Lamal®

ULOTKA DO WPROWADZENIA DO STOSOWANIA LAMAL® (LAMAL®)

Skład:

substancja czynna: lamotrydżyna;

1 tabletka zawiera lamotrydżyny 25 mg lub 50 mg, lub 100 mg, lub 200 mg;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, węglan wapnia, skrobioglikolan sodu (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, krzemian glinowo-magnezowy, stearyna magnezu, sacharyna sodowa, powidon, celuloza mikrokryształowa, aromat czarnożurawinowy 501017 APO551 (maltodekstryna, dodatki zapachowe, gliceryna trioctan (E 1518), cytrynian trietylu (E 1505), karmel siarczanu amoniaku (E 150D).

Postać lekowa. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki;

tabletki 50 mg lub 100 mg, lub 200 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z rowkiem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrydżyna. Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotrygina jest zależnym od czasu i potencjału blokerem potencjałozależnych kanałów sodowych. Hamuje trwałą, powtarzalną aktywację neuronów i ogranicza uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów epileptycznych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt odpowiada za właściwości przeciwdrgawkowe lamotryginy.

Z kolei mechanizmy odpowiedzialne za terapeutyczny efekt lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych pozostają nie do końca wyjaśnione, choć interakcje z potencjałozależnymi kanałami sodowymi odgrywają istotną rolę.

Skutki farmakodynamiczne

Badania wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały brak różnic u zdrowych ochotników po podaniu 240 mg lamotryginy w porównaniu z placebo, podczas gdy zarówno 1000 mg fenytoiny, jak i 10 mg diazepamu istotnie pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, motorykę oczu i równowagę ciała, a także powodowały subiektywny efekt sedytywny.

W innym badaniu pojedyncze doustne dawki 600 mg karbamazepiny znacząco pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, motorykę oczu i równowagę ciała oraz zwiększały częstość skurczów serca. W przypadku lamotryginy w dawkach 150 mg i 300 mg wyniki nie różniły się od placebo.

Wpływ lamotryginy na przewodnictwo serca

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodnictwo serca oceniano za pomocą EKG w 12 odcinkach. W porównaniu z placebo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lamotryginy na interwał QT.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym

Skuteczność lamotryginy w profilaktyce epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I oceniano w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 – wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, z podwójną imitacją, kontrolowane placebo i lekiem zawierającym lit, randomizowane badanie dawki ustalonej w celu długoterminowej profilaktyki nawrotów i recydywów epizodów depresyjnych i/lub manii – prowadzono u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawno przebytym dużym epizodem depresyjnym. Po ustabilizowaniu stanu za pomocą monoterapii lamotryginą lub terapii wspomagającej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup leczenia trwającego do 76 tygodni (18 miesięcy): lamotrygina (50, 200, 400 mg/dobę), lit (stężenie w surowicy krwi od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub placebo. Głównym punktem końcowym była „czas do interwencji spowodowanej epizodem nastroju (TIME)”, gdzie jako interwencje uznawano dodatkową farmakoterapię lub elektrowstrząsy (EKT). Badanie SCAB2006 prowadzono według analogicznego schematu co SCAB2003, ale z zastosowaniem bardziej elastycznego trybu dawkowania lamotryginy (od 100 do 400 mg/dobę) i udziałem pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawno przebytym epizodem maniakalnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Streszczenie wyników badań skuteczności lamotryginy w profilaktyce epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I

Dodatkowa analiza czasu do pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszанego wykazała, że u pacjentów leczonych lamotrydżynem pierwszy epizod depresyjny występował statystycznie później niż w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w czasie do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszanego.

Skuteczność lamotrydżynu w połączeniu ze stabilizatorami nastroju nie została odpowiednio zbadana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniano w małym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie odstawienia leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z dobowaniem dawki zgodnie ze schematem zalecanym dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Najniższą dostępną dawkę lamotrydżynu zawierają tabletki 2 mg. W związku z tym w niektórych przypadkach standardowy schemat dawkowania był odpowiednio skorygowany w trakcie fazy dobowania (np. poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień przy obliczonej dawce poniżej 2 mg). Stężenia w surowicy oznaczano na końcu 2. tygodnia fazy dobowania i fazy podawania następnej dawki, zmniejszonej lub nie zwiększanej z powodu osiągnięcia stężeń przekraczających 0,41 μg/ml – przewidywanych stężeń u dorosłych pacjentów w tym punkcie czasowym terapii. Na końcu 2. tygodnia niektórzy pacjenci wymagali zmniejszenia dawki o 90%. 38 pacjentów z efektem terapeutycznym (zmniejszenie częstości napadów > 40%) zostało randomizowanych do dwóch grup: placebo lub kontynuacja leczenia lamotrydżynem. Brak skuteczności dalszej terapii odnotowano u 84% pacjentów w grupie placebo (16 z 19) oraz u 54% pacjentów w grupie lamotrydżynu (11 z 19). Różnica nie była istotna statystycznie: 26,3%, 95% CI –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Ogółem do 72 tygodnia 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy otrzymywało lamotrydżyn w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę. Profil bezpieczeństwa lamotrydżynu u dzieci w tej grupie wiekowej był podobny do profilu bezpieczeństwa u starszych dzieci, z wyjątkiem nasilenia napadów (≥ 50%), które u dzieci do 2 lat odnotowano istotnie częściej (26%) niż u starszych (14%).

