Lamictal

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMICTAL (LAMICTAL)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

1 tableta contiene 5 mg, 50 mg o 100 mg de lamotrigina;

Excipientes: carbonato cálcico, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, silicato de aluminio y magnesio, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona K30, sacarina sódica, aroma de grosellero negro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas dispersables.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas o ligeramente coloreadas (para las tabletas de 5 mg: forma ovalada, biconvexas), (para las tabletas de 50 mg y 100 mg: poligonales superelípticas con superficie lisa), con aroma a grosellero negro. En un lado de las tabletas figura el grabado GS CL2 (para tabletas de 5 mg), GSCX7 (para tabletas de 50 mg), GSCL7 (para tabletas de 100 mg); en el otro lado, la dosis del medicamento: 5, 50 ó 100. Puede observarse una apariencia marmórea en la superficie de las tabletas.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiepilépticos. Lamotrigina. Código ATC N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, la lamotrigina es un bloqueador de los canales de sodio dependientes del potencial y del estado, que suprime la activación neuronal repetitiva sostenida y reduce la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la génesis de las crisis epilépticas). Es probable que este efecto sea el responsable de las propiedades anticonvulsivantes de la lamotrigina.

Por otro lado, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de la lamotrigina en el trastorno bipolar aún no se han establecido con claridad, aunque se considera que la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial desempeña un papel importante.

Efectos farmacodinámicos

Estudios sobre el efecto de medicamentos en el sistema nervioso central mostraron ausencia de diferencias en voluntarios sanos tras la administración de 240 mg de lamotrigina frente a placebo, mientras que tanto 1000 mg de fenitoína como 10 mg de diazepam empeoraron significativamente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, además de provocar un efecto sedante subjetivo.

En otro estudio, dosis orales únicas de 600 mg de carbamazepina empeoraron notablemente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, así como aumentaron la frecuencia cardíaca. En contraste, los resultados obtenidos con lamotrigina en dosis de 150 mg y 300 mg no mostraron diferencias respecto al placebo.

Efecto de la lamotrigina sobre la conducción cardíaca

En un estudio con adultos sanos voluntarios, se evaluó el efecto de dosis repetidas de lamotrigina (hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardíaca mediante un electrocardiograma de 12 derivaciones. En comparación con placebo, no se observó un efecto clínicamente relevante de la lamotrigina sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de la lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I fue evaluada en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y con litio, aleatorizado, con dosis fija, destinado a la prevención a largo plazo de episodios recidivantes y recurrentes de depresión y/o manía, realizado con pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio depresivo mayor actual o reciente. Tras la estabilización mediante monoterapia con lamotrigina o terapia adicional, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cinco grupos de tratamiento durante un periodo de hasta 76 semanas (18 meses): lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (nivel sérico entre 0,8 y 1,1 mmol/L) o placebo. El punto final primario fue el «tiempo hasta la intervención por episodio del estado de ánimo (TIME)», considerándose como intervenciones la farmacoterapia adicional o la terapia electroconvulsiva (TEC). El estudio SCAB2006 se realizó con un diseño similar al SCAB2003, pero con un régimen de dosificación más flexible de lamotrigina (entre 100 y 400 mg/día) y con pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio maníaco actual o reciente. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Resumen breve de los resultados de los estudios sobre la eficacia de la lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I

Fracción de pacientes sin eventos en la semana 76
	Estudio SCAB2003 Trastorno bipolar tipo I			Estudio SCAB2006 Trastorno bipolar tipo I
Criterio de inclusión	Episodio depresivo mayor			Episodio maníaco mayor
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Sin intervención	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valor-p de la prueba log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Sin depresión	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valor-p de la prueba log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Sin manía	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valor-p de la prueba log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un análisis adicional del tiempo hasta el primer episodio depresivo y del tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto mostró que en los pacientes que recibieron lamotrigina, el primer episodio depresivo ocurrió estadísticamente más tarde que en los pacientes del grupo placebo. No se observó diferencia estadística en el tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto.

La eficacia de la lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo no ha sido adecuadamente estudiada.

Niños

Niños de 1 a 24 meses de edad

La eficacia y seguridad de la terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 a 24 meses de edad se evaluó en un pequeño estudio doble ciego controlado con placebo de retirada del fármaco. El tratamiento se inició en 177 pacientes con una titulación de dosis según el esquema recomendado para niños de 2 a 12 años. La dosis más baja disponible de lamotrigina se encuentra en comprimidos de 2 mg. Por tanto, en algunos casos el esquema de dosificación estándar durante la fase de titulación se ajustó adecuadamente (por ejemplo, mediante la administración de un comprimido de 2 mg cada dos días cuando la dosis calculada era inferior a 2 mg). Las concentraciones en suero se determinaron al final de la segunda semana de la fase de titulación y de la fase de administración de la siguiente dosis, reducida o no aumentada debido al logro de concentraciones que excedieron 0,41 mcg/ml – concentraciones previstas en adultos en este punto temporal del tratamiento. Al final de la segunda semana, algunos pacientes requirieron una reducción de dosis hasta en un 90 %. A 38 pacientes con respuesta terapéutica (reducción de la frecuencia de crisis convulsivas > 40 %) se les asignó aleatoriamente a dos grupos: placebo o continuación del tratamiento con lamotrigina. La falta de eficacia del tratamiento continuado se observó en el 84 % de los pacientes del grupo placebo (16 de 19) y en el 54 % de los pacientes del grupo lamotrigina (11 de 19). La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, IC del 95 % –2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

En general, hasta la semana 72, 256 pacientes de 1 a 24 meses de edad recibieron lamotrigina en dosis de 1 a 15 mg/kg/día. El perfil de seguridad de la lamotrigina en niños de este grupo de edad fue similar al perfil de seguridad en niños mayores, excepto por la progresión de convulsiones (≥ 50 %), que se observó estadísticamente con mayor frecuencia en niños menores de 2 años (26 %) que en los mayores (14 %).

