Lamal®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LAMAL® (LAMAL®)

Composizione:

sostanza attiva: lamotrigina;

1 compressa contiene 25 mg, oppure 50 mg, oppure 100 mg, oppure 200 mg di lamotrigina;

sostanze ausiliarie: idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, carbonato di calcio, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, silicato di magnesio e alluminio, magnesio stearato, saccarina sodica, povidone, cellulosa microcristallina, aromatizzante di ribes nero 501017 APO551 (maltodestrina, aromi, glicerolo triacetato (E 1518), citrato di trietile (E 1505), caramello solfite ammoniacale (E 150D).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco;

compresse da 50 mg, oppure 100 mg, oppure 200 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco, con un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Lamotrigina. Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

I risultati degli studi farmacologici indicano che lamotrigina è un bloccante dipendente dal potenziale e dalla frequenza dei canali sodici voltaggiodipendenti. Essa inibisce l'attivazione ripetuta e sostenuta dei neuroni e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che questo effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

I meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare rimangono invece non completamente chiariti, anche se l'interazione con i canali sodici voltaggiodipendenti svolge un ruolo importante.

Effetti farmacodinamici

Studi sull'impatto dei farmaci sul sistema nervoso centrale hanno mostrato l'assenza di differenze significative tra placebo e lamotrigina (240 mg) in volontari sani, mentre sia la fenitoina (1000 mg) sia il diazepam (10 mg) hanno causato un peggioramento significativo della coordinazione visuomotoria fine, della motilità oculare e dell'equilibrio corporeo, oltre a indurre un effetto sedativo soggettivo.

In un altro studio, una dose orale singola di 600 mg di carbamazepina ha causato un peggioramento significativo della coordinazione visuomotoria fine, della motilità oculare e dell'equilibrio corporeo, nonché un aumento della frequenza cardiaca. Al contrario, i risultati ottenuti con lamotrigina alle dosi di 150 mg e 300 mg non sono risultati diversi rispetto al placebo.

Effetto della lamotrigina sulla conduzione cardiaca

In uno studio condotto su volontari sani adulti, l'effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/giorno) sulla conduzione cardiaca è stato valutato mediante elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni. Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante della lamotrigina sull'intervallo QT.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare

L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi clinici.

Lo studio SCAB2003 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato con placebo e litio, a dose fissa, per la prevenzione a lungo termine di episodi ricorrenti di depressione e/o mania. È stato condotto su pazienti con disturbo bipolare di tipo I, con un attuale o recente episodio depressivo maggiore. Dopo una fase di stabilizzazione ottenuta con monoterapia a base di lamotrigina o con terapia aggiuntiva, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei cinque gruppi di trattamento per un periodo fino a 76 settimane (18 mesi): lamotrigina (50, 200, 400 mg/giorno), litio (livelli sierici compresi tra 0,8 e 1,1 mmol/l) o placebo. Il punto finale primario è stato il «tempo fino all'intervento per un episodio dell'umore (TIME)», dove per intervento si intendeva un trattamento farmacologico aggiuntivo o una terapia elettroconvulsivante (ECT). Lo studio SCAB2006 è stato condotto con un disegno analogo allo studio SCAB2003, ma con un regime di dosaggio più flessibile per la lamotrigina (da 100 a 400 mg/giorno) e su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un attuale o recente episodio maniacale. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Sintesi dei risultati degli studi sull'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I

Frazione di pazienti senza eventi alla settimana 76
	Studio SCAB2003 Disturbo bipolare di tipo I			Studio SCAB2006 Disturbo bipolare di tipo I
Criterio di inclusione	Episodio depressivo maggiore			Episodio maniacale maggiore
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Senza intervento	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valore p del test log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-

Senza depressione	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valore p del test log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-

Senza mania	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valore p del test log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un'analisi aggiuntiva del tempo fino al primo episodio depressivo e del tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto ha mostrato che nei pazienti trattati con lamotrigina il primo episodio depressivo si è verificato statisticamente più tardi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statistica nel tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto.

L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzatori dell'umore non è stata adeguatamente studiata.

Pediatria

Pazienti da 1 a 24 mesi di età

L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva nei crisi parziali nei bambini da 1 a 24 mesi di età sono state valutate in un piccolo studio in doppio cieco, controllato con placebo, di interruzione del trattamento. Il trattamento è stato iniziato in 177 pazienti con una titolazione della dose secondo lo schema raccomandato per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni. La dose minima disponibile di lamotrigina è contenuta nelle compresse da 2 mg. Pertanto, in alcuni casi lo schema posologico standard è stato adeguatamente modificato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg ogni due giorni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). Le concentrazioni sieriche sono state determinate alla fine della seconda settimana della fase di titolazione e della fase di somministrazione della dose successiva, ridotta o non aumentata a causa del raggiungimento di concentrazioni superiori a 0,41 mcg/ml – concentrazioni previste negli adulti in questo punto temporale della terapia. Alla fine della seconda settimana, alcuni pazienti hanno richiesto una riduzione della dose fino al 90%. 38 pazienti con effetto terapeutico (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati in due gruppi: placebo o continuazione della lamotrigina. La mancanza di efficacia del trattamento successivo è stata osservata nell'84% dei pazienti del gruppo placebo (16 su 19) e nel 54% dei pazienti del gruppo lamotrigina (11 su 19). La differenza non è risultata statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Complessivamente, fino a 72 settimane, 256 pazienti da 1 a 24 mesi di età hanno ricevuto lamotrigina in dosi comprese tra 1 e 15 mg/kg/die. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in questa fascia di età è risultato analogo a quello osservato nei bambini più grandi, ad eccezione del peggioramento delle crisi (≥ 50%), che si è verificato statisticamente più spesso nei bambini di età inferiore ai 2 anni (26%) rispetto ai bambini più grandi (14%).