Zespół Lennoxa–Gastauta

Brak danych dotyczących monoterapii napadów związanych z zespołem Lennoxa–Gastauta.

Profilaktyka epizodów nastroju u dzieci (10–12 lat) i nastolatków (13–17 lat)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z równoległymi grupami oceniano bezpieczeństwo i skuteczność lamotrydżynu IR w tabletach z natychmiastowym uwalnianiem jako wspomagającej terapii utrzymującej w opóźnianiu epizodów nastroju u dzieci i nastolatków (10–17 lat) obu płci z rozpoznanym zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których osiągnięto remisję lub poprawę w wyniku leczenia lamotrydżynem w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami przeciwdziałającymi depresji. Pierwotna analiza skuteczności (czas do wystąpienia zdarzenia dwubiegunowego) nie wykazała istotnego statystycznie wyniku (p = 0,0717), co świadczy o braku skuteczności. Ponadto analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększone występowanie zachowań samobójczych w grupie lamotrydżynu: 5% (4 pacjenci) w porównaniu do 0 w grupie placebo.

Farmakokinetyka

Absorpcja

W przypadku braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 2,5 godziny. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na stopień absorpcji. Istnieją istotne międzyindywidualne wariacje maksymalnych stężeń w stanie stacjonarnym, jednak indywidualne wskaźniki u jednego pacjenta zazwyczaj nie ulegają zmianom.

Rozkład

Około 55% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Toksyczny efekt wynikający z wypierania z białek osocza jest małoprawdopodobny.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotrydżynu jest UDP-glukuronosylotransferaza.

Lamotrydżyn w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak wpływ leku na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych nie został udowodniony, a istniejące dane wskazują, że interakcje między lamotrydżynem a innymi lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 są małoprawdopodobne.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osoczowy u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotrydżynu odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu i dalsze wydalanie koniugatu glukuronidowego z moczem. W niezmienionej postaci z moczem wydalane jest mniej niż 0,10% dawki. Tylko 2% przekształconego lamotrydżynu wydalane jest przez jelita. Klirens i czas półtrwania zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania z osocza zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godziny). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych podmiotów był o 32% niższy niż w grupie kontrolnej, ale w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Czas półtrwania lamotrydżynu znacząco zależy od leków stosowanych równolegle. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy współczesnym stosowaniu induktorów glukuronizacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotrydżynu wykazywała zależność liniową.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci

Klirens obliczany w odniesieniu do masy ciała jest wyższy u dzieci niż u dorosłych i najwyższy u dzieci do 5 roku życia. Czas półtrwania lamotrydżynu u dzieci jest ogólnie krótszy niż u dorosłych. Przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami enzymów, takimi jak karbamazepina i fenytoina, czas półtrwania wynosi średnio około 7 godzin i wydłuża się do 45–50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie z walproinianem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy z masą ciała od 3 do 16 kg przy doustnym stosowaniu równych dawek na kilogram masy ciała zaobserwowano niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat z podobną masą ciała. Średni czas półtrwania u dzieci do 26 miesięcy przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin i 38 godzin bez stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów. Międzyindywidualna zmienność klirensu przy podawaniu doustnych dawek u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47%). Przewidywane stężenia w osoczu krwi pacjentów tej grupy wiekowej mieściły się w granicach wartości u starszej grupy, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci w wieku starszym

Wyniki analizy farmakokinetycznej pacjentów z epilepsją uczestniczących w jednym badaniu nie wykazały klinicznie istotnych różnic w klirensie lamotrydżynu między pacjentami starszymi a młodymi. Po dawkach jednorazowych teoretyczny klirens zmniejszał się o 12%: z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie wynosiło 10%: z 41 ml/min u młodych pacjentów do 37 ml/min u starszych. Farmakokinetykę lamotrydżynu badano również u 12 zdrowych ochotników w wieku starszym, którym podano dawkę jednorazową 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w wieku starszym (0,39 ml/min/kg) mieści się w granicach średnich wartości klirensu (0,31–0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach z udziałem dorosłych pacjentów nie w wieku starszym po podaniu dawek jednorazowych od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 pacjentów poddawanych hemodializie otrzymało dawkę jednorazową 100 mg lamotrydżynu. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przy przewlekłej niewydolności nerek), 0,33 ml/min/kg (w okresie między sesjami hemodializy) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni czas półtrwania z osocza wynosił 42,9 godziny (przy przewlekłej niewydolności nerek), 57,4 godziny (w okresie między sesjami hemodializy) i 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych ochotników. Średnio około 20% (od 5,6 do 35,1%) lamotrydżynu obecnego w organizmie było usuwane w trakcie czterogodzinnej sesji hemodializy. Początkowe dawki lamotrydżynu dla tej grupy pacjentów należy ustalać z uwzględnieniem leków stosowanych równolegle. Zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Badanie farmakokinetyki dawki jednorazowej prowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby i 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. U pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B i C (według klasyfikacji Childa–Pugh) średni teoretyczny klirens lamotrydżynu wynosił odpowiednio 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg i 0,10 ml/min/kg w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u ochotników z grupy kontrolnej. Początkowe, dobowane i utrzymujące dawki u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby należy zmniejszyć.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że lamotrydżyn w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym wykazuje aktywność przeciwarytmiczną klasy IB. Hamuje kanały sodowe serca człowieka, wykazując szybką kinetykę początku i końca działania oraz silną zależność od potencjału, co odpowiada działaniu innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych lamotrydżyn nie spowalniał przewodnictwa komorowego (rozciąganie QRS) u zdrowych ochotników w starannym badaniu QT. Jednak u pacjentów z klinicznie istotnym uszkodzeniem strukturalnym lub funkcjonalnym serca lamotrydżyn może potencjalnie spowalniać przewodnictwo komorowe serca (rozciąganie QRS) i wywoływać proarytmię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Epilepsja. Dorośli i dzieci od 13. roku życia.

