Lamotrigina 50

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMOTRIN 25 (LAMOTRIN 25) LAMOTRIN 50 (LAMOTRIN 50) LAMOTRIN 100 (LAMOTRIN 100)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

1 tableta contiene 25 mg o 50 mg o 100 mg de lamotrigina;

Excipientes: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, povidona, croscarmelosa sódica (tipo A), lactosa monohidrato, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, con superficie biconvexa, de forma redonda (Lamotrin 25), con una ranura en un lado (Lamotrin 50 y Lamotrin 100).

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Lamotrigina. Código ATC: N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, lamotrigina es un bloqueador de los canales de sodio dependientes del potencial y del estado, que actúa de forma dependiente del voltaje. Inhibe la activación neuronal repetitiva sostenida y suprime la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Es probable que este efecto sea el responsable de las propiedades anticonvulsivantes de lamotrigina.

Por otro lado, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de lamotrigina en el trastorno bipolar no están completamente esclarecidos, aunque la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial desempeña un papel importante.

Efectos farmacodinámicos

Estudios sobre el efecto de fármacos en el sistema nervioso central mostraron ausencia de diferencias en voluntarios sanos tras la administración de 240 mg de lamotrigina frente a placebo, mientras que tanto 1000 mg de fenitoína como 10 mg de diazepam empeoraron significativamente la coordinación visuomotriz fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, además de provocar un efecto sedante subjetivo.

En otro estudio, dosis orales únicas de 600 mg de carbamazepina empeoraron notablemente la coordinación visuomotriz fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, así como aumentaron la frecuencia cardíaca. En contraste, los resultados con lamotrigina en dosis de 150 mg y 300 mg no difirieron de los obtenidos con placebo.

Efecto de lamotrigina sobre la conducción cardíaca

En un estudio con adultos sanos voluntarios, el efecto de dosis repetidas de lamotrigina (hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardíaca se evaluó mediante un electrocardiograma de 12 derivaciones. En comparación con placebo, no se observó un efecto clínicamente relevante de lamotrigina sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I se evaluó en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y con litio, aleatorizado, con dosis fija, destinado a la prevención a largo plazo de episodios recidivantes y recurrentes de depresión y/o manía, realizado con pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio depresivo mayor actual o reciente. Tras la estabilización mediante monoterapia con lamotrigina o terapia adicional, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cinco grupos de tratamiento durante un período de hasta 76 semanas (18 meses): lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (nivel sérico entre 0,8 y 1,1 mmol/L) o placebo. El punto final primario fue el «tiempo hasta la intervención por episodio de ánimo (TIME)», considerándose como intervenciones la farmacoterapia adicional o la terapia electroconvulsiva (TEC). El estudio SCAB2006 se realizó con un diseño similar al SCAB2003, pero con un régimen de dosificación más flexible de lamotrigina (entre 100 y 400 mg/día) y con participación de pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio maníaco actual o reciente. Los resultados se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Resumen breve de los resultados de los estudios de eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I

Un análisis adicional del tiempo hasta el primer episodio depresivo y del tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto mostró que en los pacientes que recibieron lamotrigina, el primer episodio depresivo ocurrió estadísticamente más tarde que en los pacientes del grupo placebo. No se observó diferencia estadísticamente significativa en el tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto.

La eficacia de la lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo no ha sido adecuadamente estudiada.

Niños

Niños de 1 a 24 meses de edad

La eficacia y seguridad del tratamiento adyuvante en crisis parciales en niños de 1 a 24 meses de edad se evaluó en un pequeño estudio doble ciego controlado con placebo con retirada del fármaco. El tratamiento comenzó en 177 pacientes con una titulación de dosis según el esquema recomendado para niños de 2 a 12 años. La tableta con la dosis más baja disponible contiene 2 mg de lamotrigina. Por ello, en algunos casos el esquema de dosificación estándar durante la fase de titulación se ajustó adecuadamente (por ejemplo, mediante la administración de una tableta de 2 mg cada dos días cuando la dosis calculada era inferior a 2 mg). Las concentraciones en suero se determinaron al final de la segunda semana de la fase de titulación y de la fase de administración de la siguiente dosis, reducida o no aumentada debido al logro de concentraciones superiores a 0,41 µg/ml, que corresponden a concentraciones previstas en adultos en este punto temporal del tratamiento. Al final de la segunda semana, algunos pacientes necesitaron una reducción de dosis hasta en un 90 %. Se aleatorizaron 38 pacientes con respuesta terapéutica (reducción de la frecuencia de crisis > 40 %) en dos grupos: placebo o continuación con lamotrigina. La falta de eficacia del tratamiento continuado se observó en el 84 % de los pacientes del grupo placebo (16 de 19) y en el 54 % de los pacientes del grupo lamotrigina (11 de 19). La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, IC del 95 % –2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

En general, hasta la semana 72, 256 pacientes de 1 a 24 meses de edad recibieron lamotrigina en dosis de 1 a 15 mg/kg/día. El perfil de seguridad de la lamotrigina en niños de este grupo de edad fue similar al perfil de seguridad en niños mayores, excepto por la progresión de las convulsiones (≥ 50 %), que se observó estadísticamente más frecuente en niños menores de 2 años (26 %) que en niños mayores (14 %).