Sindrome di Lennox-Gastaut

Non sono disponibili dati sulla monoterapia nei crisi associati alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Prevenzione degli episodi dell'umore nei bambini (10–12 anni) e negli adolescenti (13–17 anni)

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della lamotrigina IR in compresse a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento nel ritardare gli episodi dell'umore in bambini e adolescenti (10–17 anni) di entrambi i sessi con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I, che avevano raggiunto remissione o miglioramento con la lamotrigina in combinazione con farmaci antipsicotici o altri antidepressivi. L'analisi primaria di efficacia (tempo fino a un evento bipolare) non ha mostrato un risultato statisticamente significativo (p = 0,0717), indicando mancanza di efficacia. Inoltre, l'analisi di sicurezza ha evidenziato un aumento del comportamento suicidario nel gruppo lamotrigina: 5% (4 pazienti) rispetto a 0 nel gruppo placebo.

Farmacocinetica

Absorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo un pasto, ma questo non influisce sul livello di assorbimento. Esistono significative variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, ma i valori individuali di un singolo paziente di solito non variano.

Distribuzione

Approssimativamente il 55% della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Un effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche è improbabile.

Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

La lamotrigina induce in misura minima, dipendente dalla dose, il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri farmaci antiepilettici e i dati disponibili indicano che un'interazione tra lamotrigina e altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450 è improbabile.

Eliminazione

La clearance plasmatica teorica nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di un metabolita e successiva escrezione del materiale coniugato glucuronidato nell'urina. Meno del 10% della dose viene escreto immodificato nell'urina. Solo il 2% della lamotrigina trasformata viene eliminato attraverso l'intestino. La clearance e il tempo di emivita sono dose-dipendenti. Il tempo di emivita teorico nel plasma dei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio su pazienti con sindrome di Gilbert, la clearance media teorica in questi soggetti era inferiore del 32% rispetto al gruppo di controllo, ma entro l'intervallo definito per il campione generale di pazienti.

Il tempo di emivita della lamotrigina dipende fortemente dai farmaci concomitanti. Il tempo di emivita medio può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronidazione come carbamazepina e fenitoina, oppure aumentare di circa 70 ore con l'assunzione contemporanea esclusiva di valproato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose più alta studiata – 450 mg – la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato una relazione lineare.

Popolazioni specifiche di pazienti

Pediatria

La clearance, rapportata al peso corporeo, è più alta nei bambini rispetto agli adulti ed è massima nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti. Quando somministrata concomitantemente con induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, il tempo di emivita medio è di circa 7 ore e aumenta a 45–50 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini da 2 a 26 mesi di età

In 143 pazienti da 2 a 26 mesi di età con peso corporeo da 3 a 16 kg, con somministrazione orale di dosi equivalenti per chilogrammo di peso corporeo, è stata osservata una clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore ai 2 anni con peso corporeo simile. Il tempo di emivita medio nei bambini di età inferiore ai 26 mesi era di 23 ore con terapia induttrice enzimatica, di 136 ore con assunzione concomitante di valproato e di 38 ore senza farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale della clearance con dosi orali nei pazienti da 2 a 26 mesi è risultata elevata (47%). Le concentrazioni sieriche previste in questa fascia di età erano entro i limiti osservati nel gruppo più grande, anche se con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni pazienti presentavano valori più elevati di concentrazione massima.

Anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica in pazienti con epilessia in uno studio non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella clearance della lamotrigina tra pazienti anziani e giovani. Dopo dosi singole, la clearance teorica diminuiva del 12%: da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento, la riduzione era del 10%: da 41 ml/min nei giovani a 37 ml/min negli anziani. La farmacocinetica della lamotrigina è stata inoltre studiata in 12 volontari sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio della clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio dei valori di clearance (0,31 – 0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi su pazienti adulti non anziani dopo somministrazione di dosi singole da 30 a 450 mg.

Pazienti con compromissione renale

12 volontari con insufficienza renale cronica e 6 pazienti in emodialisi hanno ricevuto una dose singola di 100 mg di lamotrigina. La clearance media era di 0,42 ml/min/kg (in insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (tra le sessioni di emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. Il tempo medio di emivita nel plasma era di 42,9 ore (in insufficienza renale cronica), 57,4 ore (tra le sessioni di emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. In media, circa il 20% (da 5,6 a 35,1) della lamotrigina presente nell'organismo veniva eliminato durante una sessione di emodialisi di quattro ore. Le dosi iniziali di lamotrigina per questo gruppo di pazienti devono essere determinate tenendo conto dei farmaci concomitanti. Una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio sulla farmacocinetica di una dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani nel gruppo di controllo. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado A, B e C (secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance media teorica della lamotrigina era rispettivamente di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari del gruppo di controllo. Le dosi iniziali, titolate e di mantenimento per pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave devono essere ridotte.