Terapia uzupełniająca lub monoterapia napadów częściowych i napadów uogólnionych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gasta. Lamotrydzyn stosuje się jako terapię uzupełniającą, jednak w przypadku zespołu Lennox’a-Gasta może być stosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci od 2. do 12. roku życia.

Terapia uzupełniająca napadów częściowych i napadów uogólnionych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta.

Monoterapia typowych absansów.

Zaburzenie dwubiegunowe.

Dorośli (od 18. roku życia).

Profilaktyka stanów depresyjnych u chorych z dwubiegunowym zaburzeniem afektywnym typu I, u których dominują epizody depresyjne.

Lamotrydzyn nie jest wskazany w leczeniu nagłym napadów maniakalnych lub depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Lamotrydzyn jest przeciwwskazany u pacjentów znanym nadwrażliwością na lamotrydzyn lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych pacjentów.

Ustalono, że enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotrydzyny jest 5’-difosfo-uronidyna (UDP)-glukuronozylotransferaza (UGT). W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na teoretyczny klirens lamotrydzyny. Leki indukujące enzym cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) o działaniu silnym lub umiarkowanym, które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotrydzyny. Nie ma dowodów, że lamotrydzyn może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrydzyn może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wykazują istotny wpływ kliniczny na stężenie lamotrydzyny, wymieniono w tabeli 2. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania tych leków podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tej tabeli wymieniono leki, które wykazano jako mające niewielki lub żaden wpływ na stężenie lamotrydzyny. Ogólnie rzecz biorąc, nie przewiduje się, że współrzędne stosowanie takich leków spowoduje jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z padaczką, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotrydzyny.

Tabela 2

Wpływ leków na stężenie lamotrydzyny

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne znajdują się w podrozdziale „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Współdziałanie z lekami przeciwpadaczkowymi (LPP)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półtrwania mniej więcej dwukrotnie. Pacjentom stosującym jednocześnie kwas walproinowy należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre LPP (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) i w ten sposób przyspieszają metabolizm lamotryginy. Pacjentom stosującym jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital lub primidon należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów stosujących karbamazepinę razem z lamotryginą. Objawy te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych dorosłych ochotników, jednak nie przeprowadzono badań zmniejszenia dawki.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych dorosłych ochotnikach, którzy stosowali dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg, stwierdzono, że okskarbazepina nie wpływała na metabolizm lamotryginy, a lamotrygina z kolei nie wpływała na metabolizm okskarbazepiny. Pacjentom stosującym jednocześnie okskarbazepinę należy zastosować schemat dawkowania dla terapii wspomagającej lamotryginą bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego.

Zgodnie z danymi analizy retrospektywnej poziomów w osoczu u pacjentów stosujących lamotryginę z lub bez gabapentyny, stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia teoretycznego klirensu lamotryginy.

Potencjalne interakcje lekowe między lewetiracetamem a lamotryginą badano poprzez ocenę stężenia obu leków w surowicy krwi podczas klinicznych badań kontrolowanych placebo. Zgodnie z tymi danymi substancje nie wpływają na farmakokinetykę wzajemnie.

Stężenie równowagowe lamotryginy w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabalinem (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma farmakokinetycznej interakcji między lamotryginą a pregabalinem.

Topiramate nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryginą (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Nie zaobserwowano wpływu jednoczesnego stosowania lakozamidu (200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenie lamotryginy w osoczu w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi.

W połączonym analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych, badających dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi, kontrolowane badania wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie w osoczu współużywanych leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich wiązania z białkami.

Współdziałanie z innymi substancjami psychotropowymi

Podczas jednoczesnego stosowania 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g bezwodnego glukonianu litu, podawanego dwa razy dziennie przez 6 dni 20 zdrowym ochotnikom, farmakokinetyka litu nie uległa zmianie.

W badaniu z udziałem 12 pacjentów wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i prowadziły jedynie do niewielkiego wzrostu pola pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryginy.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych dorosłych ochotnikach 15 mg olanzapiny zmniejszało pole pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryginy 400 mg/dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy podawaniu pojedynczej dawki 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu z lamotryginą u 12 z 14 ochotników zgłaszano wystąpienie senności w porównaniu do 1 na 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnych przypadków senności przy stosowaniu tylko lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy otrzymywali lamotryginę (100–400 mg/dobę), dawki aripiprazolu zwiększono z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę przez 7 dni i stosowano jeszcze przez kolejne 7 dni. Obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy o około 10 %.