Síndrome de Lennox-Gastaut

No existen datos sobre monoterapia para las crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Prevención de episodios del estado de ánimo en niños (10–12 años) y adolescentes (13–17 años)

En un estudio multicéntrico, con grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado de retirada del fármaco, se evaluó la seguridad y eficacia de la lamotrigina IR en comprimidos de liberación inmediata como terapia adyuvante de mantenimiento para retrasar episodios del estado de ánimo en niños y adolescentes (10–17 años) de ambos sexos, diagnosticados con trastorno bipolar tipo I y que habían alcanzado remisión o mejoría tras el tratamiento con lamotrigina en combinación con antipsicóticos u otros antidepresivos. El análisis primario de eficacia (tiempo hasta un evento bipolar) no mostró un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0717), lo que indicó falta de eficacia. Además, el análisis de seguridad reveló un mayor nivel de conducta suicida en el grupo de lamotrigina: 5 % (4 pacientes) frente a 0 en el grupo placebo.

Farmacocinética

Absorción

En ausencia de un metabolismo presistémico significativo, el fármaco se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente si el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al nivel de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, aunque los valores individuales de un mismo paciente generalmente no varían.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis del fármaco se une a las proteínas del plasma sanguíneo. El efecto tóxico debido al desplazamiento desde las proteínas plasmáticas es poco probable.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha establecido que la UDP-glucuroniltransferasa es la enzima principal responsable del metabolismo de la lamotrigina.

La lamotrigina induce de forma leve, dependiendo de la dosis, su propio metabolismo. Sin embargo, no se ha demostrado el efecto del fármaco sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivos, y los datos disponibles indican que es poco probable una interacción entre lamotrigina y otros medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. La eliminación de lamotrigina ocurre principalmente mediante la formación de un metabolito seguido de la excreción del material conjugado con glucurónido en la orina. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se excreta por el intestino. El aclaramiento y el tiempo de semivida dependen de la dosis. El tiempo de semivida teórico en plasma de voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (de 14 a 103 horas). En un estudio con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio teórico en estos sujetos fue un 32 % más bajo que en el grupo control, pero dentro del rango definido para la población general de pacientes.

El periodo de semivida de lamotrigina depende significativamente de los medicamentos concomitantes. El tiempo medio de semivida puede reducirse aproximadamente en 14 horas con la administración concomitante de inductores de la glucuronidación como la carbamazepina y la fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas con la administración concomitante exclusiva de valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada – 450 mg –, la farmacocinética de lamotrigina mostró dependencia lineal.

Grupos especiales de pacientes

Niños

El aclaramiento, ajustado por peso corporal, es mayor en niños que en adultos, siendo más alto en niños menores de 5 años. El periodo de semivida de lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos. Cuando se administra concomitantemente con inductores enzimáticos como la carbamazepina y la fenitoína, el periodo de semivida es de aproximadamente 7 horas de media, y aumenta a 45–50 horas con la administración concomitante exclusiva de valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad con un peso corporal de 3 a 16 kg, tras la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal, se observó un aclaramiento más bajo en comparación con niños mayores de 2 años con peso corporal similar. El tiempo medio de semivida en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, 136 horas con administración concomitante de valproato y 38 horas sin uso de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento con dosis orales en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones previstas en suero de pacientes de este grupo de edad estuvieron dentro de los rangos observados en grupos mayores, aunque con peso corporal inferior a 10 kg algunos pacientes presentaron concentraciones máximas más altas.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis farmacocinético en pacientes con epilepsia participantes en un estudio no mostraron diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento de lamotrigina entre pacientes mayores y jóvenes. Tras dosis únicas, el aclaramiento teórico disminuyó un 12 %: de 35 ml/min/kg en pacientes de 20 años a 31 ml/min/kg en pacientes de 70 años. Tras 48 semanas de tratamiento, la disminución fue del 10 %: de 41 ml/min en pacientes jóvenes a 37 ml/min en pacientes mayores. La farmacocinética de lamotrigina también se estudió en 12 voluntarios sanos de edad avanzada que recibieron una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) se encuentra dentro del rango medio de aclaramiento (0,31–0,65 ml/min/kg) obtenido en 9 estudios con adultos no ancianos tras dosis únicas de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal

12 voluntarios con insuficiencia renal crónica y 6 pacientes en hemodiálisis recibieron una dosis única de 100 mg de lamotrigina. El aclaramiento medio fue de 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante hemodiálisis) en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El periodo medio de semivida en plasma fue de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante hemodiálisis) en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20 % (de 5,6 a 35,1) de lamotrigina presente en el organismo se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas. Las dosis iniciales de lamotrigina en este grupo de pacientes deben determinarse considerando los medicamentos concomitantes que el paciente esté tomando. La reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteración significativa de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

Se realizó un estudio farmacocinético de dosis única con 24 pacientes con diversos grados de alteración hepática y 12 voluntarios sanos del grupo control. En pacientes con insuficiencia hepática grado A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento teórico medio de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg, respectivamente, frente a 0,34 ml/min/kg en los voluntarios del grupo control. Las dosis iniciales, tituladas y de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben reducirse.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, presenta actividad antiarrítmica del tipo IB. Inhibe los canales de sodio cardíacos humanos, mostrando una cinética rápida de inicio y fin, así como una fuerte dependencia del potencial, lo que corresponde a la acción de otros antiarrítmicos de clase IB. A dosis terapéuticas, lamotrigina no ralentizó la conducción ventricular (ampliación del QRS) en voluntarios sanos en un estudio cuidadoso del QT. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardíaca estructural o funcional clínicamente significativa, lamotrigina podría potencialmente ralentizar la conducción ventricular (ampliación del QRS) y provocar proarritmia (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia. Adultos y niños a partir de 13 años de edad.