Dati preclinici di sicurezza

Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, esercita un'attività antiaritmica di classe IB. Inibisce i canali sodio cardiaci umani, mostrando una cinetica rapida di insorgenza e cessazione e una forte dipendenza dal potenziale, coerente con l'azione di altri antiaritmici di classe IB. A dosi terapeutiche, la lamotrigina non rallenta la conduzione ventricolare (con allargamento del QRS) in volontari sani in studi attenti sul QT. Tuttavia, in pazienti con malattia cardiaca strutturale o funzionale clinicamente significativa, la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del QRS) e indurre proaritmia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia. Adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni.

Terapia aggiuntiva o monoterapia di crisi parziali e generalizzate dell’epilessia, comprese le crisi tonico-cloniche.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Lamotrigina viene utilizzata come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzata come farmaco antiepilettico (FAE) iniziale.

Bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni.

Terapia aggiuntiva di crisi parziali e generalizzate dell’epilessia, comprese le crisi tonico-cloniche e le crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia di assenze tipiche.

Disturbo bipolare.

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni).

Prevenzione degli episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, che presentano prevalentemente episodi depressivi.

Lamotrigina non è indicata per il trattamento d’urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Lamotrigina è controindicata nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

È stato stabilito che l’uridin 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare il clearance teorico della lamotrigina. Induttori degli enzimi del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, che sono noti per indurre l’UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina. Non esistono prove che lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. Lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I farmaci che sono stati dimostrati avere un effetto clinico rilevante sulla concentrazione di lamotrigina sono riportati nella tabella 2. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione». Inoltre, nella tabella sono elencati i farmaci che sono stati dimostrati avere un effetto minimo o nullo sulla concentrazione di lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che l’associazione di tali farmaci causi un effetto clinico. Tuttavia, si deve avvertire i pazienti con epilessia, la cui condizione sia particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 2

Effetto dei medicinali sulla concentrazione di lamotrigina

Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina

Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina

Medicinali che hanno scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina

Valproato

Atazanavir/ritonavir

Carbamazepina

Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel»

Lopinavir/ritonavir

Fenobarbitale

Fenitoina

Primidone

Rifampicina

Aripiprazolo

Bupropione

Felbamato

Gabapentin

Lacosamide

Levetiracetam

Litio

Olanzapina

Oxcarbazepina

Paracetamolo

Perampanel

Pregabalin

Topiramato

Zonisamide

Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per indicazioni sul dosaggio per le donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Interazione con farmaci antiepilettici (AED)

Il valproato, inibendo la glucuronidazione della lamotrigina, riduce il suo metabolismo e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte. Ai pazienti che ricevono contemporaneamente valproato deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alcuni AED (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche le UGT e accelerano pertanto il metabolismo della lamotrigina. Ai pazienti che ricevono contemporaneamente fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati effetti indesiderati del sistema nervoso centrale, tra cui vertigini, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, nei pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono con la riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio di lamotrigina e ossicarbazepina su volontari sani adulti, ma la riduzione della dose non è stata studiata.

In uno studio su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di ossicarbazepina di 1200 mg, si è osservato che l'ossicarbazepina non alterava il metabolismo della lamotrigina e che, viceversa, la lamotrigina non alterava il metabolismo dell'ossicarbazepina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente ossicarbazepina deve essere applicato il regime posologico previsto per la terapia aggiuntiva con lamotrigina senza valproato e senza induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio su volontari sani, l'assunzione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'ultima.

Secondo i dati di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici nei pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, si è osservato che il gabapentin non altera la clearance teorica della lamotrigina.

L'eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l'una dell'altra.

La concentrazione plasmatica di lamotrigina a regime stazionario non cambia con l'assunzione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

La topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L'assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.

Secondo uno studio, l'assunzione concomitante di zonisamide (200-400 mg/giorno) con lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell'epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

L'assunzione concomitante di lacosamide (200, 400 o 600 mg/giorno) non ha influenzato la concentrazione plasmatica di lamotrigina in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali.

In un'analisi combinata dei dati di tre studi clinici controllati con placebo che hanno esaminato l'aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10 %.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri farmaci antiepilettici dal loro legame proteico.

Interazione con altre sostanze psicotrope

L'assunzione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro, somministrato due volte al giorno per 6 giorni in 20 volontari sani, non ha modificato la farmacocinetica del litio.

In uno studio con 12 pazienti, dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di lamotrigina e hanno causato solo un lieve aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto in media l'area sotto la curva concentrazione-tempo e la Cmax della lamotrigina rispettivamente del 24 % e del 20 %. La lamotrigina alla dose di 200 mg non ha invece influenzato la farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina da 400 mg/giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone quando somministrate insieme a una dose singola di 2 mg in uno studio con 14 volontari sani adulti. Con l'assunzione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza, rispetto a 1 su 20 con risperidone soltanto. Nessun caso di sonnolenza è stato riportato con lamotrigina da sola.

In uno studio clinico con 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e mantenute per ulteriori 7 giorni. È stato osservato una riduzione della Cmax e dell'AUC della lamotrigina di circa il 10 %.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la presenza di amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam può rallentare in minima misura la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide. Questi esperimenti hanno inoltre dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati dallo studio del metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6.

Interazione con contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.