Badania in vitro wykazały, że obecność amitryptyliny, bupropionu, klonazepamu, haloperidolu lub lorazepamu może minimalnie spowolnić powstawanie głównego metabolitu lamotryginy – 2-N-glukuronidu. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryginy nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny ani trazodon. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Współdziałanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy.

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic, które stosowały tabletkę zawierającą kombinację „etyniloestradiol 30 µg/lewonorgestrel 150 µg”, zaobserwowano około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co z kolei spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. Podczas tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez antykoncepcji) stężenie lamotryginy w surowicy krwi stopniowo wzrastało, osiągając poziom około dwukrotnie wyższy niż przy jednoczesnym stosowaniu obu leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przy jednoczesnym stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie jest wymagana korekta dawek lamotryginy w fazie tytrymacji. Jednak dawki utrzymania lamotryginy należy zwiększać lub zmniejszać za każdym razem, gdy pacjentka rozpoczyna lub kończy stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Zgodnie z danymi badań, u 16 kobiet-ochotnic lamotrygina w stężeniach równowagowych przy dawce 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etyniloestradiolu, będącego składnikiem kombinowanej tabletki doustnej antykoncepcyjnej. Obserwowano stałe, niewielkie zwiększenie klirensu lewonorgestrelu, co prowadziło do zmniejszenia pola pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Poziomy surowicy hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego i estradiolu zarejestrowane w tym badaniu wskazywały na osłabione hamowanie czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, mimo że poziom progesteronu w surowicy krwi wskazywał na brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u wszystkich 16 kobiet. Wpływ zmian poziomu surowicy hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do dawkowania dla kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wpływ lamotryginy w dawce dobowej przekraczającej 300 mg nie był badany. Badania innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych również nie były prowadzone.

Współdziałanie z innymi lekami.

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników ryfampicyna przyspieszała klirens i skracała czas półtrwania lamotryginy poprzez indukcję wątrobowych enzymów odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów stosujących terapię towarzyszącą ryfampicyną należy stosować schemat leczenia zalecany dla leczenia lamotryginą i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, lopinawir/rytonawir dwukrotnie obniżają stężenie lamotryginy w osoczu poprzez indukcję glukuronidacji. W leczeniu pacjentów, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać schematu terapii zalecanego przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań z udziałem zdrowych ochotników, stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) przez 9 dni zmniejszało AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (przy pojedynczej dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych ochotnikach, stosowanie paracetamolu 1 g cztery razy dziennie zmniejszało AUC i Cmin lamotryginy w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Badania in vitro wykazały, że tylko lamotrygina, a nie jej metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem organicznych transporterów kationowych 2 (OCT 2) w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z lekami, które są substratami OCT 2 i wydalane nerkami (np. metformyna, gabapentyna, wareniklina), może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków w osoczu. Kliniczna istotność tego efektu pozostaje niejasna, jednak pacjentom stosującym równolegle takie leki, lamotryginę należy podawać ostrożnie.

Szczególne ostrzeżenia

Wysypka skórna

W pierwszych 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lamotryginiem może wystąpić objawowa reakcja skórna w postaci wysypki. W większości przypadków wysypka jest umiarkowana i ustępuje bez leczenia, jednak donoszono o występowaniu ciężkich reakcji skórnych wymagających hospitalizacji i przerwania leczenia lamotryginiem. Do takich przypadków należą reakcje skórne potencjalnie zagrażające życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), znana również jako zespół nadwrażliwości (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania lamotryginy, częstość ciężkich wysypek wynosiła około 1 na 500 pacjentów z epilepsją. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich wysypek wynosiła 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia poważnych wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych. Dane wskazują, że częstość przypadków wysypki wymagających hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 pacjentów.

U dzieci pierwsze objawy wysypki mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia tej reakcji niepożądanej u dzieci, u których pojawia się wysypka i gorączka w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki wydaje się silnie związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotryginy, przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotryginią (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) oraz jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Z ostrożnością należy stosować lamotryginię u pacjentów, którzy w wywiadzie mieli alergię lub wysypkę po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wysypek po leczeniu lamotryginią w tej grupie pacjentów była trzy razy wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) jest powiązany z ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekrolizu przy stosowaniu lamotryginy. Jeśli analiza obecności allelu HLA-B*1502 u pacjenta daje wynik pozytywny, decyzję o stosowaniu lamotryginy należy dokładnie rozważyć.

W przypadku pojawienia się wysypki skórnej należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i przerwać przyjmowanie lamotryginy, jeśli nie ma dowodów, że wysypka nie jest związana z przyjmowaniem leku. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotryginią, jeśli zostało ono przerwane z powodu wystąpienia wysypki po poprzednim leczeniu lamotryginią. W takim przypadku przy podejmowaniu decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść z leczenia i potencjalne ryzyko. Pacjentom, u których po stosowaniu lamotryginy wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz lub reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), nie wolno ponownie przepisywać lamotryginy.

