Lamotrygina

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LAMICTAL (LAMICTAL)

Skład:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera lamotryginy 5 mg, 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: węglan wapnia, hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, krzemian magnezu i glinu, skrobioglikolan sodu (typ A), povidon K30, sacearyna sodowa, aromat czarnej porzeczki, stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki dozowane w postaci dyspergowalnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub o odcieniu białego (dla tabletek 5 mg – owalne, dwuwypukłe), (dla tabletek 50 mg, 100 mg – wielokątne nadelipsoidalne z gładką powierzchnią), tabletki o zapachu czarnej porzeczki. Po jednej stronie tabletek wytłoczono GS CL2 (dla tabletek 5 mg), GSCX7 (dla tabletek 50 mg), GSCL7 (dla tabletek 100 mg), po drugiej stronie – dawkę leku, tj. 5, 50 lub 100. Na powierzchni tabletek dopuszczalne jest przebarwienie typu marmurowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrgawkowe. Lamotrygina. Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotrygina jest zależnym od czasu działania oraz zależnym od potencjału blokerem kanałów sodowych wrażliwych na potencjał. Hamuje trwałą powtarzalną aktywację neuronów i ogranicza uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt stanowi podstawę przeciwpadaczkowych właściwości lamotryginy.

Natomiast mechanizmy zapewniające efekt terapeutyczny lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych pozostają niejasne, mimo że interakcja z kanałami sodowymi wrażliwymi na potencjał odgrywa istotną rolę.

Skutki farmakodynamiczne

Badania wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały brak różnic u zdrowych ochotników po podaniu 240 mg lamotryginy w porównaniu z placebo, podczas gdy zarówno 1000 mg fenytoiny, jak i 10 mg diazepamu istotnie pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, motorykę oczu i równowagę ciała, a także powodowały subiektywny efekt sedytywny.

W innym badaniu pojedyncze doustne dawki 600 mg karbamazepiny znacząco pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, motorykę oczu i równowagę ciała oraz zwiększały częstość akcji serca. W tym przypadku wyniki uzyskane po podaniu lamotryginy w dawkach 150 mg i 300 mg nie różniły się od efektów placebo.

Wpływ lamotryginy na przewodnictwo serca

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodnictwo serca oceniano za pomocą EKG w 12 odprowadzeniach. W porównaniu z placebo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lamotryginy na interwał QT.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym

Skuteczność lamotryginy w profilaktyce epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I oceniano w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 – wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, z podwójnym zasłonowaniem, kontrolowane placebo i lekiem porównawczym (litem), randomizowane badanie dawek ustalonych, przeznaczone do długoterminowej profilaktyki nawrotów i recydywów epizodów depresyjnych i/lub manii – prowadzone u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnie przebytym dużym epizodem depresyjnym. Po stabilizacji stanu za pomocą monoterapii lamotryginą lub terapii wspomagającej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup leczenia trwającego do 76 tygodni (18 miesięcy): lamotrygina (50, 200, 400 mg/dobę), lit (stężenie w osoczu od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub placebo. Głównym punktem końcowym była „czas do interwencji spowodowanej epizodem zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencjami uznawano dodatkową farmakoterapię lub leczenie elektrowstrząsowe (ECT). Badanie SCAB2006 prowadzono według podobnego projektu jak SCAB2003, ale z zastosowaniem bardziej elastycznego trybu dawkowania lamotryginy (od 100 do 400 mg/dobę) i z udziałem pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnie przebytym epizodem maniakalnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Streszczenie wyników badań skuteczności lamotryginy w profilaktyce epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I

Dodatkowa analiza czasu do pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszанego wykazała, że u pacjentów leczonych lamotrygyną pierwszy epizod depresyjny wystąpił statystycznie później niż u pacjentów z grupy placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w czasie do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszанego.

Skuteczność lamotryginy w połączeniu ze stabilizatorami nastroju nie została odpowiednio zbadana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniano w małym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z dawkowaniem wg schematu zalecanego dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Najniższą dostępną dawkę lamotryginy zawierają tabletki 2 mg. W niektórych przypadkach standardowy schemat dawkowania w fazie titrowania został odpowiednio skorygowany (np. poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień przy dawce obliczonej na mniej niż 2 mg). Stężenia w surowicy oznaczano na końcu 2. tygodnia fazy titrowania i fazy podawania następnej dawki, zmniejszonej lub nie zwiększanej z powodu osiągnięcia stężenia przekraczającego 0,41 μg/ml – przewidywanych stężeń u dorosłych pacjentów w tym punkcie czasowym terapii. Na końcu 2. tygodnia niektórzy pacjenci wymagali zmniejszenia dawki o 90%. 38 pacjentów z efektem terapeutycznym (zmniejszenie częstotliwości napadów o > 40%) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: placebo lub kontynuowanie przyjmowania lamotryginy. Brak skuteczności dalszej terapii stwierdzono u 84% pacjentów z grupy placebo (16 z 19) oraz u 54% pacjentów z grupy lamotryginy (11 z 19). Różnica nie była istotna statystycznie: 26,3%, 95% CI –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Ogółem do 72 tygodnia 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy otrzymywało lamotrygine w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę. Profil bezpieczeństwa lamotryginy u dzieci tej grupy wiekowej był podobny do profilu bezpieczeństwa u starszych dzieci, z wyjątkiem nasilenia napadów (≥ 50%), które u dzieci do 2 lat odnotowano statystycznie częściej (26%) niż u starszych (14%).