In uno studio con 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg», si è osservato un aumento dell'eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax della lamotrigina rispettivamente del 52 % e del 39 %. Durante l'interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente, raggiungendo un livello di circa 2 volte superiore rispetto all'assunzione concomitante dei farmaci (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Nell'assunzione concomitante di contraccettivi ormonali, non è necessaria alcuna correzione della dose di lamotrigina durante la fase di titolazione. Tuttavia, le dosi di mantenimento di lamotrigina devono essere aumentate o ridotte ogni volta che una paziente inizia o interrompe l'assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetia dei contraccettivi ormonali.

Secondo i dati di studi su 16 donne volontarie, la lamotrigina alle concentrazioni di regime ottenute con una dose di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell'etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. È stata osservata una lieve ma costante aumentata eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax del levonorgestrel rispettivamente del 19 % e del 12 %. I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante ed estradiolo registrati in questo studio indicavano un'inibizione attenuata dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene i livelli sierici di progesterone indicassero l'assenza di segni ormonali di ovulazione in tutte e 16 le donne. L'effetto delle variazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante e dell'aumento lieve dell'eliminazione del levonorgestrel sull'attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione» per il dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali e il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L'effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali.

In uno studio con 10 volontari maschi, la rifampicina ha accelerato la clearance e abbreviato il tempo di dimezzamento della lamotrigina mediante induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronidazione. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con rifampicina, deve essere seguito il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati di studi su volontari sani, lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina mediante induzione della glucuronidazione. Per il trattamento di pazienti già in terapia con lopinavir/ritonavir, deve essere seguito il regime terapeutico raccomandato per l'uso di lamotrigina con induttori della glucuronidazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati di studi con volontari sani, l'assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) per 9 giorni ha ridotto l'AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose singola di 100 mg) rispettivamente in media del 32 % e del 6 %. Ai pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere applicato un regime posologico adeguato di lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati di studi su volontari sani, l'assunzione di paracetamolo 1 g quattro volte al giorno riduceva l'AUC e la Cmin della lamotrigina nel plasma rispettivamente in media del 20 % e del 25 %.

Studi in vitro hanno dimostrato che solo la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è inibitore dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati indicano che la lamotrigina è un inibitore dell'OCT2 con un valore IC50 di 53,8 µM. L'assunzione concomitante di lamotrigina con medicinali che sono substrati dell'OCT2 ed eliminati dai reni (ad esempio metformina, gabapentin, vareniclina) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. L'importanza clinica di questo effetto non è chiara, ma la lamotrigina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali

Reazioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono verificarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi tali reazioni sono lievi e si risolvono spontaneamente, tuttavia sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione e l’interruzione del trattamento con lamotrigina. Tra queste reazioni vi sono eruzioni potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli adulti che hanno partecipato a studi clinici condotti secondo le attuali raccomandazioni per il dosaggio della lamotrigina, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è stata di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa metà di questi casi riguardava la sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1.000). Nei pazienti con disturbi bipolari, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è stata di 1 caso su 1.000.

Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti. Secondo i dati disponibili, l’incidenza di eruzioni che hanno richiesto l’ospedalizzazione nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini i primi segni di reazioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto i medici devono considerare la possibilità di tale reazione avversa nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, a un superamento della tabella di aumento del dosaggio raccomandata (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»), nonché all’uso concomitante di valproato (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La lamotrigina deve essere usata con cautela nei pazienti che in anamnesi hanno manifestato allergie o eruzioni cutanee in seguito all’uso di altri farmaci antiepilettici, poiché in questo gruppo di pazienti l’incidenza di eruzioni cutanee lievi dopo il trattamento con lamotrigina è risultata tre volte superiore rispetto al gruppo senza tale anamnesi.

L’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (principalmente cinesi e tailandesi) è associato al rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica durante il trattamento con lamotrigina. Se il test genetico del paziente per l’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto se non vi sono prove che l’eruzione non sia correlata al farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina dopo che questo è stato sospeso a causa di eruzioni cutanee insorte durante un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, si dovrà attentamente valutare il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale. Ai pazienti che hanno manifestato sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) dopo l’assunzione di lamotrigina, non deve essere ripetutamente somministrata lamotrigina.

Sono state inoltre riportate eruzioni cutanee come parte della DRESS, nota anche come sindrome da ipersensibilità. Questa condizione è accompagnata da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica si risolve dopo l’interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi alla ripresa della terapia con lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina determina un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. Ai pazienti nei quali lamotrigina è stata sospesa a causa di meningite asettica durante un precedente trattamento, non deve essere ripetutamente somministrata lamotrigina.

Sono stati inoltre riportati casi di reazioni di fotosensibilità associate all’uso di lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, tali reazioni si sono verificate dopo l’assunzione di dosi elevate (400 mg o più), un aumento del dosaggio o un’accelerazione della titolazione. Se si sospetta che un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari gravi) abbia una fotosensibilità legata alla lamotrigina, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Se si ritiene clinicamente appropriato proseguire il trattamento con lamotrigina, al paziente si dovrà raccomandare di evitare l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).

Linfogistiocitosi emofagocitaria (LGE)

Sono stati riportati casi di LGE in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La LGE si caratterizza per sintomi clinici come febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, elevati livelli sierici di ferritina, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. La LGE può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi associati alla LGE e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere immediatamente sottoposti a valutazione medica e si dovrà considerare la diagnosi di LGE. Il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto se non può essere identificata un’etiologia alternativa per i sintomi sopra descritti.