Síndrome de Lennox-Gastaut

No existen datos sobre monoterapia en crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Prevención de episodios del estado de ánimo en niños (10-12 años) y adolescentes (13-17 años)

En un estudio multicéntrico, con grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado con retirada del fármaco, se evaluó la seguridad y eficacia de las tabletas de liberación inmediata de lamotrigina (IR) como terapia adyuvante de mantenimiento para retrasar episodios del estado de ánimo en niños y adolescentes (10-17 años) de ambos sexos con trastorno bipolar tipo I que habían alcanzado remisión o mejoría tras el tratamiento con lamotrigina en combinación con antipsicóticos u otros antidepresivos. El análisis primario de eficacia (tiempo hasta un evento bipolar) no mostró un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0717), lo que indicó falta de eficacia. Además, el análisis de seguridad reveló un mayor nivel de conducta suicida en el grupo de lamotrigina: 5 % (4 pacientes) frente a 0 en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción

En ausencia de un metabolismo presistémico significativo, el fármaco se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente si el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al nivel de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, aunque los valores individuales de un mismo paciente generalmente no varían.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis se une a proteínas del plasma sanguíneo. El efecto tóxico por desplazamiento desde las proteínas plasmáticas es poco probable.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha establecido que la enzima principal responsable del metabolismo de la lamotrigina es la UDP-glucuroniltransferasa.

La lamotrigina induce ligeramente, de forma dependiente de la dosis, su propio metabolismo. Sin embargo, no se ha demostrado el efecto del fármaco sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivos, y los datos disponibles indican que es poco probable la interacción entre lamotrigina y otros medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. La eliminación de lamotrigina ocurre principalmente mediante la formación de un metabolito, seguida de la excreción del material conjugado con glucurónido en la orina. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se excreta a través del intestino. El aclaramiento y el tiempo de semivida dependen de la dosis. El tiempo de semivida teórico en plasma en voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (de 14 a 103 horas). En un estudio con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio teórico en estos sujetos fue un 32 % menor que en el grupo control, pero dentro del rango definido para la población general de pacientes.

El período de semivida de lamotrigina depende significativamente de los medicamentos concomitantes. El tiempo medio de semivida puede reducirse aproximadamente en 14 horas con la administración concomitante de inductores de la glucuronidación como la carbamazepina y la fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas con la administración concomitante exclusiva de valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada – 450 mg –, la farmacocinética de lamotrigina mostró dependencia lineal.

Grupos especiales de pacientes.

Niños.

El aclaramiento ajustado por peso corporal es mayor en niños que en adultos, siendo los valores más altos en niños menores de 5 años. El período de semivida de lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos, con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra concomitantemente con inductores enzimáticos como carbamazepina y fenitoína, y aumentando el valor medio hasta 45-50 horas con la administración concomitante exclusiva de valproato.

Niños de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad con peso corporal entre 3 y 16 kg, tras la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal, se observó un aclaramiento más bajo en comparación con niños mayores de 2 años con peso corporal similar. El tiempo medio de semivida en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, de 136 horas con administración concomitante de valproato y de 38 horas sin administración de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento con dosis orales en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones previstas en suero en este grupo de edad estuvieron dentro de los rangos observados en grupos mayores, aunque con peso corporal inferior a 10 kg algunos pacientes presentaron concentraciones máximas más elevadas.

Pacientes de edad avanzada.

Se ha informado que los resultados del análisis farmacocinético en grupos de pacientes, que incluían tanto pacientes de edad avanzada como jóvenes con epilepsia que participaron en un estudio, mostraron que el aclaramiento de lamotrigina no cambió de forma clínicamente significativa. Tras dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó un 12 %, de 35 ml/min/kg en pacientes de 20 años a 31 ml/min/kg en pacientes de 70 años. La disminución tras 48 semanas de tratamiento fue del 10 %, de 41 ml/min en pacientes jóvenes a 37 ml/min en pacientes de edad avanzada. Se ha informado que la farmacocinética de lamotrigina fue estudiada en 12 voluntarios sanos de edad avanzada a los que se administró una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) se encuentra entre el valor medio de aclaramiento (de 0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtenido en 9 estudios realizados en adultos no ancianos tras recibir una dosis única de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal.