Terapia adyuvante o monoterapia de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas.

Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Lamictal se indica como terapia adyuvante, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede administrarse como fármaco antiepiléptico (AEP) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad.

Terapia adyuvante de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastorno bipolar.

Adultos (a partir de 18 años de edad).

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que predominan los episodios depresivos.

Lamictal no está indicado para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

Lamictal está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquier otro componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

Se ha establecido que la enzima uridina 5’-difosfato (UDP)-glucuronil transferasa (UGT) es responsable del metabolismo de la lamotrigina. Por lo tanto, los medicamentos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar el aclaramiento teórico de la lamotrigina. Los inductores de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que se sabe también inducen la UGT, podrían aumentar asimismo el metabolismo de la lamotrigina. No existen evidencias de que la lamotrigina pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas del citocromo P450. La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicas importantes.

Los medicamentos que han demostrado tener un efecto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigina se indican en la tabla 2. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Posología y forma de administración». Además, en esta tabla se enumeran los medicamentos que, según se ha demostrado, tienen escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigina. Generalmente, no se espera que la administración conjunta de estos medicamentos cause algún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Tabla 2

Efecto de los medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

Medicamentos que aumentan la concentración de lamotrigina	Medicamentos que reducen la concentración de lamotrigina	Medicamentos que tienen poco o ningún efecto sobre la concentración de lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinación de etinilestradiol/levonorgestrel* Lopinavir/ritonavir Fenobarbital Fenitoína Primidona Rifampicina	Aripiprazol Bupropión Felbamato Gabapentina Lacosamida Levetiracetam Litio Olazapina Oxcarbazepina Paracetamol Perampanel Pregabalina Topiramato Zonisamida

* Para obtener información detallada sobre la dosificación, véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en la sección «Posología y forma de administración». Para instrucciones sobre dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase la subsección «Anticonceptivos hormonales» en la sección «Propiedades farmacocinéticas».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (MAE)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de la lamotrigina, reduce su metabolismo y aumenta aproximadamente al doble el periodo medio de eliminación. Los pacientes que reciben valproato simultáneamente deben seguir un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Algunos MAE (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen enzimas del citocromo P450, también inducen la UGT y, por tanto, aceleran el metabolismo de la lamotrigina. Los pacientes que reciben simultáneamente fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona deben seguir un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se han notificado reacciones adversas del sistema nervioso central, incluyendo mareo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina junto con lamotrigina. Estos efectos generalmente desaparecen al reducir la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, aunque no se investigó la reducción de dosis.

En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron lamotrigina a una dosis de 200 mg y oxcarbazepina a una dosis de 1200 mg, se observó que la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de la lamotrigina, y la lamotrigina, a su vez, no modificó el metabolismo de la oxcarbazepina. A los pacientes que reciben oxcarbazepina simultáneamente se les debe administrar el régimen de dosificación recomendado para la terapia adyuvante con lamotrigina sin valproato ni inductores de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración conjunta de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de esta última.

De acuerdo con datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que recibieron lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que la gabapentina no altera la depuración teórica de la lamotrigina.

La posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina se estudió evaluando los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática en estado estacionario de lamotrigina no se modifica con la administración conjunta de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

El topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Según un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La administración conjunta de lacazamida (200, 400 o 600 mg/día) no afectó la concentración de lamotrigina en plasma en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales.

En un análisis combinado de datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron la administración adicional de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó la depuración de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración de otros medicamentos antiepilépticos en plasma, estudios controlados han demostrado que la lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes. Los estudios in vitro indicaron que la lamotrigina no desplaza a otros medicamentos antiepilépticos de sus uniones proteicas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas

La administración conjunta de 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro, administrado dos veces al día durante 6 días en 20 voluntarios sanos, no modificó la farmacocinética del litio.

En un estudio con 12 pacientes, las dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un impacto estadísticamente significativo en la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmax de lamotrigina en promedio un 24 % y un 20 %, respectivamente. La lamotrigina a una dosis de 200 mg no afectó la farmacocinética de la olanzapina.

Las dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no provocaron un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en un estudio con 14 voluntarios adultos sanos. Con la administración conjunta de 2 mg de risperidona junto con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios informaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se notificó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

En un estudio clínico con 18 adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (100-400 mg/día), las dosis de aripiprazol se incrementaron de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvieron durante otros 7 días. Se observó una reducción de la Cmax y el AUC de lamotrigina de aproximadamente un 10 %.

Los experimentos in vitro mostraron que la presencia de amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam puede ralentizar mínimamente la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido. Estos ensayos también indicaron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según estudios sobre el metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se puede concluir que lamotrigina no reduce la depuración de fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina.

En un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaron una tableta combinada con etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg, se observó un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente dos veces, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmax de lamotrigina en promedio un 52 % y un 39 %, respectivamente. Durante la semana de interrupción semanal del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumentó progresivamente, alcanzando niveles aproximadamente dos veces superiores a los observados durante la administración conjunta (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»). No se requiere ajuste de la dosis de lamotrigina durante la fase de titulación cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos hormonales. Sin embargo, las dosis de mantenimiento de lamotrigina deben aumentarse o reducirse cada vez que una paciente comience o deje de tomar anticonceptivos hormonales (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de anticonceptivos hormonales.