Zespół Lennoxa-Gastauta

Brak danych dotyczących monoterapii napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Profilaktyka epizodów nastroju u dzieci (10–12 lat) i młodzieży (13–17 lat)

W wieloośrodkowym, z grupami równoległymi, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepych, randomizowanym badaniu z odstawieniem leku oceniano bezpieczeństwo i skuteczność lamotryginy IR w tabletach z natychmiastowym uwalnianiem jako dodatkowej terapii wspomagającej w celu opóźnienia epizodów nastroju u dzieci i młodzieży (10–17 lat) obu płci, u których rozpoznano zaburzenie dwubiegunowe typu I i osiągnięto remisję lub poprawę w wyniku leczenia lamotrygina w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Podstawowa analiza skuteczności (czas do wystąpienia epizodu dwubiegunowego) nie wykazała istotnego statystycznie wyniku (p = 0,0717), co wskazuje na brak skuteczności. Ponadto analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększone występowanie zachowań samobójczych w grupie lamotryginy: 5% (4 pacjenci) w porównaniu do 0 w grupie placebo.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Przy braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi osiąga się po około 2,5 godziny. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na poziom wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzypacjentowe w maksymalnych stężeniach w stanie stacjonarnym, jednak indywidualne wskaźniki u jednego pacjenta zazwyczaj nie ulegają zmianom.

<Rozkład

Około 55% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Mało prawdopodobne jest wystąpienie toksycznego działania w wyniku wypierania z białek osocza.

Objętość dystrybucji wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryginy jest UDP-glukuronozylotransferaza.

Lamotrygina w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak nie udowodniono wpływu leku na farmakokinetykę innych leków przeciwdrgawkowych, a istniejące dane wskazują, że interakcje między lamotryginą a innymi lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osocza u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu z późniejszym wydaleniem materiału w postaci glukuronidowego koniugatu z moczem. Mniej niż 10% dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem. Tylko 2% przekształconej lamotryginy wydala się przez jelita. Klirens i czas półtrwania zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania we krwi zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych podmiotów był o 32% niższy niż w grupie kontrolnej, ale w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Czas półtrwania lamotryginy znacząco zależy od leków stosowanych równolegle. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy współdawkowaniu induktorów glukuronidacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotryginy wykazywała zależność liniową.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci

Klirens obliczony w zależności od masy ciała jest wyższy u dzieci niż u dorosłych i najwyższy u dzieci do 5 roku życia. Czas półtrwania lamotryginy u dzieci jest ogólnie krótszy niż u dorosłych. Przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów, takich jak karbamazepina i fenytoina, czas półtrwania wynosi średnio około 7 godzin i wydłuża się do 45–50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy z masą ciała od 3 do 16 kg przy doustnym stosowaniu równych dawek na kilogram masy ciała stwierdzono niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat z podobną masą ciała. Średni czas półtrwania u dzieci do 26 miesięcy przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin i 38 godzin bez stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów. Międzypacjentowa zmienność klirensu przy podawaniu dawek doustnych u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47%). Przewidywane stężenia w surowicy krwi pacjentów tej grupy wiekowej były w granicach wskaźników u starszej grupy, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci starsi

Wyniki analizy farmakokinetycznej pacjentów z epilepsją uczestniczących w jednym badaniu nie wykazały klinicznie istotnych różnic w klirensie lamotryginy między pacjentami starszymi a młodymi. Po dawkach pojedynczych teoretyczny klirens zmniejszał się o 12%: z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie wyniosło 10%: z 41 ml/min u młodych pacjentów do 37 ml/min u starszych. Farmakokinetykę lamotryginy badano również u 12 zdrowych ochotników starszych, którym podano dawkę pojedynczą 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów starszych (0,39 ml/min/kg) mieści się w zakresie średnich wskaźników klirensu (0,31–0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach z udziałem dorosłych pacjentów niebędących osobami starszymi po podaniu dawek pojedynczych od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 pacjentów poddawanych hemodializie otrzymało pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przy przewlekłej niewydolności nerek), 0,33 ml/min/kg (w okresie między sesjami hemodializy) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania we krwi wynosił 42,9 godziny (przy przewlekłej niewydolności nerek), 57,4 godziny (w okresie między sesjami hemodializy) i 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych ochotników. W ciągu czterogodzinnej sesji hemodializy wydalano średnio około 20% (od 5,6 do 35,1%) lamotryginy znajdującej się w organizmie. Początkowe dawki lamotryginy dla tej grupy pacjentów należy ustalać z uwzględnieniem leków stosowanych jednocześnie. Zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Badanie farmakokinetyki dawki pojedynczej przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby i 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. U pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) średni teoretyczny klirens lamotryginy wynosił odpowiednio 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg i 0,10 ml/min/kg w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u ochotników z grupy kontrolnej. Początkowe, tytrowane i utrzymujące dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o umiarkowanym i ciężkim stopniu należy zmniejszyć.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym wykazuje aktywność przeciwarytmiczną klasy IB. Hamuje ludzkie kanały sodowe w sercu, wykazując szybką kinetykę początku i końca działania oraz silną zależność potencjałową, co odpowiada działaniu innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych lamotrygina nie spowalniała przewodnictwa komorowego (z poszerzeniem QRS) u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu QT. Jednak u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub czynnościowymi serca lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodnictwo komorowe serca (z poszerzeniem QRS) i wywołać proarytmię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Epilepsja. Dorośli i dzieci w wieku od 13 lat.