Se administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina a 12 voluntarios con alteración renal crónica y a 6 pacientes en hemodiálisis. Los valores medios de CL/F fueron 0,42 ml/min/kg (alteración renal crónica), 0,33 ml/min/kg (período entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El período medio de semivida en plasma fue de 42,9 horas (alteración renal crónica), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. Durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas, la cantidad de lamotrigina disminuyó aproximadamente en un 20 % (de 5,6 a 35,1). Para este grupo de pacientes, la determinación de la dosis inicial de lamotrigina debe basarse en el régimen de antiepilépticos que el paciente esté tomando; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con insuficiencia renal funcional significativa.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Se realizó un estudio farmacocinético con dosis única en pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática y voluntarios sanos. El valor medio del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg en pacientes con grados A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh), respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en voluntarios sanos. Generalmente, la dosis inicial, la dosis de aumento y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con alteración hepática moderada (grado B según Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con alteración hepática grave (grado C según Child-Pugh). Las dosis de aumento y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta al tratamiento.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, presenta actividad antiarrítmica del tipo IB. Inhibe los canales de sodio cardíacos humanos, mostrando una cinética rápida de inicio y fin, así como una fuerte dependencia del potencial, lo que corresponde a la acción de otros antiarrítmicos del tipo IB. A dosis terapéuticas, lamotrigina no ralentizó la conducción ventricular (con ensanchamiento del QRS) en voluntarios sanos en un estudio cuidadoso del QT. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardíaca estructural o funcional clínicamente significativa, lamotrigina podría potencialmente ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del QRS) y provocar proarritmia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia.

Adultos y niños a partir de 13 años: monoterapia y terapia adyuvante de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas, así como crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. El medicamento Lamotrigina se utiliza como terapia adyuvante, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede administrarse como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad: terapia adyuvante de la epilepsia, particularmente crisis parciales y generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas, así como crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastornos bipolares en adultos.

Adultos (a partir de 18 años de edad).

Para la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I, que predominantemente padecen episodios depresivos.

La lamotrigina no está indicada para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al lamotrigino o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos. Se ha demostrado que la uridina 5’-difosfo (UDP)-glucurónil transferasa (UGT) es la enzima responsable del metabolismo de la lamotrigina. Por lo tanto, los fármacos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar al aclaramiento teórico de la lamotrigina. Los inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que se sabe que inducen la UGT, también pueden aumentar el metabolismo de la lamotrigina. No existen evidencias de que la lamotrigina pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas oxidativas del citocromo P450. La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, aunque este efecto es moderado y carece de consecuencias clínicas importantes.

Los medicamentos que han demostrado tener un efecto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigina se indican en la tabla 2. Las recomendaciones especiales de dosificación para estos medicamentos se presentan en la sección «Posología y forma de administración». También en la tabla 1 se indican los medicamentos que, según se ha demostrado, tienen escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigina. Por lo general, no se espera que la administración concomitante de estos medicamentos cause algún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Tabla 2

Efecto de otros medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

Para obtener información detallada sobre la dosificación, véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en el apartado «Vía de administración y dosis». Para instrucciones sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase la sección «Anticonceptivos hormonales» en el apartado «Precauciones de uso».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (MAE)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, ralentiza el metabolismo de lamotrigina y aumenta su semivida media aproximadamente en un factor de 2. A los pacientes que reciben valproato simultáneamente se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Algunos MAE (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen enzimas microsomales del citocromo P450, inducen también la UGT y aceleran el metabolismo de lamotrigina. A los pacientes que reciben simultáneamente fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Se han notificado efectos adversos del sistema nervioso central, incluyendo mareo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estos efectos generalmente desaparecen con la reducción de la dosis de carbamazepina. Efectos similares se observaron en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos, aunque no se estudió la reducción de dosis. Se sabe que en un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron lamotrigina a una dosis de 200 mg y oxcarbazepina a una dosis de 1200 mg, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina, y lamotrigina no alteró el metabolismo de oxcarbazepina. A los pacientes que reciben simultáneamente oxcarbazepina se les debe administrar el régimen de dosificación para terapia adyuvante con lamotrigina sin valproato ni inductores de glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Se ha notificado que en un estudio con voluntarios, la administración concomitante de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de esta última.

De acuerdo con datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que tomaban lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que gabapentina no altera el aclaramiento teórico de lamotrigina.

Se sabe que la posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina fue estudiada mediante la evaluación de los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática en estado estacionario de lamotrigina no se modifica cuando se administra simultáneamente con pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

La topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Se sabe que, según datos de un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La concentración plasmática de lamotrigina no se vio afectada por su administración concomitante con lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales. Según datos de tres estudios clínicos controlados con placebo, el uso adicional concomitante de perampanel con lamotrigina en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas primarias generalizadas mostró que la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó el aclaramiento de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos, los datos disponibles de estudios indican que lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros antiepilépticos concomitantes. Los resultados de estudios in vitro mostraron que lamotrigina no afecta la unión de otros medicamentos antiepilépticos a las proteínas plasmáticas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas.

Se sabe que, en un estudio con 20 voluntarios sanos que recibieron simultáneamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante 6 días, la farmacocinética del litio no se modificó. En un estudio con 12 pacientes, las dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina. Se sabe que, en un estudio con voluntarios adultos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de lamotrigina en promedio un 24 % y un 20 %, respectivamente. Lamotrigina a una dosis de 200 mg no afecta la farmacocinética de olanzapina.