Según estudios en 16 mujeres voluntarias, lamotrigina en concentraciones en estado estacionario tras la administración de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la tableta anticonceptiva combinada oral. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmax de levonorgestrel en promedio un 19 % y un 12 %, respectivamente. Los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol registrados en este estudio indicaron una supresión atenuada de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque los niveles séricos de progesterona indicaron ausencia de signos hormonales de ovulación en las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante y del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica es desconocido (véase la subsección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en la sección «Posología y forma de administración» para la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, y la subsección «Anticonceptivos hormonales» en la sección «Propiedades farmacocinéticas»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina a dosis superiores a 300 mg/día. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos

En un estudio con 10 hombres voluntarios, la rifampicina aceleró la depuración y acortó el tiempo de semivida de lamotrigina mediante la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben terapia concomitante con rifampicina, se debe seguir el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. Para el tratamiento de pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo el AUC y la Cmax de lamotrigina en plasma (con una dosis única de 100 mg) en promedio un 32 % y un 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir se les debe aplicar el régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol (1 g cuatro veces al día) redujo el AUC y la Cmin de lamotrigina en plasma en promedio un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Los estudios in vitro demostraron que solo la lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de los transportadores de catiónicos orgánicos 2 (OCT2) en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos indican que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de IC50 de 53,8 µM. La administración conjunta de lamotrigina con medicamentos que son sustratos de OCT2 y que se eliminan por vía renal (por ejemplo, metformina, gabapentina, vareniclina) podría provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. La relevancia clínica de este efecto permanece por determinar, pero se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Precauciones especiales

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina puede aparecer una reacción adversa en la piel en forma de erupción. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con Lamictal. Entre ellas se incluyen erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como síndrome de hipersensibilidad (HSS) (ver sección «Reacciones adversas»).

No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan presentado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) tras el uso de lamotrigina. En adultos que participaron en estudios siguiendo las recomendaciones actuales de dosificación de Lamictal, la frecuencia de erupciones cutáneas graves es de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos correspondieron al síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000).

La frecuencia de erupciones cutáneas graves en pacientes con trastornos bipolares es de 1 caso por cada 1000.

El riesgo de erupciones cutáneas graves en niños es mayor que en adultos.

Según datos de estudios con Lamictal, la frecuencia de casos de erupciones que condujeron a hospitalización en niños oscila entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección, por lo que los médicos deben estar atentos a la posibilidad de una reacción adversa al fármaco en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de aparición de erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales elevadas de lamotrigina, con el exceso sobre el esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Posología y forma de administración»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes con antecedentes de alergia o erupciones cutáneas tras el uso de otros fármacos antiepilépticos, ya que la frecuencia de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin tales antecedentes.

Se ha demostrado que la presencia del alelo HLA-B*1502 en personas de ascendencia asiática (principalmente china y tailandesa) se asocia con el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica al tomar lamotrigina. Si se confirma la presencia del alelo HLA-B*1502 en un paciente, lamotrigina debe administrarse con especial precaución.

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe examinar inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y suspender el tratamiento con Lamictal si no hay evidencia de que las erupciones no estén relacionadas con el fármaco. No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina tras haberlo suspendido por aparición de erupciones tras un tratamiento previo con lamotrigina. En tal caso, al decidir sobre la readministración del fármaco, debe sopesarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.

También se ha notificado que las erupciones cutáneas forman parte del DRESS: también conocido como síndrome de hipersensibilidad. Esta afección se acompaña de diversos síntomas sistémicos, que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los análisis de sangre, disfunción hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y rara vez puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos tempranos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Ante la presencia de tales síntomas, el paciente debe examinarse inmediatamente y, si no hay otras causas, suspender el tratamiento con Lamictal.

En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la interrupción del fármaco, pero en algunos casos puede reaparecer tras la readministración de lamotrigina. La readministración de lamotrigina provoca una rápida reaparición de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes en quienes se suspendió previamente por meningitis aséptica asociada al fármaco.

También se han notificado reacciones de fotosensibilidad asociadas al uso de Lamictal (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió tras la administración de dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o una titulación rápida. Si un paciente con signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) se sospecha que tiene fotosensibilidad relacionada con Lamictal, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con Lamictal, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas de protección (por ejemplo, uso de ropa protectora y protectores solares).

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)

Se han notificado casos de HLH en pacientes que toman lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La HLH se caracteriza por signos y síntomas clínicos como fiebre, erupción cutánea, síntomas neurológicos, hepatomegalia y esplenomegalia, linfadenopatía, citopenias, niveles elevados de ferritina en suero, hipertrigliceridemia y alteraciones de la función hepática y de la coagulación. Los síntomas suelen aparecer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento. La HLH puede poner en peligro la vida.

Debe advertirse a los pacientes sobre los posibles síntomas relacionados con la HLH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si aparecen durante el tratamiento con lamotrigina.

Debe examinarse inmediatamente a los pacientes que presenten tales síntomas y considerarse el diagnóstico de HLH. El tratamiento con lamotrigina debe suspenderse si no puede establecerse una etiología alternativa de los síntomas mencionados.

Empeoramiento clínico y riesgo suicida

En el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluida la epilepsia, se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas con fármacos antiepilépticos. Según un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con fármacos antiepilépticos, incluida la lamotrigina, se demostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no excluyen la posibilidad de que el riesgo aumente con el uso de lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, puede observarse empeoramiento de los síntomas depresivos y/o comportamiento suicida, independientemente de si han tomado medicamentos para tratar el trastorno bipolar, incluido Lamictal. Los pacientes tratados con Lamictal por trastorno bipolar deben vigilarse estrechamente ante cualquier empeoramiento clínico (incluida la aparición de nuevos síntomas) y ante conducta suicida, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosis. Algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, los jóvenes y aquellos que mostraron pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.