Terapia uzupełniająca lub monoterapia napadów częściowych i uogólnionych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta. Lamotrygina może być stosowana jako terapia uzupełniająca, ale w przypadku zespołu Lennox’a-Gastauta może być również stosowana jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat.

Terapia uzupełniająca napadów częściowych i uogólnionych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta.

Monoterapia typowych absansów.

Zaburzenie dwubiegunowe.

Dorośli (w wieku od 18 lat).

Profilaktyka epizodów depresyjnych u chorych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których dominują objawy depresyjne.

Lamotrygina nie jest wskazana w leczeniu nagłym epizodów maniakalnych lub depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Lamotrygina jest przeciwwskazana u pacjentów znaną nadwrażliwością na lamotryginy lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych pacjentów.

Ustalono, że uridylo 5’-difosfo (UDP)-glukuronilotransferaza (UGT) to enzym odpowiedzialny za metabolizm lamotryginy. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na teoretyczny klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotryginy. Nie ma dowodów na to, że lamotrygina może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wykazują istotny wpływ kliniczny na stężenie lamotryginy, przedstawiono w tabeli 2. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków zawarte są w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tej tabeli wymieniono leki, które wykazują niewielki lub żaden wpływ na stężenie lamotryginy. Ogólnie nie przewiduje się, że współczynnik stosowania takich leków spowoduje jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotryginy.

Tabela 2

Wpływ leków na stężenie lamotryginy

* Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Informacje dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne znajdują się w podrozdziale „Hormonalne środki antykoncepcyjne” sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (AED)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i podwaja średni okres półtrwania. Pacjentom stosującym jednocześnie kwas walproinowy należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazol i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UDP-glukuronozylotransferazę (UGT), przyspieszając w ten sposób metabolizm lamotryginy. Pacjentom stosującym jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenylobutyrazol lub primidon należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryginią. Objawy te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt obserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych ochotników dorosłych, jednak nie przeprowadzono badań dotyczących zmniejszenia dawki.

W badaniu na zdrowych ochotnikach dorosłych, którzy przyjmowali dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg, stwierdzono, że okskarbazepina nie wpływała na metabolizm lamotryginy, a lamotrygina z kolei nie wpływała na metabolizm okskarbazepiny. Pacjentom stosującym jednocześnie okskarbazepinę należy zastosować schemat dawkowania dla terapii wspomagającej lamotryginią bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Zgodnie z danymi analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotryginę z lub bez gabapentyny, stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia teoretycznego klirensu lamotryginy.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetyracetamem a lamotryginą była badana poprzez ocenę stężeń obu leków w surowicy krwi podczas klinicznych badań kontrolowanych placebo. Zgodnie z tymi danymi, substancje nie wpływają na farmakokinetykę jedna drugiej.

Stężenie równowagowe lamotryginy w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliny (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma interakcji farmakokinetycznej między lamotryginą a pregabaliny.

Topiramate nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryginą (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Nie stwierdzono wpływu jednoczesnego stosowania lakosamidu (200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenie lamotryginy w osoczu w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi.

W połączonym analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych, badających dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %.

Chociaż opisywano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi, badania kontrolne wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie w osoczu krwi współistniejących leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich wiązania z białkami.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi

Podczas jednoczesnego przyjmowania 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g bezwodnego glukonianu litu stosowanego dwa razy dziennie przez 6 dni przez 20 zdrowych ochotników, farmakokinetyka litu nie uległa zmianie.

W badaniu z udziałem 12 pacjentów wielokrotne doustne dawki bupropionu nie miały istotnego statystycznego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i prowadziły jedynie do nieznacznego wzrostu powierzchni pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryginy.

W badaniu na zdrowych dorosłych ochotnikach 15 mg olanzapiny zmniejszało powierzchnię pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne doustne dawki lamotryginy 400 mg na dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy podawaniu pojedynczej dawki 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu z lamotryginą u 12 z 14 ochotników zgłaszano senność w porównaniu do 1 na 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnego przypadku senności przy stosowaniu samej lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy przyjmowali lamotryginę (100–400 mg/dobę), dawki aripiprazolu zwiększono z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę w ciągu 7 dni i stosowano przez kolejne 7 dni. Obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy o około 10 %.

Badania in vitro wykazały, że obecność amitryptyliny, bupropionu, klonazepamu, haloperidolu lub lorazepamu może minimalnie spowalniać powstawanie głównego metabolitu lamotryginy – 2-N-glukuronidu. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryginy nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny ani trazodon. Dane z badań metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy.