Peggioramento clinico e rischio suicidario

Nei pazienti trattati per diverse indicazioni, inclusa l’epilessia, con farmaci antiepilettici, sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi metanalitica di studi clinici randomizzati, controllati con placebo, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari con l’uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l’uso di lamotrigina possa aumentare tale rischio.

Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e coloro che se ne prendono cura devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti con disturbi bipolari, il peggioramento dei sintomi depressivi e/o il comportamento suicidario possono verificarsi indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusa la lamotrigina. I pazienti in trattamento con lamotrigina per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e per comportamenti suicidari, specialmente all’inizio del trattamento o durante variazioni della posologia. Il rischio di pensieri o tentativi suicidari può essere maggiore in alcuni pazienti, in particolare in quelli con anamnesi di comportamento suicidario o pensieri suicidi, nei giovani e in quelli che hanno manifestato forti tendenze suicidarie prima dell’inizio del trattamento; pertanto, è necessario un attento monitoraggio durante il trattamento.

In caso di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o di comparsa di pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi già esistenti, si dovrà considerare l’opportunità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del farmaco.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina

La combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così il livello di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione del livello di lamotrigina può portare alla perdita del controllo delle crisi. Per ottenere un effetto terapeutico ottimale, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Dopo l’interruzione dei contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può dimezzarsi. L’aumento delle concentrazioni di lamotrigina può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto le pazienti devono essere attentamente monitorate dal medico.

In donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (la cosiddetta settimana senza contraccettivi), può verificarsi un aumento temporaneo graduale del livello di lamotrigina durante la settimana di pausa. Tale aumento può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare un metodo contraccettivo senza pausa settimanale (ad esempio contraccezione ormonale continua o metodi non ormonali).

L’interazione tra lamotrigina e altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo analogo la farmacocinetica della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali

Uno studio sull’interazione farmacologica tra lamotrigina e contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg») condotto su 16 volontari sani ha dimostrato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’effetto di tali variazioni sull’ovulazione ovarica è sconosciuto. Tuttavia, non si può escludere che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano ridurre l’efficacia di questi ultimi. Le pazienti devono pertanto segnalare tempestivamente qualsiasi modifica del ciclo mestruale, ad esempio la comparsa di sanguinamento improvviso.

Effetto della lamotrigina sui substrati dei trasportatori organici di cationi 2 (OCT2)

La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale mediata dai trasportatori di cationi organici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di alcuni farmaci eliminati principalmente attraverso questo meccanismo. Pertanto, l’uso di Lamal® con substrati di OCT2 che hanno un indice terapeutico stretto, come il dofetilide, non è raccomandato.

Dihidrofolato reduttasi

La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l’uso prolungato, potrebbe influenzare il metabolismo dei folati. Tuttavia, con l’uso prolungato di lamotrigina, non si sono osservate significative variazioni nei livelli di emoglobina, volume corpuscolare medio, concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno e nei globuli rossi entro 5 anni.

Insufficienza renale

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate significativamente alterate. Tuttavia, è possibile un accumulo del metabolita glucuronide. Pertanto, il trattamento di pazienti con compromissione renale richiede cautela.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina

La lamotrigina non deve essere somministrata a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina, senza consultare un medico.

ECG tipo Brugada e altre aritmie e anomalie della conduzione cardiaca

Anomalie ST-T aritmogene e tracciato ECG tipo Brugada sono stati osservati in pazienti che assumevano lamotrigina.

Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, può rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) e indurre aritmie in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB debole, con potenziali rischi di eventi cardiaci gravi o letali. L’uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare tali rischi. Secondo un’analisi approfondita dell’effetto sull’intervallo QT in volontari sani, la lamotrigina alle dosi terapeutiche fino a 400 mg/die non rallenta la conduzione ventricolare (senza allargamento del complesso QRS) né prolunga l’intervallo QT. È pertanto necessario valutare attentamente l’opportunità di utilizzare lamotrigina in pazienti con malattie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se la somministrazione di lamotrigina in tali pazienti è clinicamente giustificata, si raccomanda una consulenza con un cardiologo prima dell’inizio del trattamento.

Componenti ausiliari

Una compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio e pertanto può essere considerata praticamente priva di sodio.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali nei bambini.

Epilessia

L’interruzione improvvisa della lamotrigina, come di altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un’interruzione immediata (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente per almeno 2 settimane.

Dalla letteratura emerge che gravi crisi epilettiche, compreso lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravasale disseminata, talvolta con esito fatale. Casi analoghi possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina.

Può verificarsi un peggioramento clinico significativo nella frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano che la risposta al trattamento con lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto al trattamento con lamotrigina in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori. La causa di ciò è sconosciuta.

Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, l’effetto terapeutico non viene raggiunto in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari

Bambini e adolescenti (fino a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini e negli adolescenti con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichiatrici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischio generale associato all’uso di farmaci antiepilettici

Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. Quando una donna pianifica una gravidanza, la terapia antiepilettica deve essere opportunamente riconsiderata. Se una paziente sta già assumendo farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione brusca, poiché ciò potrebbe causare il ritorno delle crisi epilettiche con gravi conseguenze per la donna e il feto. Si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di terapie combinate con farmaci antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischio associato all’uso di lamotrigina

Gravidanza

Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina durante il primo trimestre (oltre 8.700 casi) non indica un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite gravi, inclusi labbro leporino e palatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Se il trattamento con lamotrigina è considerato necessario durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzare la dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, quindi, teoricamente, potrebbe aumentare il rischio di anomalie nello sviluppo embrio-fetale a causa della riduzione dei livelli di acido folico. Si dovrà considerare l’opportunità di assumere acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, il livello di lamotrigina può aumentare rapidamente con rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti. È pertanto necessario monitorare i livelli sierici di lamotrigina prima, durante e dopo la gravidanza e subito dopo il parto. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere la concentrazione sierica di lamotrigina al livello precedente alla gravidanza o in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo il parto, è necessario monitorare l’insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti.