Ante empeoramiento clínico (incluida la aparición de nuevos síntomas) y/o aparición de pensamientos/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes, debe considerarse la conveniencia de modificar el régimen terapéutico, incluida la suspensión del fármaco.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de la lamotrigina

La combinación «etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que a su vez disminuye los niveles de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina puede provocar pérdida del control de las convulsiones. Para obtener el máximo efecto terapéutico, en la mayoría de los casos será necesario aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta el doble). Tras la interrupción del uso de anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede duplicarse. El aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que las pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica.

En mujeres que aún no toman fármacos inductores de la glucuronización de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una pausa semanal entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal y gradual de los niveles de lamotrigina durante la semana de pausa. Este aumento puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que debe considerarse la conveniencia de usar un método anticonceptivo sin pausa semanal (por ejemplo, anticoncepción hormonal continua o métodos no hormonales).

No se ha estudiado la interacción de lamotrigina con otros anticonceptivos orales o terapias de reemplazo hormonal, pero podrían afectar de forma similar la farmacocinética de lamotrigina.

Efecto de la lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

En un estudio clínico de interacción con 16 voluntarios sanos, se observó un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de la hormona foliculotropa y la hormona luteinizante cuando lamotrigina se administró junto con anticonceptivos hormonales (combinación «etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg») (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El efecto de estos cambios sobre la ovulación es desconocido. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman simultáneamente lamotrigina y anticonceptivos hormonales, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, los pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en el ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.

Efecto de la lamotrigina sobre los sustratos de los transportadores de cationes orgánicos 2 (OCT2)

La lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal a través de las proteínas transportadoras de cationes orgánicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esto puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de algunos fármacos que se excretan principalmente por esta vía. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Lamictal con sustratos de OCT2 que tengan un índice terapéutico estrecho, como la dofetilida.

Dihidrofolato reductasa

Lamictal es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el uso prolongado de Lamictal no se observaron cambios significativos en la hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración sérica de folatos y concentración de folatos en eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios con dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no cambiaron significativamente. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con enfermedad renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No debe administrarse Lamictal a pacientes que ya estén siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina, sin consulta médica previa.

ECG tipo Brugada y otras alteraciones del ritmo cardíaco y anomalías de conducción

Se han observado anomalías ST-T aritmogénicas y patrón ECG tipo Brugada en pacientes que toman lamotrigina.

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, puede ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del complejo QRS) y provocar proarritmia en pacientes con enfermedad cardíaca. Lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, lo que implica riesgos potenciales de eventos cardíacos graves o fatales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar estos riesgos. Según un análisis detallado del efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, lamotrigina en dosis terapéuticas hasta 400 mg/día no ralentizó la conducción ventricular (ensanchamiento del complejo QRS) ni prolongó el intervalo QT. Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de usar lamotrigina en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente relevantes, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si la administración de lamotrigina en tales pacientes se considera clínicamente justificada, debe consultarse previamente con un cardiólogo.

Sustancias auxiliares

Un comprimido dispersable contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que el medicamento puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Desarrollo en niños

No existen datos sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, la maduración sexual, y el desarrollo de funciones cognitivas, emocionales y conductuales.

Epilepsia

La interrupción repentina del tratamiento con Lamictal, como con otros fármacos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto en casos donde el estado del paciente requiera la interrupción repentina del tratamiento (por ejemplo, ante la aparición de erupciones), la dosis de Lamictal debe reducirse gradualmente durante al menos 2 semanas.

Según la literatura, crisis epilépticas graves, incluido el estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado fatal. Casos similares pueden ocurrir también durante el tratamiento con Lamictal.

Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de una mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, debe evaluarse cuidadosamente la mejoría en el control de un tipo de crisis frente al empeoramiento en el control de otro tipo. El tratamiento con lamotrigina puede agravar las crisis mioclónicas.

Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es más débil que con lamotrigina en combinación con fármacos antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con ausencias epilépticas típicas, el efecto no se logra en todos los pacientes.

Trastornos bipolares

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo general asociado al uso de fármacos antiepilépticos

Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Cuando una mujer planea un embarazo, la terapia antiepiléptica debe revisarse adecuadamente. Si una paciente ya recibe fármacos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión brusca, ya que podría provocar recurrencia de crisis epilépticas y tener consecuencias graves para la mujer y el feto. Debe preferirse la monoterapia, ya que el uso de terapia combinada con AED aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los AED utilizados.

Riesgo asociado al uso de lamotrigina

Embarazo

Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre de embarazo (más de 8700 casos) no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluida la hendidura de labio y paladar. Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Si se considera necesario el tratamiento con Lamictal durante el embarazo, se recomienda su uso en la dosis terapéutica mínima posible.

La lamotrigina tiene un ligero efecto inhibitorio sobre la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, teóricamente podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embriofetal debido a la disminución de los niveles de ácido fólico (ver sección «Características de uso»). Debe considerarse la posibilidad de administrar ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado disminuciones en la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo, con riesgo potencial de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente, con riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, deben controlarse las concentraciones séricas de lamotrigina antes, durante y después del embarazo, y poco después del parto. Si es necesario, debe adaptarse la dosis para mantener la concentración sérica de lamotrigina al mismo nivel que antes del embarazo, o ajustarse según la respuesta clínica. Además, tras el parto, debe vigilarse la aparición de reacciones adversas dependientes de la dosis.

Período de lactancia

Se ha notificado que lamotrigina atraviesa la leche materna en diferentes concentraciones, de modo que la concentración total de lamotrigina en el lactante puede alcanzar aproximadamente el 50 % de la concentración en la madre. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, las concentraciones séricas de lamotrigina pueden alcanzar niveles en los que se observan efectos farmacológicos.