Donoszono również, że wysypka skórna może być częścią DRESS, znanego również jako zespół nadwrażliwości. Stan ten towarzyszą różnorodne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia wyników badań krwi od normy, zaburzenia funkcji wątroby i nerek oraz aseptyczny meningit (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrzwążowej krzepnięcia krwi (DIC) i niewydolności wielu narządów. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wysypki. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie ma innych przyczyn, należy przerwać przyjmowanie lamotryginy.

W większości przypadków po odstawieniu leku aseptyczny meningit ustępuje, ale w niektórych przypadkach może nawracać po ponownym przepisaniu lamotryginy. Ponowne przepisanie lamotryginy powoduje szybkie powrót objawów, które często są cięższe. Pacjentom, u których lamotrygina została odstawiona z powodu wystąpienia aseptycznego meningitu po poprzednim przepisaniu, nie wolno ponownie przepisywać lamotryginy.

Donoszono również o reakcjach fotouczulenia związanych ze stosowaniem lamotryginy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub szybkim dozowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z lamotryginą, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli kontynuacja leczenia lamotryginią jest klinicznie uzasadniona, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków zabezpieczających przed promieniowaniem UV).

Zespół hemofagocytarnego limfogranulicytozy (HLH)

Donoszono o przypadkach HLH u pacjentów przyjmujących lamotryginię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). HLH charakteryzuje się takimi objawami klinicznymi, jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może być stanem zagrażającym życiu.

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach związanych z HLH i zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku ich wystąpienia podczas leczenia lamotryginią.

Pacjentów, u których występują takie objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć możliwość rozpoznania HLH. Leczenie lamotryginią należy przerwać, jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii powyższych objawów.

Pogorszenie stanu klinicznego i ryzyko samobójstwa

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym z epilepsją, lekami przeciwpadaczkowymi, donoszono o myśli i zachowaniach samobójczych. Dane z metaanalizy randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazały niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka przy stosowaniu lamotryginy.

Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi pogorszenie objawów depresji i/lub zachowań samobójczych może występować niezależnie od stosowania leków do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, w tym lamotryginy. Pacjentów leczonych lamotryginią z powodu zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie obserwować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i myśli samobójczej, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów, szczególnie tych z wywiadem myśli lub zachowań samobójczych, u młodych oraz u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazali znaczące myśli samobójcze, ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych może być większe, co wymaga dokładnego monitorowania podczas leczenia.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/powstań samobójczych, szczególnie jeśli objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią już istniejących objawów, należy rozważyć zmianę trybu terapii, w tym odstawienie leku.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotryginy

Kombinacja „etynylestradiol 30 μg/lewonorogestrel 150 μg” zwiększa wydalanie lamotryginy około dwukrotnie, co z kolei zmniejsza stężenie lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Obniżenie stężenia lamotryginy może prowadzić do utraty kontroli nad napadami. W celu osiągnięcia maksymalnego efektu terapeutycznego w większości przypadków konieczne jest zwiększenie (poprzez dozowanie) dawki utrzymującej lamotryginy (dwukrotnie). Po odstawieniu środków antykoncepcyjnych klirens lamotryginy może wzrosnąć dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotryginy może wywoływać reakcje niepożądane zależne od dawki, dlatego pacjentki powinny być pod ścisłą kontrolą lekarza.

U kobiet, które nie stosują jeszcze leków indukujących glukuronidację lamotryginy i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą między cyklami (tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, czasowe zwiększenie stężenia lamotryginy w czasie tygodniowej przerwy. To zwiększenie może wywoływać reakcje niepożądane zależne od dawki, dlatego należy rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji bez tygodniowej przerwy (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub metody niehormonalne).

Interakcji lamotryginy z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub lekami hormonalnymi nie badano, ale mogą one podobnie wpływać na farmakokinetykę lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych

Badanie interakcji farmakokinetycznej lamotryginy ze środkiem antykoncepcyjnym hormonalnym (kombinacja „etynylestradiol 30 μg/lewonorogestrel 150 μg”) z udziałem 16 zdrowych ochotników wykazało niewielkie zwiększenie wydalania lewonorogestrelu oraz zmiany stężenia hormonu folitropiny i hormonu luteinizującego w surowicy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Niemniej nie można wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentek przyjmujących jednocześnie lamotryginię i hormonalne środki antykoncepcyjne te zmiany prowadzą do obniżenia ich skuteczności. Dlatego pacjentki powinny niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Wpływ lamotryginy na podłoża transporterów organicznych kationów 2 (OCT2)

Lamotrygina jest inhibitorem nerkowej sekrecji kanalikowej poprzez białka transporterów organicznych kationów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Może to prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków wydzielanych głównie tym szlakiem. Dlatego stosowanie Lamal® z podłożami OCT2 o wąskim oknie terapeutycznym, np. z dofetylidem, nie jest zalecane.

Dihydrofolianoreduktaza

Lamotrygina jest słabym inhibitorem dihydrofolianoreduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu możliwe jest jej działanie na metabolizm folianów. Jednak przy długotrwałym stosowaniu lamotryginy nie stwierdzono istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy i erytrocytach w ciągu 1 roku oraz stężenia folianów w erytrocytach w ciągu 5 lat.