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic stosujących tabletkę zawierającą kombinację „etynilostradiol 30 µg/lewonorgestrel 150 µg” zaobserwowano około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co skutkowało zmniejszeniem powierzchni pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. W ciągu tygodnia przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryginy w surowicy stopniowo wzrastało, osiągając poziom około dwukrotnie wyższy niż przy jednoczesnym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Podczas jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych korekta dawek lamotryginy w fazie tytracji nie jest wymagana. Jednak dawki utrzymaniowe lamotryginy należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć za każdym razem, gdy pacjentka rozpoczyna lub kończy stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Zgodnie z danymi badań, u 16 kobiet-ochotnic lamotrygina w stężeniach równowagowych przy dawce 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etynilostradiolu, będącego składnikiem kombinowanej doustnej tabletki antykoncepcyjnej. Obserwowano stałe, nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu, co skutkowało zmniejszeniem powierzchni pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Stężenia surowicze hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego i estradiolu zarejestrowane w badaniu wskazywały na osłabione hamowanie aktywności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, mimo że poziom progesteronu we krwi wskazywał na brak jakichkolwiek hormonalnych oznak owulacji u wszystkich 16 kobiet. Wpływ zmian stężenia surowicowego hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz nieznacznego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” sekcji „Sposób stosowania i dawki” dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Hormonalne środki antykoncepcyjne” sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wpływ lamotryginy w dawce dobowej powyżej 300 mg nie był badany. Nie przeprowadzono również badań dotyczących innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje z innymi lekami

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników ryfampicyna przyspieszała klirens i skracała czas półtrwania lamotryginy poprzez indukcję wątrobowych enzymów odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów stosujących jednocześnie ryfampicynę należy zastosować schemat leczenia zalecany dla leczenia lamotryginą w połączeniu z odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, lopinawir/rytonawir dwukrotnie obniżają stężenie lamotryginy w osoczu poprzez indukcję glukuronidacji. W leczeniu pacjentów, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać schematu terapii zalecanego przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań z udziałem zdrowych ochotników, stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) przez 9 dni zmniejszało AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (przy pojedynczej dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych ochotnikach, stosowanie paracetamolu 1 g cztery razy dziennie zmniejszało AUC i Cmin lamotryginy w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Badania in vitro wykazały, że tylko lamotrygina, a nie jej metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem organicznych transporterów kationowych 2 (OCT2) w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z lekami, które są substratami OCT2 i wydalanymi przez nerki (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężeń tych leków w osoczu. Kliniczna istotność tego efektu pozostaje niejasna, jednak lamotryginę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących równolegle takie leki.

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia szczególne

Ostrzeżenia dotyczące wyprysków skórnych

W ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotrygliną może wystąpić reakcja skórna w postaci wyprysku. W większości przypadków wypryski są umiarkowane i ustępują bez leczenia, jednak donoszono o występowaniu ciężkich reakcji skórnych wymagających hospitalizacji i zaprzestania leczenia Lamotrygina. Obejmowały one przypadki wyprysków potencjalnie zagrażających życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN) oraz reakcje na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), znane również jako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjentom, u których wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy lub reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) po zastosowaniu lamotrygliny, nie należy ponownie podawać lamotrygliny. U dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania Lamotrygina, częstość ciężkich wyprysków skórnych wynosi około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków zdiagnozowano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000).

Częstość ciężkich wyprysków skórnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wynosi 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia ciężkich wyprysków skórnych jest wyższe niż u dorosłych.

Z danych z badań klinicznych Lamotrygina wynika, że częstość przypadków wyprysków prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

Pierwsze objawy wyprysków skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia niepożądanej reakcji na lek u dzieci, u których w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii występują wypryski i gorączka.

Ogólne ryzyko wystąpienia wyprysków skórnych wydaje się silnie związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotrygliny, przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki podczas leczenia lamotrygliną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz współistniejącym stosowaniem walproinu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lamotryglinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem alergii lub wyprysków po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wyprysków po leczeniu lamotrygliną w tej grupie pacjentów była trzykrotnie wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekroliozy podczas przyjmowania lamotrygliny. Jeśli u pacjenta potwierdzono obecność allelu HLA-B*1502, lamotryglinę należy stosować z szczególną ostrożnością.

W przypadku pojawienia się wyprysków skórnych należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i zaprzestać stosowania Lamotrygina, jeśli nie ma dowodów, że wypryski nie są związane z przyjmowaniem leku. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotrygliną, jeśli zostało ono przerwane z powodu pojawienia się wyprysków po wcześniejszym leczeniu lamotrygliną. W takim przypadku przy decyzji o ponownym podawaniu leku należy rozważyć oczekiwaną korzyść z leczenia i potencjalne ryzyko.

Donoszono również, że wypryski skórne mogą być częścią zespołu DRESS, znanego również jako zespół nadwrażliwości. Stan ten towarzyszą różnorodne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia parametrów krwi od normy, zaburzenia funkcji wątroby i nerek oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepnięcia krwi i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wyprysków skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany, a w przypadku braku innych przyczyn należy zaprzestać stosowania Lamotrygina.

W większości przypadków po odstawieniu leku zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ma odwracalny przebieg, ale w niektórych przypadkach może nawracać po ponownym podaniu lamotrygliny. Ponowne podanie lamotrygliny powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy charakter. Pacjentom, u których lamotryglinę odstawiono z powodu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych po wcześniejszym podawaniu, nie należy ponownie podawać lamotrygliny.

Donoszono również o reakcjach fotouczulenia związanych ze stosowaniem Lamotrygina (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub szybkim dozowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenia słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z Lamotrygina, należy rozważyć możliwość zaprzestania leczenia. Jeśli kontynuowanie leczenia Lamotrygina jest klinicznie uzasadnione, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i kremów przeciwsłonecznych).