Las dosis orales múltiples de lamotrigina a 400 mg/día no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg. Con la administración concomitante de 2 mg de risperidona con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios informaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se notificó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

Se sabe que en un estudio clínico con 18 adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (100-400 mg/día) y aripiprazol con aumento progresivo de dosis desde 10 mg/kg hasta 30 mg/kg durante 7 días y luego durante otros 7 días, se observó una reducción de aproximadamente un 10 % en la Cmax y la AUC de lamotrigina.

Los resultados de experimentos in vitro mostraron que la presencia de amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam puede ralentizar mínimamente la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido. Estos ensayos también demostraron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según datos del estudio del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se puede concluir que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP 2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales.

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina.

Existen datos que indican que la combinación «etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente en un factor de 2, lo que a su vez provoca una reducción del área bajo la curva AUC y de la Cmax de lamotrigina en un 52 % y un 39 %, respectivamente. Durante la interrupción semanal del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumenta progresivamente, alcanzando niveles aproximadamente 2 veces superiores a los observados durante la administración concomitante (véase la sección «Precauciones de uso»). No se requiere ajuste de la dosis de lamotrigina durante la fase de titulación cuando se administra simultáneamente con anticonceptivos hormonales. Sin embargo, las dosis de mantenimiento de lamotrigina deben aumentarse o disminuirse cada vez que la paciente comience o suspenda el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de anticonceptivos hormonales.

Según datos de estudios en 16 mujeres voluntarias, lamotrigina en concentraciones en estado estacionario tras la administración de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la píldora anticonceptiva combinada. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción del área bajo la curva AUC y de la Cmax de levonorgestrel en un 19 % y un 12 %, respectivamente. Las mediciones de los niveles séricos de hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante y estradiol durante el estudio mostraron supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque las mediciones del nivel sérico de progesterona mostraron ausencia de signos hormonales de ovulación en todas las mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de hormona foliculoestimulante y luteinizante y del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica es desconocido (véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en el apartado «Vía de administración y dosis» para la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, y la sección «Anticonceptivos hormonales» en el apartado «Precauciones de uso»). Se sabe que el efecto de lamotrigina a dosis superiores a 300 mg/día no ha sido estudiado. Se ha notificado que no se han realizado estudios sobre otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos.

Se sabe que, en un estudio con 10 hombres voluntarios, la rifampicina aceleró el aclaramiento y acortó el tiempo de semivida de lamotrigina debido a la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación.

Para pacientes que reciben terapia concomitante con rifampicina, se debe aplicar el régimen de tratamiento recomendado para el tratamiento con lamotrigina y concomitante con inductores de glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Según datos de estudios con voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir redujo aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante inducción de la glucuronidación.

Para pacientes que reciben terapia concomitante con lopinavir/ritonavir, se debe aplicar el régimen de tratamiento recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con inductores adecuados de glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

La administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduce la AUC y la Cmax de lamotrigina en plasma (a una dosis de 100 mg) en un 32 % y un 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya están tomando lopinavir/ritonavir se les debe seguir el régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol a una dosis de 1 g (cuatro veces al día) redujo la AUC y la Cmin de lamotrigina en plasma en un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Los datos del estudio in vitro sobre el efecto de lamotrigina sobre los transportadores de cationes orgánicos 2 (OCT2) demostraron que lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de OCT2 en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos indican que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de IC50 de 53,8 µM. La administración concomitante de lamotrigina con medicamentos que son sustratos de OCT2 y que se eliminan por vía renal (por ejemplo, metformina, gabapentina, vareniclina) podría provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. La relevancia clínica de este efecto sigue siendo incierta, pero se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Precauciones especiales

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina puede aparecer una reacción adversa cutánea en forma de erupción. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado reacciones cutáneas graves que requieren hospitalización y la suspensión del medicamento. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, así como reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); también conocido como síndrome de hipersensibilidad (HSS) (ver sección «Reacciones adversas»).

Se sabe que en adultos que participaron en estudios siguiendo las recomendaciones actuales de dosificación de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue aproximadamente de 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos correspondieron al síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000). En pacientes con trastornos bipolares, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de 1 caso por cada 1000 pacientes.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos. Según datos de estudios con lamotrigina, la frecuencia de casos de erupciones que requirieron hospitalización en niños oscila entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupción cutánea pueden confundirse con una infección, por lo que los médicos deben tener presente la posibilidad de una reacción adversa al medicamento en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales altas de lamotrigina, con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Posología y forma de administración»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al prescribir lamotrigina a pacientes que en su historial hayan presentado alergia o erupciones con otros medicamentos antiepilépticos, ya que la frecuencia de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin dicho historial.

El alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente chino y tailandés) se asocia con el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica con el uso de lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, la decisión sobre el uso de lamotrigina debe evaluarse cuidadosamente.

Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen una erupción deben ser examinados inmediatamente por un médico y deben suspender inmediatamente el tratamiento con lamotrigina, excepto en los casos en que la erupción no esté relacionada con la lamotrigina. No se recomienda reanudar el tratamiento con lamotrigina si su uso previo fue suspendido debido a reacciones cutáneas. En tales casos, al decidir sobre la reutilización del medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.