Debe sopesarse cuidadosamente el beneficio potencial de la lactancia frente al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si una mujer que recibe tratamiento con lamotrigina decide amamantar, debe vigilarse estrechamente al lactante y observarse reacciones adversas como efecto sedante, erupciones cutáneas o deficiente aumento de peso.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Según dos estudios con voluntarios, el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del observado con placebo. En estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía, por lo que los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria. Dado que existe una respuesta individual a los fármacos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre las particularidades de conducir vehículos en estos casos.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas dispersables de Lamictal pueden masticarse, disolverse en una pequeña cantidad de agua (como mínimo suficiente para cubrir completamente la tableta) o tragarse enteras, acompañadas con una pequeña cantidad de agua. No se debe intentar dividir la tableta masticable para su administración.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo de las tabletas enteras, la dosis administrada debe ajustarse a la cantidad más cercana y menor de tabletas enteras.

Reinicio del tratamiento.

Los médicos deben evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar el tratamiento con Lamictal en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración por cualquier motivo, ya que existe un riesgo de erupción grave asociado con dosis iniciales elevadas y con la superación del esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso»). Cuanto más prolongado sea el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la precaución que deberá tenerse al aumentar la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Si el intervalo desde la interrupción del tratamiento con lamotrigina excede cinco períodos de semivida (ver sección «Farmacocinética»), se deberá aumentar la dosis de Lamictal hasta la dosis de mantenimiento siguiendo el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con Lamictal en pacientes que hayan interrumpido su administración debido a erupciones cutáneas relacionadas con un tratamiento previo con lamotrigina, salvo en casos donde el beneficio potencial del tratamiento supere claramente el riesgo.

Epilepsia.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (tabla 3), así como para niños de 2 a 12 años de edad (tabla 4). Debido al riesgo de erupción cutánea, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento progresivo de la dosis (ver sección «Instrucciones de uso»).

Si se interrumpe el uso de medicamentos antiepilépticos concomitantes o se añaden otros medicamentos antiepilépticos o fármacos a los regímenes que contienen lamotrigina, se deberá considerar el efecto que estos pueden tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 3

Esquemas de tratamiento recomendados para epilepsia en adultos y niños a partir de 13 años de edad

Esquema de tratamiento	1.ª + 2.ª semana		3.ª + 4.ª semana	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia:	25 mg/día (una toma)		50 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 50 – 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes precisaron una dosis de 500 mg/día para alcanzar la respuesta deseada.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	12,5 mg/día (tomar 25 mg cada dos días)		25 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 25 – 50 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
Terapia adyuvante sin valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no implica el uso de valproato, pero sí implica el uso de: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir		50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200 – 400 mg/día (dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes precisaron una dosis de 700 mg/día para alcanzar la respuesta deseada.
Terapia adyuvante sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina		25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 50 – 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Tabla 4

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado de tratamiento para epilepsia (dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día) **

Esquema de tratamiento		1.ª y 2.ª semanas	3.ª y 4.ª semanas	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia de ausencias típicas		0,3 mg/kg/día (una o dos tomas diarias)	0,6 mg/kg/día (una o dos tomas diarias)	1 – 15 mg/kg/día (una o dos tomas diarias). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Tratamiento complementario con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	0,15 mg/kg/día* (una toma diaria)		0,3 mg/kg/día (una toma diaria)	1 – 5 mg/kg/día (una o dos tomas diarias). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo en 0,3 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Tratamiento complementario sin valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero incluye fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/día (dos tomas)		1,2 mg/kg/día (dos tomas)	5 – 15 mg/kg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo en 1,2 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 400 mg/día.
Tratamiento complementario sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	0,3 mg/kg/día (una o dos tomas)		0,6 mg/kg/día (una o dos tomas)	1 – 10 mg/kg/día (una o dos tomas) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para el uso concomitante de lamotrigina y valproato.
* Si la dosis calculada en pacientes que toman valproato es inferior a 1 mg, no se recomienda tomar Lamictal.

**Si la dosis calculada de lamotrigina no puede lograrse con tabletas enteras, la dosis debe redondearse a la tableta entera más cercana.

Para mantener una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis si cambia el peso. Es muy probable que los pacientes de entre dos y seis años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control de las convulsiones mediante terapia adyuvante, los medicamentos antiepilépticos concomitantes pueden suspenderse y continuar con monoterapia con Lamictal.

Niños menores de 2 años.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en convulsiones parciales en niños de 1 mes a 2 años de edad (ver sección «Propiedades farmacológicas») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por lo tanto, Lamictal no se recomienda en niños menores de 2 años. Si, por necesidad clínica, se decide tratar con Lamictal, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Uso en poblaciones especiales».

Bipolaridad.

Las recomendaciones para el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento en adultos a partir de 18 años se indican en las tablas siguientes. El esquema de titulación incluye aumentar la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en seis semanas (tabla 5), tras lo cual otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden suspenderse si así lo indica la conveniencia clínica (tabla 6). Los esquemas de ajuste de dosis al añadir otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos se indican en la tabla 7. Debido al riesgo de erupciones cutáneas, la dosis inicial y la velocidad de aumento posterior no deben superarse (ver sección «Uso en poblaciones especiales»).