Hemofagocytarny zespół limfogranulomatozy (HLH)

Donoszono o przypadkach HLH u pacjentów przyjmujących lamotryglinę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). HLH charakteryzuje się takimi objawami klinicznymi, jak gorączka, wyprysk, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może być stanem zagrażającym życiu.

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach związanych z HLH i zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku ich wystąpienia podczas leczenia lamotrygliną.

Pacjentów, u których występują takie objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć możliwość rozpoznania HLH. Lecenie lamotrygliną należy przerwać, jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii powyższych objawów.

Pogorszenie stanu klinicznego i ryzyko samobójstwa

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym padaczką, lekami przeciwpadaczkowymi obserwowano myśli i zachowania samobójcze. Analiza meta badania klinicznych z randomizacją i kontrolą placebo z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotrygliny, wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania lamotrygliny. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem występowania objawów myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni skontaktować się o pomoc medyczną.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi może występować pogorszenie objawów depresji i/lub zachowań samobójczych niezależnie od tego, czy stosowali leki na zaburzenia dwubiegunowe, w tym Lamotrygina. Pacjentów leczonych Lamotrygina z powodu zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie monitorować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i samobójstwa, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów, w tym tych z wywiadem zachowań lub myśli samobójczych, u młodych oraz u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali znaczące myśli samobójcze, ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych może być większe, co wymaga dokładnego monitorowania podczas leczenia.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/powstań samobójczych, szczególnie jeśli są one ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią istniejących objawów, należy rozważyć możliwość zmiany trybu terapeutycznego, w tym zaprzestania przyjmowania leku.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotrygliny

Kombinacja „etyniloestradiol 30 μg/lewonorgestrel 150 μg” zwiększa wydalanie lamotrygliny około dwukrotnie, co z kolei zmniejsza stężenie lamotrygliny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obniżenie stężenia lamotrygliny może prowadzić do utraty kontroli nad napadami. Aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny, w większości przypadków konieczne jest zwiększenie (poprzez dozowanie) dawki utrzymawczej lamotrygliny (dwukrotnie). Po zaprzestaniu przyjmowania środków antykoncepcyjnych klirens lamotrygliny może wzrosnąć dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotrygliny może wywoływać działania niepożądane zależne od dawki, dlatego pacjentki powinny być pod ścisłą opieką lekarza.

U kobiet, które nie stosują jeszcze leków indukujących glukuronidację lamotrygliny i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą między cyklami (tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, tymczasowe podwyższenie stężenia lamotrygliny w czasie tygodniowej przerwy. To podwyższenie może wywoływać działania niepożądane zależne od dawki, dlatego należy rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji bez tygodniowej przerwy między cyklami (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub metody niehormonalne).

Współdziałania lamotrygliny z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub lekami zastępczymi hormonów nie badano, ale mogą one podobnie wpływać na farmakokinetykę lamotrygliny.

Wpływ lamotrygliny na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych

Na podstawie wyników badania klinicznego dotyczącego interakcji, w którym wzięło udział 16 zdrowych ochotników, stwierdzono niewielkie zwiększenie wydalania lewonorgestrelu i zmiany poziomu hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania lamotrygliny i środków antykoncepcyjnych hormonalnych (kombinacja „etyniloestradiol 30 μg/lewonorgestrel 150 μg”) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Jednak nie można wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie lamotryglinę i hormonalne środki antykoncepcyjne te zmiany prowadzą do zmniejszenia ich skuteczności. Dlatego pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Wpływ lamotrygliny na podłoża transporterów kationowych organicznych 2 (OCT2)

Lamotrygina jest inhibitorem nerkowej sekrecji kanalikowej za pośrednictwem białek transporterów kationowych organicznych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może to prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków wydzielanych głównie tą drogą. Dlatego stosowanie Lamotrygina z substancjami OCT2 o wąskim zakresie terapeutycznym, np. z dofetylidem, nie jest zalecane.

Dihydrofolianoreduktaza

Lamotrygina jest słabym inhibitorem dihydrofolianoreduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu może wpływać na metabolizm folianów. Jednak przy długotrwałym stosowaniu Lamotrygina nie stwierdzono istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy i erytrocytach przez 1 rok oraz stężenia folianów w erytrocytach przez 5 lat.

Niewydolność nerek

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym stężenia lamotrygliny w osoczu istotnie się nie zmieniały. Jednak możliwe jest kumulowanie się metabolitu glukuronidowego. Dlatego przy leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci przyjmujący inne leki zawierające lamotryglinę

Lamotrygina nie należy przepisywać pacjentom, którzy są już leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotryglinę, bez konsultacji z lekarzem.

Typ EKG Brugadego i inne zaburzenia rytmu serca i przewodnictwa

Zaburzenia rytmu serca typu ST-T i typowe EKG Brugadego obserwowano u pacjentów przyjmujących lamotryglinę.