No debe administrarse lamotrigina nuevamente a pacientes que hayan presentado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) tras el uso de lamotrigina.

Se ha notificado que las erupciones cutáneas pueden ser manifestaciones del síndrome DRESS, también conocido como síndrome de hipersensibilidad. Esta condición se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, hinchazón facial, alteraciones en los análisis de sangre, disfunción hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentarse con diferentes grados de gravedad y rara vez puede provocar coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Las señales tempranas de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Ante la presencia de tales síntomas, el paciente debe ser examinado inmediatamente y, si no hay otras causas, debe suspenderse el tratamiento con lamotrigina.

En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, pero en algunos casos puede reaparecer con la readministración de lamotrigina. La readministración de lamotrigina provoca una reaparición rápida de los síntomas, que a menudo son más graves. No debe administrarse lamotrigina nuevamente a pacientes en quienes se suspendió previamente debido a meningitis aséptica.

También se han notificado reacciones de fotosensibilidad asociadas con el uso de lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió con dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o una titulación rápida. Si un paciente con signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) se sospecha que tiene una reacción relacionada con lamotrigina, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas de protección (por ejemplo, ropa protectora y protectores solares).

Hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH)

Se han notificado casos de HLH en pacientes que recibieron lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La HLH se caracteriza por signos y síntomas como fiebre, erupción cutánea, síntomas neurológicos, hepatomegalia y esplenomegalia, linfadenopatía, citopenia, aumento de la concentración sérica de ferritina, hipertrigliceridemia y alteraciones en la función hepática y la coagulación. Los síntomas generalmente aparecen dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento.

Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas relacionados con la HLH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si presentan estos síntomas durante el tratamiento con lamotrigina.

Debe examinarse inmediatamente a los pacientes que desarrollen estos signos y síntomas y considerarse el diagnóstico de HLH. Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con lamotrigina si no puede identificarse otra causa para el desarrollo de los síntomas.

Empeoramiento clínico y riesgo suicida

En el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluyendo epilepsia, se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas con medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de medicamentos antiepilépticos, incluyendo lamotrigina, mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no excluyen la posibilidad de que el uso de lamotrigina pueda aumentar este riesgo. Por lo tanto, los pacientes deben ser observados cuidadosamente en busca de pensamientos y comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica.

En pacientes con trastornos bipolares, puede observarse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o de comportamientos suicidas, independientemente de si han recibido tratamiento para el trastorno bipolar, incluyendo lamotrigina. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes que toman lamotrigina por trastornos bipolares para detectar empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) o conducta suicida, especialmente al comienzo del tratamiento o durante cambios de dosis.

Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, o que hayan mostrado pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento, tienen un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.

Ante empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) y/o aparición de pensamientos/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes, debe considerarse la conveniencia de modificar el régimen terapéutico, incluyendo la suspensión del medicamento.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina

La combinación «etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente en un 200 %, lo que a su vez reduce los niveles de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina puede provocar pérdida de control de las convulsiones. Para obtener el efecto terapéutico máximo, en la mayoría de los casos será necesario aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta duplicarla). Tras la suspensión de los anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede duplicarse. El aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que las pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica. En mujeres que no usan inductores del glucuronidación de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una pausa semanal entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal progresivo de los niveles de lamotrigina durante la semana sin anticonceptivos. Este aumento puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que debe considerarse la conveniencia de usar métodos anticonceptivos sin pausa semanal (por ejemplo, anticoncepción hormonal continua o métodos no hormonales).

No se han estudiado las interacciones de lamotrigina con otros anticonceptivos orales o terapias hormonales sustitutivas, pero podrían afectar de forma similar la farmacocinética de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Un estudio de interacción medicamentosa con lamotrigina y anticonceptivos hormonales (combinación «etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg») en 16 voluntarios sanos mostró un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se conoce el efecto de estos cambios sobre la ovulación. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman simultáneamente lamotrigina y anticonceptivos hormonales, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, los pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en el ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.

Diidrofolato reductasa

La lamotrigina es un inhibidor débil de la diidrofolato reductasa, por lo que su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el uso prolongado de lamotrigina no se han observado cambios significativos en los niveles de hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración sérica de folatos y folatos en eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios de dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la concentración plasmática de lamotrigina no cambia significativamente. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del metabolito glucurónido. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con afectación renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No debe administrarse lamotrigina a pacientes que ya estén siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina, sin consulta médica previa.

ECG tipo Brugada

Se han observado anomalías arítmicas del segmento ST-T y patrón electrocardiográfico tipo Brugada en pacientes que recibieron lamotrigina. Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, puede ralentizar la conducción ventricular (ampliación del complejo QRS) y provocar proarritmia en pacientes con enfermedades cardíacas. Lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, lo que implica riesgos potenciales de eventos cardíacos graves o fatales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar estos riesgos. Según un análisis profundo del efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, lamotrigina en dosis terapéuticas hasta 400 mg/día no ralentiza la conducción ventricular (ampliación del complejo QRS) ni prolonga el intervalo QT. Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de usar lamotrigina en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente significativas, como síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si la prescripción de lamotrigina en estos pacientes es clínicamente justificada, debe consultarse con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Desarrollo infantil

No existe información sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual, y desarrollo cognitivo, emocional y conductual en niños.