Niewydolność nerek

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z nerek w końcowym stadium niewydolności nerek stężenia lamotryginy w osoczu istotnie się nie zmieniały. Jednak możliwe jest kumulowanie się metabolitu glukuronidowego. Dlatego przy leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci przyjmujący inne leki zawierające lamotryginię

Lamotryginy nie należy przepisywać pacjentom, którzy są już leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotryginię, bez konsultacji z lekarzem.

Typ EKG Brugadego i inne zaburzenia rytmu serca oraz anomalie przewodnictwa

Zaburzenia rytmu komorowego typu ST-T oraz typowy EKG Brugadego obserwowano u pacjentów przyjmujących lamotryginię.

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym może spowalniać przewodnictwo komorowe (z poszerzeniem zespołu QRS) i wywoływać proarytmie u pacjentów z chorobami serca. Lamotrygina działa jako słaby lek przeciwarytmiczny klasy IB, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może nasilać takie ryzyko. Na podstawie głębokiej analizy wpływu na interwał QT u zdrowych ochotników, lamotrygina w dawkach terapeutycznych do 400 mg/dobę nie spowalniała przewodnictwa komorowego (bez poszerzenia zespołu QRS) i nie wydłużała interwału QT. Należy dokładnie rozważyć celowość stosowania lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub funkcjonalnymi serca, takimi jak zespół Brugadego lub inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli przepisanie lamotryginy tym pacjentom jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem stosowania leku należy skonsultować się z kardiologiem.

Składniki pomocnicze

Jedna tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, dlatego lek może być uważany za pozbawiony sodu.

Rozwój u dzieci

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój funkcji poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych.

Epilepsja

Nagłe odstawienie lamotryginy, tak jak innych leków przeciwpadaczkowych, może sprowokować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego odstawienia leku (np. przy pojawieniu się wysypki), dawkę lamotryginy należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 2 tygodnie.

Z literatury wynika, że ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielu narządów i zespół rozsianej wewnątrzwążowej krzepnięcia krwi, czasem zakończone śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia lamotryginią.

Może występować istotne pogorszenie kliniczne pod względem częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli innego typu napadów. Leczenie lamotryginią może nasilać napady miokloniczne.

Dane wskazują, że odpowiedź na leczenie lamotryginią w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie lamotryginią w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyna tego jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe

Dzieci i młodzież (do 18 roku życia)

Leczenie lekami przeciwdepresyjnym wiąże się z zwiększone ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychiatrycznymi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać konsultację specjalisty. Gdy kobieta planuje ciążę, leczenie przeciwpadaczkowe należy odpowiednio przeanalizować. Jeśli pacjentka już przyjmuje leki przeciwpadaczkowe, należy unikać nagłego odstawienia, ponieważ może to prowadzić do nawrotu napadów padaczkowych i mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. Preferowana jest monoterapia, ponieważ stosowanie skojarzonej terapii lekami przeciwpadaczkowymi zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotryginy

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet, które przyjmowały monoterapię lamotryginią w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 8700), nie wskazuje na istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych rozwoju, w tym rozszczepu wargi i podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Jeśli leczenie lamotryginią jest uznawane za konieczne w czasie ciąży, zaleca się stosowanie jej w najniższej możliwej dawce terapeutycznej.

Lamotrygina wywiera słaby wpływ inhibitora na dihydrofolianoreduktazę i dlatego teoretycznie może zwiększać ryzyko zaburzeń rozwoju embrionu i płodu z powodu obniżenia poziomu kwasu foliowego. Należy rozważyć możliwość przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania ciąży i na wczesnych etapach ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotryginy i/lub jej efekt terapeutyczny. Istnieją doniesienia o obniżeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży z potencjalnym ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotryginy może szybko wzrosnąć z ryzykiem wystąpienia niepożądanych zjawisk zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotryginy w surowicy należy monitorować przed, w trakcie i po ciąży, a także wkrótce po porodzie. W razie potrzeby dawkę należy dostosować, aby utrzymać stężenie lamotryginy w surowicy na tym samym poziomie, co przed ciążą, lub dostosować dawkę zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Ponadto po porodzie należy monitorować występowanie niepożądanych zjawisk zależnych od dawki.

Okres karmienia piersią

Donoszono, że lamotrygina w różnych stężeniach przenika do mleka matki, w wyniku czego całkowite stężenie lamotryginy u niemowlęcia może osiągnąć około 50% stężenia lamotryginy zarejestrowanego u matki. W związku z tym u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenie lamotryginy w surowicy może osiągnąć poziom, przy którym występują efekty farmakologiczne.

Należy porównać potencjalną korzyść z karmienia piersią z możliwym ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli kobieta leczona lamotryginą decyduje się karmić piersią, należy dokładnie obserwować niemowlę i monitorować występowanie niepożądanych zjawisk, takich jak efekt uspokajający, wysypka, niewystarczający przyrost masy ciała.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotryginy na płodność.

Wpływ na zdolność reagowania podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Dane z dwóch badań na ochotnikach wykazały, że wpływ lamotryginy na koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, kontrolę ciała i subiektywny efekt uspokajający nie różni się od efektu placebo. W badaniach klinicznych stosowania lamotryginy donoszono o reakcjach niepożądanych o charakterze neurologicznym, takich jak zawroty głowy i podwójne widzenie, dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić swoją reakcję na leczenie lamotryginią, zanim usiądą za kierownicą samochodu lub będą pracować z innymi urządzeniami. Ponieważ istnieje indywidualna reakcja na leki przeciwpadaczkowe, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółowych zasad prowadzenia pojazdów w tych przypadkach.