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym może spowalniać przewodnictwo komorowe (z poszerzeniem kompleksu QRS) i wywoływać proarytmie u pacjentów z chorobami serca. Lamotrygina działa jako słaby lek przeciwarytmiczny klasy IB, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może nasilać takie ryzyko. Na podstawie głębokiej analizy wpływu na interwał QT u zdrowych ochotników stwierdzono, że lamotrygina w dawkach terapeutycznych do 400 mg/dobę nie spowalnia przewodnictwa komorowego (z poszerzeniem kompleksu QRS) i nie wydłuża interwału QT. Należy dokładnie rozważyć stosowanie lamotrygliny u pacjentów z klinicznie istotnymi strukturalnymi lub funkcjonalnymi chorobami serca, takimi jak zespół Brugadego lub inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli przepisanie lamotrygliny tym pacjentom jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem stosowania leku należy skonsultować się z kardiologiem.

Składniki pomocnicze

Jedna tabletka rozpraszalna zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, dlatego lek może być uważany za lek niezawierający sodu.

Rozwój u dzieci

Brak danych dotyczących wpływu lamotrygliny na wzrost, dojrzewanie seksualne, rozwój funkcji poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych.

Padaczka

Nagłe zaprzestanie stosowania Lamotrygina, tak jak innych leków przeciwpadaczkowych, może spowodować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego zaprzestania przyjmowania leku (np. przy pojawieniu się wyprysków), dawkę Lamotrygina należy zmniejszać stopniowo, przez co najmniej 2 tygodnie.

Z danych literaturowych wynika, że ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielonarządowej i zespołu rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepnięcia krwi, czasem zakończone śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia Lamotrygina.

Może występować istotne pogorszenie kliniczne pod postacią zwiększenia częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli innego typu napadów. Leczenie lamotrygliną może nasilać napady miokloniczne.

Istnieją dane wskazujące, że odpowiedź na leczenie lamotrygliną w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie lamotrygliną w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyna tego jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe

Dzieci i młodzież (do 18 roku życia)

Leczenie antydepresyjne wiąże się z zwiększonego ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychiatrycznymi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobietom w wieku rozrodczym potrzebna jest konsultacja specjalisty. Gdy kobieta planuje ciążę, leczenie przeciwpadaczkowe należy odpowiednio przejrzeć. Jeśli pacjentka już przyjmuje leki przeciwpadaczkowe, należy unikać nagłego odstawienia, ponieważ może to prowadzić do nawrotu napadów padaczkowych i mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. Należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie kombinowanej terapii lekami przeciwpadaczkowymi zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotrygliny

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet, które przyjmowały monoterapię lamotrygliną w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 8700), nie wskazuje na istotne zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwoju, w tym rozszczepu wargi i podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Jeśli terapia Lamotrygina jest uznawana za niezbędną w czasie ciąży, zaleca się stosowanie jej w najniższej możliwej dawce terapeutycznej.

Lamotrygina wywiera lekki wpływ inhibitorowy na dihydrofolianoreduktazę i dlatego teoretycznie może prowadzić do zwiększonego ryzyka zaburzeń rozwoju embrionu i płodu z powodu obniżenia poziomu kwasu foliowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Należy rozważyć możliwość przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania ciąży i na wczesnych etapach ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotrygliny i/lub jej efekt terapeutyczny. Istnieją doniesienia o obniżeniu stężenia lamotrygliny w osoczu podczas ciąży z potencjalnym ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotrygliny może szybko wzrosnąć z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotrygliny w surowicy należy kontrolować przed, podczas i po ciąży, a także wkrótce po porodzie. W razie potrzeby dawkę należy dostosować, aby utrzymać stężenie lamotrygliny w surowicy na tym samym poziomie, co przed ciążą, lub dostosować dawkę zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Ponadto po porodzie należy kontrolować występowanie działań niepożądanych zależnych od dawki.

Okres karmienia piersią

Donosi się, że lamotrygina w różnych stężeniach przenika do mleka matki, w wyniku czego ogólne stężenie lamotrygliny u niemowlęcia może osiągnąć około 50% stężenia lamotrygliny zarejestrowanego u matki. W związku z tym u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotrygliny w surowicy mogą osiągnąć poziomy, przy których występują efekty farmakologiczne.

Należy porównać potencjalną korzyść z karmienia piersią z możliwym ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji u niemowlęcia. Jeśli kobieta przyjmująca leczenie lamotrygliną decyduje się karmić piersią, należy dokładnie obserwować niemowlę i monitorować występowanie niepożądanych zjawisk, takich jak efekt uspokajający, wyprysk, niewystarczający przyrost masy ciała.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotrygliny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Na podstawie dwóch badań z udziałem ochotników stwierdzono, że wpływ lamotrygliny na koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy oczu, kontrolę ciała i subiektywny efekt uspokajający nie różni się od wpływu placebo. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lamotrygliny donoszono o niepożądanych reakcjach neurologicznych, takich jak zawroty głowy i podwójne widzenie, dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić swoją reakcję na leczenie lamotrygliną, zanim usiądą za kierownicą samochodu lub będą pracować z innymi urządzeniami. Ponieważ istnieje indywidualna reakcja na leki przeciwpadaczkowe, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółowych zasad prowadzenia pojazdów mechanicznych w tych przypadkach.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki Lamotrygina, które można rozdrobnić, można żuć, rozpuszczać w niewielkiej ilości wody (co najmniej wystarczającej, aby pokryć całą tabletkę) lub połykać całe, popijając niewielką ilością wody. Nie należy próbować dzielić tabletek żucia do dawkowania.

Jeśli obliczona dawka lamotryginy (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby) nie jest wielokrotnością całych tabletek, dawkę podawaną należy dostosować do najbliższej niższej liczby całych tabletek.