Epilepsia

La suspensión repentina de lamotrigina, como ocurre con otros medicamentos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de convulsiones. Excepto en casos donde el estado del paciente requiera la suspensión inmediata del medicamento (por ejemplo, en caso de erupciones), la dosis de lamotrigina debe reducirse gradualmente durante al menos 2 semanas.

Según datos publicados, convulsiones epilépticas graves, incluyendo el estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado fatal. Casos similares pueden ocurrir durante el tratamiento con lamotrigina. Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de convulsiones en lugar de mejoría. En pacientes con más de un tipo de convulsión, la mejoría en el control de un tipo debe evaluarse cuidadosamente frente al empeoramiento en el control de otro tipo. El tratamiento con lamotrigina puede agravar las convulsiones mioclónicas.

Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento combinado con inductores enzimáticos es más débil que con combinaciones de antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con ausencias típicas, no todos los pacientes responden al tratamiento.

Trastornos bipolares

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos mentales.

El medicamento contiene lactosa, por lo que los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo asociado con el uso general de medicamentos antiepilépticos.

Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Cuando una mujer planee un embarazo, debe revisarse adecuadamente su tratamiento antiepiléptico. Si la paciente ya está recibiendo medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión brusca, ya que esto puede provocar recurrencia de convulsiones, lo que puede tener consecuencias graves para la mujer y el feto. En cualquier caso, debe preferirse la monoterapia, ya que el uso combinado de antiepilépticos aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina.

Embarazo.

Una gran cantidad de datos de mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre de embarazo (más de 8700 casos) no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluyendo fisura labial y palatina. Estudios en animales mostraron toxicidad embrio-fetal.

Si se considera necesario el tratamiento con lamotrigina durante el embarazo, se recomienda su uso en la dosis terapéutica mínima posible.

La lamotrigina tiene un efecto inhibidor débil sobre la diidrofolato reductasa y, por lo tanto, teóricamente podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embrionario al reducir los niveles de ácido fólico (ver sección «Características de uso»). Por ello, debe considerarse la necesidad de suplementación con ácido fólico durante la planificación y las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar los niveles de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado casos de disminución de los niveles de lamotrigina durante el embarazo, lo que potencialmente aumenta el riesgo de pérdida de control de las convulsiones. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente, con riesgo potencial de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, los niveles séricos de lamotrigina deben monitorearse antes, durante y después del embarazo. Si es necesario, la dosis de lamotrigina debe ajustarse para mantener la concentración sérica en el nivel previo al embarazo o adaptarse según el estado clínico. Además, tras el parto, debe vigilarse la aparición de efectos adversos dependientes de la dosis.

Período de lactancia.

Se ha notificado que lamotrigina se excreta en la leche materna en concentraciones variables. El nivel de lamotrigina en el lactante puede alcanzar hasta el 50 % del nivel materno. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, los niveles séricos de lamotrigina pueden alcanzar concentraciones con posible efecto farmacológico. Por ello, el beneficio de la lactancia debe evaluarse frente al riesgo potencial de reacciones adversas en el niño. Si una mujer en tratamiento con lamotrigina decide amamantar, debe observarse cuidadosamente al lactante y vigilarse eventos adversos como efecto sedante, erupciones cutáneas y ganancia insuficiente de peso.

Fertilidad.

Los estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los datos disponibles indican que el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del observado con placebo. En estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía; por lo tanto, los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria. Debido a la variabilidad individual en la respuesta a los medicamentos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre las particularidades del manejo de vehículos en estos casos.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Lamotrin, comprimidos, debe tragarse entero, sin masticar ni partir.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo de comprimidos enteros, la dosis administrada debe corresponder a la cantidad más cercana inferior de comprimidos enteros.

Cuando no sea posible dosificar el medicamento Lamotrin en niños, se debe utilizar lamotrigina en otra forma farmacéutica y en la dosificación adecuada.

Reinicio del tratamiento.

Los médicos deben evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reanudar el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido su administración por cualquier motivo, ya que el riesgo de desarrollar erupciones graves está asociado con dosis iniciales altas y con el exceso sobre el esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso»). Cuanto más prolongado sea el intervalo tras la última dosis administrada, mayor será la atención que debe prestarse al esquema de aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo tras la interrupción del tratamiento con lamotrigina exceda en cinco veces el tiempo de semivida (ver sección «Farmacocinética»), la dosis de lamotrigina se aumentará hasta la dosis de mantenimiento según el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si este fue interrumpido debido a la aparición de erupciones cutáneas durante un tratamiento previo con lamotrigina. En tal caso, al considerar la posibilidad de reutilizar el medicamento, debe sopesarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial del tratamiento.