Allattamento

Si riporta che la lamotrigina passa nel latte materno in diverse concentrazioni, determinando una concentrazione totale di lamotrigina nel neonato pari a circa il 50% di quella riscontrata nella madre. Di conseguenza, in alcuni neonati allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli in cui si manifestano effetti farmacologici.

È necessario valutare il beneficio potenziale dell’allattamento al seno rispetto al rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, è necessario monitorare attentamente il neonato e osservare eventuali effetti indesiderati, come effetto sedativo, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Due studi su volontari hanno dimostrato che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visuo-motoria, movimento oculare, controllo del corpo e sedazione soggettiva non differisce da quello del placebo. Tuttavia, negli studi clinici con lamotrigina sono stati riportati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia; pertanto i pazienti devono valutare la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare un’auto o utilizzare macchinari. Poiché la reazione ai farmaci antiepilettici può variare individualmente, il paziente deve consultare il medico riguardo alle particolarità della guida in tali casi.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Lamal®, compresse, devono essere deglutite intere, senza masticare né frantumare.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un multiplo intero delle compresse disponibili, la dose somministrata dovrà corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore alla dose calcolata.

Ripresa del trattamento

Il medico dovrà valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino a quella di mantenimento al momento della ripresa dell’assunzione di Lamal® nei pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare un rash grave è associato a dosi iniziali elevate e alla mancata osservanza dello schema raccomandato per l’aumento graduale della dose di lamotrigina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Maggiore è l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore attenzione dovrà essere prestata all’aumento graduale della dose fino a quella di mantenimento. Se l’intervallo di tempo trascorso dall’interruzione della lamotrigina supera cinque emivite (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), la dose di Lamal® dovrà essere aumentata fino a quella di mantenimento seguendo lo schema raccomandato.

La ripresa del trattamento con Lamal® non è raccomandata nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di rash associato a una precedente terapia con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia

Le raccomandazioni relative all’aumento della dose e le dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 3) e per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (tabella 4) sono riportate di seguito. A causa del rischio di sviluppare rash, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In caso di interruzione di farmaci antiepilettici concomitanti o di aggiunta di altri farmaci antiepilettici o medicinali contenenti lamotrigina al regime terapeutico, si dovrà tenere conto dell’eventuale influenza che questi possono esercitare sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

Schemi terapeutici raccomandati per il trattamento dell’epilessia in adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana		3ª + 4ª settimana	Dosi di mantenimento abituali
Monoterapia:	25 mg/die (una somministrazione)		50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri medicinali concomitanti	12,5 mg/die (assumere 25 mg ogni altro giorno)		25 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 25 – 50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con l’uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir		50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200 – 400 mg/die (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina		25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Tabella 4

Bambini dai 2 ai 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia

(dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno) **

Schema di trattamento		1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dosaggio di mantenimento abituale
Monoterapia di assenze tipiche		0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	1 – 15 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere il dosaggio di mantenimento, esso deve essere aumentato al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	0,15 mg/kg/die* (una somministrazione al giorno)		0,3 mg/kg/die (una somministrazione al giorno)	1 – 5 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere il dosaggio di mantenimento, esso deve essere aumentato al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con induzione della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/die (due somministrazioni)		1,2 mg/kg/die (due somministrazioni)	5–15 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere il dosaggio di mantenimento, esso deve essere aumentato al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 400 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induzione della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni)		0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni)	1–10 mg/kg/die (una o due somministrazioni) Per raggiungere il dosaggio di mantenimento, esso deve essere aumentato al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve applicare lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.
* Se la dose calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1 mg, non si raccomanda l’assunzione di Lamal®.

**Se la dose di lamotrigina calcolata non può essere raggiunta con compresse intere, la dose deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Per mantenere una terapia efficace, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti di età compresa tra i due e i sei anni richiedano una dose di mantenimento prossima al limite superiore del range raccomandato.

Se il controllo delle crisi epilettiche viene raggiunto con la terapia aggiuntiva, il trattamento concomitante con altri AED può essere sospeso e continuare la monoterapia con Lamal®.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso») sono limitati. Non esistono dati sull'uso della lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto, Lamal® non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni. Se, sulla base della necessità clinica, si decide di iniziare la terapia con Lamal®, vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull'uso» e «Proprietà farmacologiche».

Bipolar disorder.