Wznowienie leczenia

Lekarz powinien ocenić potrzebę zwiększenia dawki do dawki utrzymania po ponownym włączeniu Lamotryginy u pacjentów, którzy z dowolnego powodu przerwali jej stosowanie, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiego wysypki jest związane z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki lamotryginy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Im dłuższy okres od ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do dawki utrzymania. Jeśli od momentu przerwania stosowania lamotryginy upłynęło więcej niż pięć okresów półtrwania (patrz rozdział „Farmakokinetyka”), dawkę Lamotryginy należy zwiększać do dawki utrzymania zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się wznowienia stosowania Lamotryginy u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotrygina, z wyjątkiem sytuacji, w których potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko.

Padaczka

Poniżej przedstawiono zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 3), a także dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 4). Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa jej dalszego zwiększania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku przerwania stosowania współleków przeciwpadaczkowych (PPE) lub dodania innych PPE/leków do schematów leczenia zawierających lamotryginy, należy wziąć pod uwagę wpływ, jaki mogą one mieć na farmakokinetykę lamotryginy (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 3

Zalecane schematy leczenia padaczki u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

Tabela 4

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji (całkowita dzienna dawka w mg/kg masy ciała/dzień) **

**Jeśli dawkę lamotryginy nie można osiągnąć za pomocą całych tabletów, dawkę należy zaokrąglić do najbliższej całkowitej liczby tabletek.

W celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej należy monitorować masę ciała dziecka i w razie zmiany masy ciała dostosować dawkę. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od dwóch do sześciu lat będą wymagać dawki utrzymania zbliżonej do górnego zakresu zalecanego przedziału.

Jeśli kontrola napadów padaczkowych zostanie osiągnięta za pomocą terapii wspomagającej, można odstawić współlekowane leki przeciwpadaczkowe i kontynuować monoterapię Lamotrygina.

Dzieci poniżej 2. roku życia.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz dział «Szczególne wskazania») są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotryginy u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. W związku z tym Lamotrygina nie jest zalecana do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia. Jeśli na podstawie klinicznego potrzeby podjęto decyzję o leczeniu Lamotrygina, należy zapoznać się z działami «Szczególne wskazania» oraz «Właściwości farmakologiczne».

Bipolarne zaburzenia.

Zalecane dawki wzrostowe oraz dawki utrzymania dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat wprowadzenia obejmuje zwiększenie dawki lamotryginy do dawki utrzymania stabilizującej w ciągu sześciu tygodni (tabela 5), po czym inne leki psychotropowe i/lub przeciwpadaczkowe mogą być odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (tabela 6). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym wprowadzeniu innych leków psychotropowych i/lub leków przeciwpadaczkowych przedstawiono w tabeli 7. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypek nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa dalszego zwiększania dawki (patrz dział «Szczególne wskazania»).

Tabela 5

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia dobowej dawki utrzymania stabilizującej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Docelowa dawka utrzymująca ustalana jest indywidualnie w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 6

Dorośli (powyżej 18 roku życia): dawka utrzymująca po odstawieniu towarzyszących leków stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymującej inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg/dobę.

Tabela 7

Dorośli (powyżej 18 roku życia): korekta dawki dobowej przy dodatkowym przepisaniu innych leków u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Brak doświadczenia klinicznego w zakresie zmiany dawkowania lamotryginy przy stosowaniu innych leków.

Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji lekowych mogą być zalecane następujące schematy.

Wycofanie lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększenia częstości, nasilenia ani rodzaju działań niepożądanych po szybkim wycofaniu lamotryginy w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą zaprzestać przyjmowania Lamictalu bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18 roku życia).

Lamictal nie jest zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18 roku życia), ponieważ randomizowane badania wycofania nie wykazały istotnej skuteczności leku i wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamictalu dla specjalnych grup pacjentów.

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Stosowanie kombinacji etynilostradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po osiągnięciu odpowiedniej dawki konieczne może być stosowanie wyższych dawek utrzymujących lamotryginy (prawie dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny. W ciągu tygodnia, w którym lek nie był przyjmowany, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć stosowanie antykoncepcji, która nie zakłada tygodnia bez przyjmowania leku, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rozpoczęcie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych przez pacjentki przyjmujące dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmujące induktorów jej glukuronidacji.

Dawkę utrzymującą lamotryginy w większości przypadków należy podwoić (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się, aby dawkę lamotryginy zwiększać o 50–100 mg/dobę co tydzień od rozpoczęcia przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać tej wartości, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie będzie tego wymagała.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych może potwierdzić, że utrzymywane jest podstawowe stężenie lamotryginy. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które zakładają jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość stosowania środków antykoncepcyjnych, które nie zakładają tygodnia bez przyjmowania tabletek, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przestanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych przez pacjentki, które już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmują leków indukujących glukuronidację lamotryginy.

Dawkę utrzymującą lamotryginy w większości przypadków należy zmniejszyć o 50 % (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25 % całkowitej dawki dobowej tygodniowo) przez 3 tygodnie, chyba że indywidualna odpowiedź kliniczna wskazuje na inne postępowanie.

