na oddziale intensywnej terapii w celu przeprowadzenia odpowiedniej terapii objawowej i wspierającej. Należy zastosować terapię skierowaną na zmniejszenie absorpcji (węgiel aktywowany), jeśli jest to konieczne. Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę potencjalny wpływ na przewodnictwo serca (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”). Stosowanie wewnątrzżylnej terapii lipidowej można rozważyć w leczeniu kardiotoxyczności słabo odpowiadającej na nadmanganek sodu. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20% lamotryginy zostało usunięte z organizmu podczas 4-godzinnego sesji hemodializy.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane dotyczące wskazań leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, podano w poniższej tabeli. Kategorie częstości uzyskano w trakcie kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzenia dwubiegunowe (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości na podstawie danych klinicznych dotyczących epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych kategorie częstości uzyskano na podstawie innego doświadczenia klinicznego.

Do oceny częstości występowania działania niepożądanego zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wysypka skórna5†§; rzadko – łysienie, reakcja fotouczulenia; rzadko – zespół wielopostaciowej rumieniowca, zespół Stevensa–Johnsona§; bardzo rzadko – toksyczne martwicze odłuszczenie nabłonka, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi2.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo rzadko – zaburzenia hematologiczne1 (w tym obejmujące neutropenię, leukopenię, anemię, trombocytopenię, pancytopenię, anemię aplastyczną i agranulocytozę), limfohistiocytoza hemofagocytarna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”); nieznane – limfadenopatia1, pseudolimfoma.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko – zespół nadwrażliwości2; nieznane – hipogammaglobulinemia.

Ze strony psychiki: często – agresywność, drażliwość; bardzo rzadko – tiki (ruchowe i/lub głosowe), halucynacje i dezorientacja; nieznane – koszmary.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy§; często – senność†§, bezsenność†, zawroty głowy†§, drżenie†, stan lękowy§; rzadko – ataksja†; rzadko – nystagmus†, oponiak bezkrwisty (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”); bardzo rzadko – niestabilność, zaburzenia ruchu, nasilenie choroby Parkinsona3, efekty ekstrapiramidowe, choreoatejoza†, zwiększenie częstotliwości napadów.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – podwójne widzenie†, nieostre widzenie†; rzadko – zapalenie spojówek.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – nudności†, wymioty† i biegunka†, suchość w ustach§.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko – podwyższenie parametrów czynności wątroby, zaburzenia funkcji wątroby4, niewydolność wątroby.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów§; bardzo rzadko – reakcje typu toczenia.

Ze strony nerek i układu moczowego: nieznane – nerek zapalenie kanalików i przestrzeni międzykanalikowej, zespół zapalenia kanalików i przestrzeni międzykanalikowej i zapalenia tuniczki naczyniowej.

Ogólne zaburzenia: często – zmęczenie†, ból§, ból pleców§.

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą być związane lub niezwiązane z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)/zespołem nadwrażliwości (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2 Zgłaszano również, że wysypka może być częścią zespołu znanego również jako DRESS. Stan ten towarzyszyły różnorodne objawy ogólnoustrojowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, zaburzenia parametrów krwi oraz zaburzenia czynności wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i w pojedynczych przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrznaczyniowej koagulopatii i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez obecności wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie stwierdza się innych przyczyn, należy przerwać przyjmowanie lamotryniny.

3 Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej przy innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że lamotryna może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz pojedyncze doniesienia o efektach ekstrapiramidowych i choreoatejozie u pacjentów bez tego stanu.

4 Zaburzenia funkcji wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrynę oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka była przyczyną odstawienia leku u 2% pacjentów. Wysypka miała charakter makulopapularny, najczęściej pojawiała się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu lamotryniny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zgłaszano występowanie ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznego odłuszczenia nabłonka (zespołu Lyella) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Choć większość pacjentów odzyskuje zdrowie po odstawieniu lamotryniny, u niektórych pacjentów pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wydaje się silnie związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotryniny oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotryniną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem waprowianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów leczonych lamotryną przez dłuższy czas. Mechanizm, za pomocą którego lamotryna wpływa na metabolizm kostny, nie został ustalony.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 1, 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „Farma Start”.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havla, 8.