Epilepsia.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (tabla 3), así como para niños de 2 a 12 años (tabla 4). Debido al riesgo de erupciones cutáneas, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento progresivo de la dosis (ver sección «Instrucciones de uso»).

Si se interrumpe el uso de antiepilépticos concomitantes o se añaden otros antiepilépticos/medicamentos que contengan lamotrigina al régimen terapéutico, debe considerarse el efecto que estos pueden tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Tabla 3

Esquema terapéutico recomendado para el tratamiento de la epilepsia en adultos y niños a partir de 13 años

Tabla 4

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado para el tratamiento de la epilepsia (dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día)**.

**Si la dosis calculada de lamotrigina no puede lograrse con tabletas enteras, la dosis debe redondearse a la tableta entera más cercana.

Para mantener una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis si cambia el peso. Es muy probable que los pacientes de entre dos y seis años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control epiléptico mediante terapia adyuvante, el tratamiento concomitante con AEM puede interrumpirse y continuar con monoterapia de lamotrigina.

Niños menores de 2 años.

No hay suficiente información sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años de edad; por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes. Lamotrigina no se recomienda para su uso en niños menores de 2 años. Si, basándose en la necesidad clínica, se toma la decisión de iniciar tratamiento con lamotrigina, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso».

Trastorno bipolar.

Las dosis recomendadas de aumento y mantenimiento para adultos de 18 años o más se indican en las tablas siguientes. El esquema de titulación incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora durante seis semanas (tabla 5), tras lo cual, si es clínicamente apropiado, otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden suspenderse (tabla 6). Los esquemas de ajuste de dosis tras la adición de otros medicamentos psicotrópicos y/o AEM se indican en la tabla 7. Debido al riesgo de erupción cutánea, la dosis inicial y la velocidad de aumento posterior no deben excederse (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 5

Adultos (de 18 años o más): esquema recomendado de aumento de dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de trastornos bipolares

* La dosis de mantenimiento estabilizadora puede modificarse según el efecto clínico.

Tabla 6

Adultos (de 18 años en adelante): dosis diaria de mantenimiento estabilizadora tras la interrupción de los medicamentos concomitantes para el tratamiento de los trastornos bipolares.

Tras alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora adecuada, otros medicamentos psicotrópicos pueden interrumpirse según los esquemas indicados a continuación.

* La dosis puede aumentarse si es necesario hasta 400 mg/día.

Tabla 7

Adultos (de 18 años en adelante): ajuste de la dosis diaria al agregar otros medicamentos en pacientes con trastornos bipolares.

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros medicamentos.

Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar.

Según los datos de estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la interrupción repentina del medicamento en comparación con placebo. Por lo tanto, el tratamiento puede suspenderse inmediatamente sin necesidad de reducción progresiva de la dosis.

Niños (menores de 18 años).

La lamotrigina no se recomienda para su uso en niños con trastorno bipolar (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de retirada no demostraron una eficacia significativa y mostraron un aumento del nivel de suicidialidad (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Recomendaciones generales de dosificación para grupos especiales de pacientes.

Mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales.

Se sabe que la combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una reducción en los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario utilizar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el anticonceptivo, se observó un aumento dos veces mayor en los niveles de lamotrigina. No se excluyen reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar el uso de un método anticonceptivo que no incluya una semana sin toma del medicamento como terapia de primera línea (por ejemplo, uso continuo de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
La dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá aumentarse generalmente al doble. Se recomienda aumentar la dosis de lamotrigina de 50 a 100 mg/día cada semana desde el inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe exceder este nivel, a menos que la respuesta clínica al tratamiento lo justifique.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (una semana sin tomar tabletas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de tabletas. Se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin toma de tabletas como terapia de primera línea (por ejemplo, uso continuo de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
La dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá reducirse generalmente al 50 % (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Se recomienda reducir la dosis diaria de lamotrigina gradualmente de 50 a 100 mg cada semana (no más del 25 % de la dosis total por semana) durante 3 semanas, a menos que la respuesta clínica individual indique otra cosa.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (una semana sin tomar tabletas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de tabletas. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la suspensión permanente de anticonceptivos no deben recolectarse durante la primera semana tras la interrupción del tratamiento.

Inicio de lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales.

El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio y suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que también toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.

No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a la terapia con atazanavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de Lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, la dosis de Lamotrigina puede aumentarse si se añade atazanavir/ritonavir, o reducirse si se interrumpe el tratamiento con atazanavir/ritonavir. El control del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión de atazanavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a la terapia con lopinavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir lopinavir/ritonavir, o reducirla al suspender el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El monitoreo del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión de lopinavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere de la observada en pacientes menores de 65 años (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

La dosis inicial, el aumento de dosis y la dosis de mantenimiento deben reducirse en un 50 % en pacientes con alteración hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con alteración hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). El aumento de dosis y la dosis de mantenimiento se ajustan según la respuesta clínica (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina se establece según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adicional en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adicional para crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, el medicamento no se recomienda para su uso en esta población pediátrica.