Tabla 5

Adultos (a partir de 18 años): esquema recomendado de aumento de dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de los trastornos bipolares

Esquema de tratamiento	Semanas 1ª + 2ª	Semanas 3ª + 4ª	Semana 5ª	Dosis objetivo de estabilización (semana 6ª)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día (una o dos tomas)	200 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas). En estudios clínicos se han utilizado dosis en el rango de 100–400 mg/día
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina – véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	12,5 mg/día (25 mg cada dos días)	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas) Se puede utilizar una dosis máxima de 200 mg/día según la respuesta clínica.
Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200 mg/día (dos tomas)	300 mg/día en la semana 6ª; si es necesario, la dosis objetivo habitual de 400 mg/día puede aumentarse en la semana 7ª para alcanzar una respuesta óptima (dos tomas)
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de aumento de dosis recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con valproato.

* La dosis estabilizadora objetivo varía según la respuesta clínica.

Tabla 6

Adultos (de 18 años en adelante): dosis diaria estabilizadora de mantenimiento tras la retirada de los medicamentos concomitantes utilizados en el tratamiento de los trastornos bipolares.

Una vez alcanzada la dosis estabilizadora de mantenimiento adecuada, otros psicofármacos pueden retirarse según los esquemas indicados a continuación.

Esquema de tratamiento	Dosis de mantenimiento actual de lamotrigina (antes de la interrupción)		1.ª semana (comienza con la interrupción)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes*
Interrupción del ácido valproico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina
Al interrumpir el ácido valproico, se duplica la dosis de mantenimiento, sin superar un aumento superior a 100 mg/semana	100 mg/día		200 mg/día	Mantener la dosis de 200 mg/día (dos tomas)
	200 mg/día		300 mg/día	400 mg/día	Mantener la dosis de 400 mg/día
Interrupción de los inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/día		400 mg/día	300 mg/día	200 mg/día
	300 mg/día		300 mg/día	225 mg/día	150 mg/día
	200 mg/día		200 mg/día	150 mg/día	100 mg/día
Interrupción de medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina		Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante escalonamiento (200 mg/día en dos tomas) (rango de dosis 100–400 mg/día)
Para pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el esquema recomendado de tratamiento con lamotrigina consiste en mantener inicialmente la dosis actual y ajustar posteriormente la dosis de lamotrigina según la respuesta clínica.

* Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg/día.

Tabla 7

Adultos (de 18 años o más): ajuste de la dosis diaria al administrar otros medicamentos concurrentemente en pacientes con trastorno bipolar.

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros medicamentos.

Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Esquema de tratamiento	Dosis estabilizadora actual (antes del tratamiento adyuvante)		1.ª semana (comienza con el tratamiento adyuvante)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al añadir valproato, independientemente del uso de cualquier otro medicamento concomitante	200 mg/día		100 mg/día	Mantener la dosis de 100 mg/día
	300 mg/día		150 mg/día	Mantener la dosis de 150 mg/día
	400 mg/día		200 mg/día	Mantener esta dosis de 200 mg/día
Tratamiento adyuvante con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que no toman valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), en función de la dosis inicial de lamotrigina:
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al añadir los siguientes medicamentos sin valproato: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/día		200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día
	150 mg/día		150 mg/día	225 mg/día	300 mg/día
	100 mg/día		100 mg/día	150 mg/día	200 mg/día
Tratamiento adyuvante con medicamentos que no tienen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al añadir otros medicamentos que no tengan un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina		Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el escalonamiento (200 mg/día; rango de dosis 100–400 mg/día)
En pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), debe aplicarse el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastornos bipolares.

Según los datos de estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la suspensión rápida de lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden dejar de tomar Lamictal sin necesidad de reducir progresivamente la dosis.

Niños (menores de 18 años).

Lamictal no se recomienda para su uso en niños con trastorno bipolar (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de retirada no demostraron una eficacia significativa y mostraron un aumento del nivel de conducta suicida (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Recomendaciones generales sobre la dosificación de Lamictal para grupos especiales de pacientes.

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

La administración conjunta de etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una reducción en los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario administrar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el anticonceptivo, se observó un aumento dos veces mayor en los niveles de lamotrigina. No se pueden excluir reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de utilizar un método anticonceptivo que no incluya una semana sin tratamiento como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de la glucuronidación.

En la mayoría de los casos, será necesario duplicar la dosis de mantenimiento de lamotrigina (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda aumentar la dosis de lamotrigina en 50–100 mg/día cada semana desde el inicio del anticonceptivo hormonal, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe superar este nivel, a menos que la respuesta clínica al tratamiento lo requiera.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (una semana sin tomar pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, entre los días 15 y 21 del ciclo de toma de pastillas. Se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin pastillas como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman medicamentos que inducen la glucuronidación de lamotrigina.

En la mayoría de los casos, será necesario reducir la dosis de mantenimiento de lamotrigina en un 50 % (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda reducir progresivamente la dosis diaria de lamotrigina en 50–100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis diaria total por semana) durante 3 semanas, salvo que existan otras indicaciones basadas en la respuesta clínica individual.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero sanguíneo antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean suspender anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (una semana sin tomar pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero sanguíneo debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, entre los días 15 y 21 del ciclo de toma de pastillas. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la suspensión definitiva del anticonceptivo no deben recogerse durante la primera semana tras la suspensión del tratamiento.

Inicio de la terapia con lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales.

El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio y suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que TAMBIÉN toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.

No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con atazanavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben una dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir atazanavir/ritonavir, y reducirla al suspender el tratamiento con atazanavir/ritonavir.

Se debe realizar el control del nivel de lamotrigina en plasma sanguíneo antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión del tratamiento con atazanavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con lopinavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir lopinavir/ritonavir, y reducirla al suspender el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El monitoreo de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión del tratamiento con lopinavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la farmacocinética en adultos menores de 65 años (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

Debe tenerse precaución al administrar Lamictal a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina se establece según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

La dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). Las dosis de titulación y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta clínica (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adyuvante en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no ha sido establecida. Por lo tanto, el medicamento no se recomienda para su uso en niños de esta categoría de edad.