La titolazione raccomandata e le dosi di mantenimento per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportate nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede un aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 5), dopo di che altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi se clinicamente indicato (tabella 6). Le tabelle di aggiustamento della dose in seguito all'aggiunta concomitante di altri farmaci psicotropi e/o AED sono riportate nella tabella 7. A causa del rischio di sviluppare rash, la dose iniziale e il ritmo di aumento successivo non devono essere superati (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Tabella 5

Adulti (età ≥18 anni): schema raccomandato per l'aumento della dose fino al raggiungimento della dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari**

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	5ª settimana	Dose di mantenimento target (6ª settimana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva senza associazione di valproato e inductor di glucuronidazione della lamotrigina (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di altri farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina.	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una o due somministrazioni)	100 mg/die (una o due somministrazioni)	200 mg/die – dose target comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). Negli studi clinici sono state utilizzate dosi nell’intervallo 100–400 mg/die
Terapia aggiuntiva con associazione di valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedere sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/die (25 mg ogni due giorni)	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una o due somministrazioni)	100 mg/die – dose target comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni) È possibile utilizzare una dose massima di 200 mg/die in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con associazione di inductor della glucuronidazione della lamotrigina (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200 mg/die (due somministrazioni)	300 mg/die alla 6ª settimana; se necessario, la dose target comune aumenta a 400 mg/die alla 7ª settimana per raggiungere una risposta ottimale (due somministrazioni)
Ai pazienti che assumono farmaci con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione») deve essere applicata la schema di aumento del dosaggio raccomandata per l’associazione della lamotrigina con valproato.

* La dose di mantenimento stabilizzata obiettivo varia in base alla risposta clinica.

Tabella 6

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione dei farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento dei disturbi bipolari.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

Schema di trattamento	Dose stabilizzata corrente di lamotrigina (prima dell’interruzione)	1ª settimana (inizia con l’interruzione)	2ª settimana	3ª settimana e successive*
Interruzione dell’assunzione di valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione del valproato, la dose stabilizzata viene raddoppiata, senza superare un aumento superiore a 100 mg/settimana	100 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (due assunzioni)
	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno	Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione dell’assunzione di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno	400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno	300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno	200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione dell’assunzione di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	Mantenere la dose obiettivo raggiunta con l’aumento (200 mg/giorno in due assunzioni) (intervallo di dosi 100–400 mg/giorno)
Per i pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), lo schema raccomandato di trattamento con lamotrigina prevede il mantenimento iniziale della dose corrente e un’ulteriore regolazione della dose di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Tabella 7

Adulti (dai 18 anni in poi): aggiustamento della dose giornaliera in caso di associazione con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare.

Non vi è esperienza clinica riguardo alla modifica della dose di lamotrigina in seguito all'associazione con altri farmaci.

Tuttavia, sulla base dei dati riguardanti l'interazione tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Schema di trattamento	Dose stabilizzata corrente (prima dell'aggiunta)	1ª settimana (inizia con l'aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e successive
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronidazione di lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») a seconda della dose iniziale di lamotrigina
Questa schema di trattamento deve essere applicata quando si aggiunge valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	200 mg/giorno	100 mg/giorno	Mantenere la dose di 100 mg/giorno
	300 mg/giorno	150 mg/giorno	Mantenere la dose di 150 mg/giorno
	400 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno
Aggiunta di induttori della glucuronidazione della lamotrigina in pazienti che non assumono valproato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), a seconda della dose iniziale di lamotrigina:
Questa schema di trattamento deve essere applicata quando si aggiungono i seguenti farmaci senza l'uso di valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/giorno	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno
	150 mg/giorno	150 mg/giorno	225 mg/giorno	300 mg/giorno
	100 mg/giorno	100 mg/giorno	150 mg/giorno	200 mg/giorno
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento deve essere applicata quando si aggiungono altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina	Mantenere la dose obiettivo raggiunta con l'aumento (200 mg/giorno; range di dosaggio 100–400 mg/giorno)
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sulla farmacocinetica della lamotrigina non noto (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve applicare lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Sospensione della lamotrigina in pazienti con disturbo bipolare.

Secondo i dati degli studi clinici, non è stata osservata un'incidenza maggiore, una gravità aumentata o un diverso tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida della lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l'assunzione di Lamal® senza riduzione graduale della dose.

Bambini (di età inferiore a 18 anni).

Lamal® non è raccomandato per l'uso in bambini con disturbo bipolare (di età inferiore a 18 anni), poiché studi randomizzati di sospensione non hanno dimostrato una significativa efficacia del farmaco e hanno evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di Lamal® in gruppi di pazienti particolari.

Donne che assumono contraccettivi ormonali.

L'assunzione di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta il clearance della lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Nella settimana in cui il farmaco non viene assunto, è stato osservato un raddoppio del livello di lamotrigina. Reazioni avverse dose-dipendenti non possono essere escluse. Pertanto, si dovrebbe considerare l'uso di un metodo contraccettivo che non preveda una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronizzazione.

La dose di mantenimento di lamotrigina deve generalmente essere raddoppiata (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda che, dall'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata di 50–100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L'aumento della dose non dovrebbe superare questo livello, a meno che la risposta clinica al trattamento non lo richieda.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l'inizio dell'uso di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrebbe essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare preparati contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione della lamotrigina.

La dose di mantenimento di lamotrigina deve generalmente essere ridotta del 50% (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg a settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) per un periodo di 3 settimane, salvo diversa indicazione basata sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero del sangue prima e dopo l'inizio dell'uso di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che desiderano interrompere l'assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero del sangue deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo la sospensione definitiva del contraccettivo non devono essere raccolti durante la prima settimana dopo l'interruzione dell'assunzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali.