Lamotrigina no está indicada para su uso en niños y adolescentes (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y por el riesgo aumentado de pensamientos suicidas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Sobredosis.

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis 10 a 20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyen: ataxia, nistagmo, alteración de la conciencia, crisis epilépticas generalizadas, coma. También se han notificado, en casos de sobredosis, ensanchamiento del complejo QRS (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT. El ensanchamiento del complejo QRS por encima de 100 mseg puede asociarse con una toxicidad más grave.

Tratamiento: El paciente debe hospitalizarse en una unidad de cuidados intensivos para recibir terapia sintomática y de soporte adecuada. Debe aplicarse tratamiento dirigido a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento posterior debe realizarse según las indicaciones clínicas, considerando el posible efecto sobre la conducción cardíaca (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Puede considerarse la administración intravenosa de terapia lipídica para tratar la cardiotoxicidad que no responde adecuadamente al bicarbonato de sodio. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de epilepsia y trastorno bipolar, basadas en los datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican en la tabla siguiente. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicados como †) y trastorno bipolar (indicados como §)). Si las categorías de frecuencia difieren entre los datos clínicos de epilepsia y trastorno bipolar, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clínica.

Para evaluar la frecuencia de aparición de una reacción adversa se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000); desconocido (no se puede estimar con los datos disponibles).

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuente − erupciones cutáneas5†§; poco frecuente – alopecia, reacción de fotosensibilidad; rara*−* eritema multiforme, síndrome de Stevens−Johnson§; muy rara − necrólisis epidérmica tóxica, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos2.

Sistema sanguíneo y linfático: muy raro − alteraciones hematológicas1 (que incluyen neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica y agranulocitosis), linfohistiocitosis hemofagocítica (ver sección «Precauciones de uso»); desconocido – linfadenopatía1, pseudolinfoma.

Sistema inmunitario: muy raro − síndrome de hipersensibilidad2; desconocido − hipogammaglobulinemia.

Psiquis: frecuente − agresividad, irritabilidad; muy raro − tics (motrices y/o vocales), alucinaciones y confusión; desconocido – pesadillas.

Sistema nervioso: muy frecuente − cefalea§; frecuente − somnolencia†§, insomnio†, vértigo†§, temblor†, ansiedad§; poco frecuente − ataxia†; rara − nistagmo†, meningitis aséptica (ver sección «Precauciones de uso»); muy raro – inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson3, efectos extrapiramidales, coreoatetosis†, aumento en la frecuencia de crisis.

Órganos de la visión: poco frecuente*−* diplopía†, visión borrosa†; rara – conjuntivitis.

Tracto gastrointestinal: frecuente − náuseas†, vómitos† y diarrea†, sequedad bucal§.

Sistema hepatobiliar: muy raro − elevación de las pruebas funcionales hepáticas, alteración de la función hepática4, insuficiencia hepática.

Aparato músculo-esquelético y tejido conjuntivo: frecuente – artralgia§; muy raro − reacciones tipo lúpico.

Riñón y sistema urinario: desconocido – nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial y uveítis.

Trastornos generales: frecuente − fatiga†, dolor§, dolor de espalda§.

Descripción de reacciones adversas específicas

1 Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden estar o no relacionadas con la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/síndrome de hipersensibilidad (ver secciones «Precauciones de uso» y «Trastornos del sistema inmunitario»).

2 También se ha informado que la erupción forma parte de un síndrome, también conocido como DRESS. Este estado se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos y alteraciones en la función hepática y renal. El síndrome puede presentar diversos grados de gravedad y, en casos aislados, puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante señalar que los signos precoces de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y adenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. En caso de presentarse tales síntomas, el paciente debe examinarse inmediatamente y, si no hay otras causas, suspenderse el tratamiento con lamotrigina.

3 Estas reacciones se observaron en la práctica clínica en otras condiciones clínicas.

Se ha observado que la lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, y hay informes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin este trastorno.

4 La alteración de la función hepática generalmente se asocia con reacciones de hipersensibilidad, pero se han descrito casos aislados sin síntomas evidentes de hipersensibilidad.

5 En estudios clínicos en adultos, la erupción cutánea se observó en el 8–12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en el 5–6 % de los que recibieron placebo. La erupción fue motivo de suspensión del fármaco en el 2 % de los pacientes. La erupción fue de tipo máculo-papular, surgió principalmente durante las primeras ocho semanas de tratamiento y desapareció tras la suspensión de lamotrigina (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado reacciones cutáneas graves potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, en algunos pacientes quedan cicatrices irreversibles; en casos raros, estos síndromes han conducido a la muerte (ver sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea está claramente relacionado con:

• dosis iniciales elevadas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»);
• administración concomitante de valproato (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Existen informes sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a terapia prolongada con lamotrigina. El mecanismo por el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en lugar inaccesible para los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1, 3 ó 6 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «Farmа Start».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 03124, ciudad de Kiev, bulevar Vatslava Gavela, 8.