Pomiar stężenia lamotryginy w osoczu krwi przed i po rozpoczęciu stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych może potwierdzić, że utrzymywane jest podstawowe stężenie lamotryginy. U kobiet, które chcą zaprzestać przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które zakładają jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbek do oceny stężenia lamotryginy po trwałym zaprzestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie należy pobierać w pierwszym tygodniu po zaprzestaniu jego przyjmowania.

Rozpoczęcie terapii lamotryginy u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki podanym w tabelach.

Rozpoczęcie i przestanie przyjmowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych przez pacjentki, które już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy, a także PRZYJMUJĄ induktory glukuronidacji lamotryginy.

Korekta zalecanej dawki utrzymującej lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie jednoczesne z atazanawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawkę utrzymującą lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, w przypadku dodatkowego przepisania atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a w przypadku zaprzestania stosowania atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z lopinawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy w przypadku dodania jej do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a w przypadku zaprzestania stosowania lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu należy przeprowadzać przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia.

Korekta dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65 roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Lamictalu u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z nerek w stadium końcowym dawkę początkową lamotryginy ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Dawkę początkową, wzrastającą i utrzymującą należy zmniejszyć o około 50 % u pacjentów z umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz o 75 % u pacjentów z ciężką (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Dawki wzrastające i utrzymujące należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Działanie lamotryginy jako monoterapii w leczeniu dzieci poniżej 2 roku życia lub jako terapii wspomagającej w leczeniu dzieci poniżej 1 miesiąca życia nie zostało zbadane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana do stosowania u dzieci (do 18 roku życia) z zaburzeniem dwubiegunowym ze względu na brak potwierdzonej skuteczności leku oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy wyższych niż maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadkach śmiertelnych. Objawami przedawkowania były ataksja, niystagmus, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe i śpiączka. W przypadku przedawkowania opisywano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego) i wydłużenie odcinka QT. Poszerzenie zespołu QRS do więcej niż 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany w celu podjęcia odpowiedniej terapii wspierającej. Należy zastosować leczenie skierowane na zmniejszenie absorpcji (węgiel aktywowany), jeśli jest to konieczne. Dodatkowe leczenie przepisuje się zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wpływu na przewodnictwo komorowe. W przypadku kardiotoksyczności bez odpowiedniej reakcji na leczenie węglanem sodu należy rozważyć możliwość stosowania lipidów dożylnej. Brak doświadczeń w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20 % lamotryginy zostało wydalone z organizmu podczas 4-godzinnego sesji hemodializy.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania dla wskazań leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, wymieniono w tabeli 8. Kategorie częstości uzyskano na podstawie kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzenia dwubiegunowego (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości na podstawie danych klinicznych z badań epilepsji i zaburzenia dwubiegunowego różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych, kategorie częstości uzyskano na podstawie innego doświadczenia klinicznego.

Niepożądane reakcje zostały sklasyfikowane według częstości występowania w następujący sposób:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); często nie (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

1. Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą występować zarówno w związku, jak i bez związku z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)/zespołem wrażliwości (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Zaburzenia układu odpornościowego”).

2. O wyprysku donoszono również jako części tego zespołu, znanego również jako DRESS. Stan ten towarzyszyły różnorodne objawy ogólnoustrojowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, zaburzenia parametrów krwi oraz zaburzenia funkcji wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości oraz niewydolności wielu narządów. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą występować nawet bez wyprysku skórnego. W przypadku wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie przebadać pacjenta i, w przypadku braku innych przyczyn, odstawić Lamotryginę.

3. Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej w innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że lamotrygina może nasilać objawy choroby Parkinsona u pacjentów z tą chorobą, a także pojedyncze doniesienia o wystąpieniu efektów ekstrapiramidowych i choreoatezozy u pacjentów bez tego stanu.

4. Zaburzenia funkcji wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5. W badaniach klinicznych u dorosłych wyprysk skórny występował u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrygę oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyprysk był przyczyną odstawienia leku u 2% pacjentów. Wyprysk miał charakter makulopapularny, najczęściej pojawiał się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępował po odstawieniu Lamotryginy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Donoszono o wystąpieniu ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermalnej (zespołu Lyella) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Chociaż większość pacjentów po odstawieniu lamotryginy wyzdrowieje, u niektórych pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wyprysku skórnego wydaje się silnie związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotryginy oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas leczenia lamotryginą (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów leczonych długoterminowo lamotryginą. Mechanizm, za pomocą którego lamotrygina wpływa na metabolizm kostny, nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku można również zgłaszać spółce „GSK Farmaceutyki Ukraina” pod bezpłatnym numerem telefonu (044) 585-51-85 lub na adres e-mail: [email protected].

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w suchym i chronionym przed światłem miejscu w temperaturze poniżej 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek 5 mg lub 50 mg lub 100 mg w blistrze; po 2 blisterach w tekturowym pudełku z oznakowaniem w języku ukraińskim.

Po 14 tabletek 50 mg lub 100 mg w blistrze zabezpieczonym przed otwarciem przez dzieci; po 2 blisterach w tekturowym pudełku z oznakowaniem w języku ukraińskim.

Po 30 tabletek 5 mg w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości zabezpieczonej przed otwarciem przez dzieci; po 1 butelce w tekturowym pudełku z oznakowaniem w języku ukraińskim.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Delpharm Poznan S.A., Polska / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

189, ul. Grunwaldzka, 60-322 Poznań, Polska / 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.