Lamotrigina no está indicado para su uso en niños (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y al riesgo aumentado de conducta suicida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sobredosis.

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis 10 a 20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyeron ataxia, nistagmo, alteración de la conciencia, crisis epilépticas generalizadas y coma. También se han notificado, en caso de sobredosis, ensanchamiento del complejo QRS (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT. El ensanchamiento del complejo QRS superior a 100 ms puede estar asociado con una toxicidad más grave.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe hospitalizarse para recibir terapia de soporte adecuada. Debe aplicarse terapia dirigida a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento adicional se indicará según las indicaciones clínicas, considerando los riesgos potenciales sobre la conducción ventricular. En caso de cardiotoxicidad con respuesta insuficiente al tratamiento con bicarbonato de sodio, debe considerarse la administración intravenosa de lípidos. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de la epilepsia y los trastornos bipolares, basadas en los datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican en la tabla 8. Las categorías de frecuencia se obtuvieron de estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicados como †) y trastorno bipolar (indicados como §)). Si las categorías de frecuencia difieren entre los datos clínicos de estudios de epilepsia y trastorno bipolar, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clínica.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Tabla 8

Sistemas y órganos	Reacciones adversas	Frecuencia
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Alteraciones hematológicas1, incluyendo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis	Muy raro
	Linfohistiocitosis hemofagocítica (ver sección «Instrucciones especiales de uso»)	Muy raro
	Linfadenopatía1, pseudolinfoma	No conocido
Alteraciones del sistema inmunitario	Síndrome de hipersensibilidad2	Muy raro
	Hipogammaglobulinemia	No conocido
Alteraciones psiquiátricas	Agresividad, irritabilidad	Frecuente
	Confusión mental, alucinaciones, tics (motrices y/o vocales)	Muy raro
	Pesadillas	No conocido
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza§	Muy frecuente
	Somnolencia†§, vértigo†§, temblor†, insomnio†, estado de ansiedad§	Frecuente
	Ataxia†	No frecuente
	Nistagmo†, meningitis aséptica (ver sección «Instrucciones especiales de uso»)	Raro
	Inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson3, efectos extrapiramidales, coreoatetosis†, aumento de la frecuencia de crisis	Muy raro
Alteraciones oculares	Diplopía†, visión borrosa†	No frecuente
	Conjuntivitis	Raro
Alteraciones gastrointestinales	Náuseas†, vómitos†, diarrea†, sequedad de boca§	Frecuente
Alteraciones hepáticas y biliares	Insuficiencia hepática, disfunción hepática4, elevación de los parámetros de función hepática	Muy raro
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea5†§	Muy frecuente
	Alopecia, reacciones de fotosensibilidad	No frecuente
	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson§	Raro
	Necrólisis epidérmica tóxica	Muy raro
	Reacción alérgica a medicamentos con eosinofilia y síndrome sistémico2	Muy raro
Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conjuntivo	Artalgia§	Frecuente
	Reacciones lúpicas	Muy raro
Alteraciones renales y del sistema urinario	Nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis	No conocido
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Cansancio†, dolor§, dolor de espalda§	Frecuente

Descripción de reacciones adversas individuales

1. Las alteraciones hematológicas y la adenopatía pueden estar o no relacionadas con la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/síndrome de hipersensibilidad (véase «Precauciones de uso» y «Trastornos del sistema inmunitario»).

2. También se ha notificado erupción cutánea como parte de este síndrome, conocido también como DRESS. Esta afección se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, adenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos y disfunción hepática y renal. El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, en casos raros, puede provocar coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos tempranos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y adenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. En caso de presentarse tales síntomas, el paciente debe ser examinado de inmediato y, si no hay otras causas identificadas, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Lamictal.

3. Estas reacciones se han observado en la práctica clínica en otros contextos clínicos.

Se ha observado que lamotrigina puede agravar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, así como se han notificado casos aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta afección.

4. Las alteraciones de la función hepática suelen asociarse con reacciones de hipersensibilidad, aunque se han descrito casos aislados sin síntomas evidentes de hipersensibilidad.

5. En estudios clínicos realizados en adultos, la erupción cutánea se observó en un 8-12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en un 5-6 % de los pacientes que recibieron placebo. La erupción fue causa de interrupción del tratamiento en un 2 % de los pacientes. La erupción cutánea era de tipo máculo-papuloso, aparecía principalmente durante las primeras ocho semanas de tratamiento y desaparecía tras la suspensión de Lamictal (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, en algunos pacientes persisten cicatrices irreversibles; en casos raros, estos síndromes han conducido a la muerte (véase la sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea parece estar estrechamente relacionado con:

• dosis iniciales elevadas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»);
• administración concomitante de valproato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Existen notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo mediante el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Asimismo, todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento pueden notificarse a GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine LLC al número telefónico disponible las 24 horas (044) 585-51-85 o al correo electrónico [email protected].

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar seco y protegido de la luz a una temperatura inferior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

14 comprimidos de 5 mg, 50 mg o 100 mg en blíster; 2 blísteres en caja de cartón con etiquetado en ucraniano.

14 comprimidos de 50 mg o 100 mg en blíster con protección contra la apertura por niños; 2 blísteres en caja de cartón con etiquetado en ucraniano.

30 comprimidos de 5 mg en frasco de polietileno de alta densidad con protección contra la apertura por niños; 1 frasco en caja de cartón con etiquetado en ucraniano.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Delpharm Poznan S.A., Polonia / Delpharm Poznan S.A., Poland.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

189, calle Grunwaldzka, 60-322 Poznań, Polonia / 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.