L'aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

Non è necessario un aggiustamento della dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

Non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a un trattamento già esistente con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già una dose di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario un aumento della dose di lamotrigina in caso di aggiunta di atazanavir/ritonavir, e una riduzione della dose in caso di sospensione di atazanavir/ritonavir.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma sanguigno deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall'inizio o dalla sospensione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

Non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a un trattamento già esistente con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario un aumento della dose di lamotrigina in caso di aggiunta di lopinavir/ritonavir, e una riduzione della dose in caso di sospensione di lopinavir/ritonavir. Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma deve essere effettuato prima e entro 2 settimane dall'inizio o dalla sospensione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è necessario un aggiustamento della dose del farmaco secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo di età non differisce significativamente da quella nei pazienti adulti di età inferiore a 65 anni (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Va prestata cautela nell'uso di Lamal® nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

La dose iniziale, la dose di titolazione e la dose di mantenimento devono essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La dose di titolazione e la dose di mantenimento devono essere aggiustate in base alla risposta clinica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini.

L'efficacia della lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L'efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali in bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il farmaco non è raccomandato per l'uso in questa fascia di età.

La lamotrigina non è indicata per l'uso in bambini (fino a 18 anni) con disturbo bipolare poiché l'efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi assunte da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), inclusi casi fatali. I sintomi del sovradosaggio includevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. In caso di sovradosaggio sono stati segnalati anche allargamento del complesso QRS (ritardo nella conduzione intraventricolare) e allungamento dell'intervallo QT. L'allargamento del complesso QRS a più di 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un'adeguata terapia di supporto. Deve essere applicata una terapia mirata a ridurre l'assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento successivo deve essere prescritto in base alle indicazioni cliniche, considerando i potenziali rischi per la conduzione ventricolare. L'uso di una terapia lipidica endovenosa può essere considerato per il trattamento della cardiotoxicità che non risponde adeguatamente al bicarbonato di sodio. Non vi è esperienza sull'uso dell'emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati per le indicazioni nel trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati nella Tabella 8. Le categorie di frequenza derivano da studi clinici controllati (monoterapia per epilessia (indicata con †) e disturbo bipolare (indicata con §)). Se le categorie di frequenza derivanti dai dati clinici sugli studi di epilessia e disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ricavate da altre esperienze cliniche.

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8

Sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Alterazioni ematologiche1, comprese neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi Linfistiocitosi emofagocitica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») Linfadenopatia1, pseudolinfoma	Molto raro Molto raro Non noto
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da ipersensibilità2 Igammaglobulinemia	Molto raro Non noto
Disturbi psichiatrici	Aggressività, irritabilità Confusione mentale, allucinazioni, tic (motori e/o fonici) Incubi	Spesso Molto raro Non noto
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea Sonnolenza, capogiri, tremore, insonnia, stato d'ansia Atassia Nistagmo, meningite asettica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») Instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento della frequenza delle crisi	Molto spesso Spesso Non spesso Raro Molto raro
Disturbi della vista	Diplopia, offuscamento della vista Congiuntivite	Non spesso Raro
Disturbi gastrointestinali	Nausea, vomito, diarrea, secchezza delle fauci	Spesso
Disturbi epatici e delle vie biliari	Insufficienza epatica, disfunzione epatica4, aumento degli indici di funzionalità epatica	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee5 Alopecia, reazioni di fotosensibilità Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Necrolisi epidermica tossica Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici2	Molto spesso Non spesso Raro Molto raro Molto raro
Disturbi renali e del sistema urinario	Nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite	Non noto
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia Reazioni tipo lupus	Spesso Molto raro
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza, dolore, dolore alla schiena	Spesso

Descrizione di reazioni avverse specifiche

1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o non correlate a reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS)/sindrome da ipersensibilità (vedere “Proprietà farmacologiche” e “Disturbi del sistema immunitario”).

2 È stato inoltre riportato l’eruzione cutanea come parte di questa sindrome, nota anche come DRESS. Questo stato è accompagnato da vari sintomi sistemici, inclusi febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e alterazioni della funzionalità epatica e renale. La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in rari casi, può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzione cutanea. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che la lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson, e sono stati riportati singoli casi di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 Le alterazioni della funzionalità epatica sono solitamente associate a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici su adulti, l’eruzione cutanea si è verificata nell’8-12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5-6% dei pazienti trattati con placebo. L’eruzione cutanea è stata la causa di interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. L’eruzione cutanea era di tipo maculopapulare, si manifestava più frequentemente entro otto settimane dall’inizio del trattamento e scompariva dopo l’interruzione della lamotrigina (vedere sezione “Proprietà farmacologiche”). Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi potenzialmente letali, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l’interruzione della lamotrigina, in alcuni pazienti rimangono cicatrici permanenti; in rari casi, queste sindromi hanno portato alla morte (vedere sezione “Proprietà farmacologiche”).

Il rischio generale di sviluppare eruzione cutanea è chiaramente strettamente correlato a:

dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento dello schema raccomandato di aumento del dosaggio durante la terapia con lamotrigina (vedere sezione “Modalità di somministrazione e posologia”);
assunzione concomitante di valproato (vedere sezione “Modalità di somministrazione e posologia”).

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in trattamento a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo con cui la lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio dell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 25 mg e 50 mg: 10 compresse in un blister di foglia di alluminio e pellicola di polivinilcloruro; 3 blister (30 compresse) in una confezione di cartone.

Compresse da 100 mg e 200 mg: 15 compresse in un blister di foglia di alluminio e pellicola di polivinilcloruro; 2 blister (30 compresse) in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.