Sposób stosowania i dawki.

Lamal® w formie tabletów należy połykać całe, nie żując i nie dzieląc.

W przypadku gdy obliczona dawka lamotrydzynu (np. u dzieci z padaczką lub u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby) nie odpowiada całkowitej liczbie tabletek, podawaną dawkę należy zaokrąglić w dół do najbliższej mniejszej liczby całych tabletek.

Ponowne rozpoczęcie leczenia.

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymaniowej przy wznowieniu przyjmowania Lamal® u pacjentów, którzy z dowolnej przyczyny przerwali leczenie, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiego wysypki jest związane z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki lamotrydzynu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Im dłuższy czas od ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do dawki utrzymaniowej. Jeżeli od momentu przerwania przyjmowania lamotrydzynu upłynęło więcej niż pięć okresów półtrwania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dawkę Lamal® należy zwiększać do dawki utrzymaniowej zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się wznowienia przyjmowania Lamal® u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotrydzynem, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko.

Padaczka.

Poniżej przedstawiono zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymaniowe dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 3) oraz dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 4). Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa jej dalszego zwiększania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W przypadku odstawienia współlekowanego leku przeciwpadaczkowego lub dodania do schematu leczenia innego leku przeciwpadaczkowego/produktu leczniczego zawierającego lamotrydzyn, należy uwzględnić wpływ, jaki mogą one mieć na farmakokinetykę lamotrydzynu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 3

Zalecane schematy leczenia padaczki u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

Tabela 4

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji

(ogólna dawka dzienna w mg/kg masy ciała/doba) **

**Jeśli obliczona dawka lamotrydżynu nie może być osiągnięta za pomocą całych tabletek, dawkę należy zaokrąglić do najbliższej całkowitej tabletki.

W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i dostosowywać dawkę w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od dwóch do sześciu lat będą wymagać dawki utrzymania zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola napadów padaczkowych zostanie osiągnięta za pomocą terapii wspomagającej, można odstawić współużywane AED i kontynuować monoterapię lekiem Lamal®.

Dzieci poniżej 2. roku życia.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotrydżynu w terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz punkt «Szczególne wskazania») są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotrydżynu u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. W związku z tym Lamal® nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia. Jeśli na podstawie klinicznych potrzeb podjęto decyzję o terapii Lamal®, należy zapoznać się z punktami «Szczególne wskazania» i «Właściwości farmakologiczne».

Bipolarny zaburzenie.

Zalecane zwiększenie dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat przejścia obejmuje zwiększenie dawki lamotrydżynu do dawki utrzymania stabilizującej w ciągu sześciu tygodni (tabela 5), po czym inne leki psychotropowe i/lub przeciwpadaczkowe mogą być odstawione w przypadku wskazań klinicznych (tabela 6). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym przepisaniu innych leków psychotropowych i/lub AED przedstawiono w tabeli 7. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa dalszego zwiększania dawki (patrz punkt «Szczególne wskazania»).

Tabela 5

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia dobowej dawki utrzymania stabilizującej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Docelowa dawka utrzymująca jest dostosowywana w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 6

Dorośli (powyżej 18. roku życia): dawka utrzymująca po odstawieniu leków stosowanych współbieżnie w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymującej inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg/ dobę.

Tabela 7

Dorośli (od 18 roku życia): korekta dawki dobowej przy jednoczesnym stosowaniu innych leków u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącej zmiany dawkowania lamotrydzynu przy stosowaniu innych leków.

Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji lekowych mogą być zalecane następujące schematy.

Wycofanie lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Według danych z badań klinicznych, nie zaobserwowano zwiększenia częstości, nasilenia ani typu działań niepożądanych po szybkim odstawieniu lamotryginy w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą przerywać przyjmowanie Lamal® bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18. roku życia).

Lamal® nie jest zalecany w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych u dzieci (do 18. roku życia), ponieważ randomizowane badania dotyczące odstawiania nie wykazały istotnej skuteczności leku i wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakodynamika”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamal® dla szczególnych grup pacjentów.

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Stosowanie kombinacji etyniloestradiolu/lewonorgetreryny (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po zakończeniu fazy wytwarzania dawki konieczne może być stosowanie wyższych dawek utrzymujących lamotryginy (niemal dwukrotnie wyższych) w celu osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. W ciągu tygodnia, w którym lek nie był przyjmowany, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji niezwiązanej z tygodniem bez przyjmowania leku jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rozpoczęcie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów przyjmujących utrzymujące dawki lamotryginy i NIE przyjmujących induktorów glukuronidacji.

W większości przypadków dawkę utrzymującą lamotryginy należy podwoić (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się, aby od momentu rozpoczęcia przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych dawkę lamotryginy zwiększać o 50–100 mg/dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać tej wartości, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie wymaga jej przekroczenia.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne obejmujące tydzień bez aktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych niezwiązanych z tygodniem bez przyjmowania tabletek jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przestanie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów, którzy już przyjmują utrzymujące dawki lamotryginy i NIE przyjmują leków indukujących glukuronidację lamotryginy.

W większości przypadków dawkę utrzymującą lamotryginy należy zmniejszyć o 50 % (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dobowej dawki lamotryginy o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25 % całkowitej dobowej dawki tygodniowo) przez 3 tygodnie, chyba że inne wskazania wynikające z indywidualnej odpowiedzi klinicznej wymagają inaczej.

Pomiar stężenia lamotryginy w osoczu krwi przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryginy jest utrzymywane. U kobiet, które chcą przestać przyjmować hormonalne środki antykoncepcyjne obejmujące tydzień bez aktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbki do oceny stężenia lamotryginy po trwałym zaprzestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie powinny być pobierane w pierwszym tygodniu po jego odstawieniu.

Rozpoczęcie terapii lamotryginy u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki, przedstawionym w tabelach.

Rozpoczęcie i przestanie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów, którzy już przyjmują utrzymujące dawki lamotryginy, a także PRZYJMUJĄ induktory glukuronidacji lamotryginy.

Korekta zalecanej dawki utrzymującej lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie jednoczesne z atazanawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu jej do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują utrzymującą dawkę lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu atazanawiru/rytonawiru może być potrzebne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy zaprzestaniu przyjmowania atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z lopinawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu jej do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują utrzymujące dawki lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być potrzebne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu należy przeprowadzać przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej).

Korekta dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65. roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Lamal® u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek dawkę początkową lamotryginy ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Dawkę początkową, wzrastającą i utrzymującą należy zmniejszyć o około 50 % u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg klasyfikacji Childa-Puga) oraz o 75 % u pacjentów z ciężkim (stopień C wg klasyfikacji Childa-Puga) stopniem niewydolności wątroby. Dawki wzrastające i utrzymujące należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Działanie lamotryginy jako monoterapii w leczeniu dzieci poniżej 2. roku życia lub jako terapii wspomagającej w leczeniu dzieci poniżej 1 miesiąca życia nie zostało zbadane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych u dzieci (do 18. roku życia) ze względu na brak potwierdzonej skuteczności oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Przedawkowanie.

Objawy i znaki

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były ataksja, nystagmus, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe i śpiączka. W przypadku przedawkowania zgłaszano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego) i wydłużenie odcinka QT. Poszerzenie zespołu QRS powyżej 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany w celu podjęcia odpowiedniej terapii wspierającej. Należy zastosować leczenie skierowane na zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywny), jeśli jest to konieczne. Dalsze leczenie należy dostosować do wskazań klinicznych, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wpływu na przewodzenie komorowe. Stosowanie dożylnej terapii lipidowej można rozważyć w leczeniu kardiotoksyczności słabo odpowiadającej na nadmanganek sodu. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20 % lamotryginy zostało wydalone z organizmu podczas 4-godzinnego sesji hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Efekty niepożądane.

Efekty niepożądane dla wskazań terapeutycznych w leczeniu epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, wymieniono w tabeli 8. Kategorie częstości pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzenia dwubiegunowego (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości w danych klinicznych dotyczących epilepsji i zaburzenia dwubiegunowego różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych, kategorie częstości pochodzą z innego doświadczenia klinicznego.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania w następujący sposób:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

1. Zaburzenia hematologiczne oraz limfadenopatia mogą być zarówno związane, jak i niezwiązane z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)/zespołem wrażliwości (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) oraz „Zaburzenia układu odpornościowego”).

2. O oparciu na skórze jako części tego syndromu, znanego również jako DRESS, również zgłaszano. Stan ten towarzyszyły różnorodne objawy ogólnoustrojowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, zaburzenia parametrów krwi oraz zaburzenia czynności wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC) i niewydolności wielu narządów. Ważne jest, aby zaznaczyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą występować nawet przy braku wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, przy braku innych przyczyn, należy przerwać stosowanie lamotrydżyny.

3. Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej przy innych stanach klinicznych.

Zauważono, że lamotrydyna może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona, a pojedyncze doniesienia opisywały efekty pozapiramidowe i choreoateozę u pacjentów bez tego stanu.

4. Zaburzenia czynności wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5. W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrydynę oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka była przyczyną odstawienia leku u 2% pacjentów. Wysypka miała charakter makulopapularny, najczęściej pojawiała się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu lamotrydyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zgłaszano występowanie ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespółu Stevensa-Johnsona, toksycznego zgorzeliny epidermy (zespołu Lyella) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Choć większość pacjentów odzyskuje zdrowie po odstawieniu lamotrydyny, u niektórych pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wydaje się ściśle związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotrydyny oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotrydyną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii lamotrydyną. Mechanizm, za pomocą którego lamotrydyna wpływa na metabolizm kostny, nie został ustalony.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 25 mg i 50 mg: po 10 tabletek w blistrze z folii aluminiowej i folii poliwinylowej; po 3 blistery (30 tabletek) w opakowaniu kartonowym.

Tabletki 100 mg i 200 mg: po 15 tabletek w blistrze z folii aluminiowej i folii poliwinylowej; po 2 blistery (30 tabletek) w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republika Macedonii Północnej.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.