INSTRUKCJA stosowania leku Kvetixol (Quetixol)

Skład:

substancja czynna: kwetiapina;

1 tabletka powlekana zawiera 25 mg lub 100 mg lub 200 mg fumaranu kwetiapiny odpowiadające kwetiapinie;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; povidon K29-32; wodorofosforan wapnia dwuwodny; skrobioglikolan sodu (typ A); laktoza jednowodna; stearyna magnezu;

dla 25 mg: powłoka Opadry II Pink 33G34594 (hydroksypropylometyloceluloza 6cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; makrogol 3350; triacetyna; tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172));

dla 100 mg: powłoka Opadry II Yellow 33G32578 (hydroksypropylometyloceluloza 6cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; makrogol 3350; triacetyna; tlenek żelaza żółty (E 172));

dla 200 mg: powłoka Opadry II White 33G28435 (hydroksypropylometyloceluloza 6cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; makrogol 3350; triacetyna).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane 25 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, dwuwypukłe, z oznaczeniem Q po jednej stronie;

tabletki powlekane 100 mg: żółte, okrągłe, dwuwypukłe, z oznaczeniem Q po jednej stronie;

tabletki powlekane 200 mg: białe, owalne, dwuwypukłe, z oznaczeniem Q po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdziałające psychotykom. Kod ATC N05A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Kwetiapina – lek przeciwpsychotyczny atypowy. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit norkewiapina oddziałują na różne typy receptorów neuroprzekaźnikowych. Kwetiapina i norkewiapina charakteryzują się wysoką powinnością do receptorów serotoniny (5-HT2) oraz receptorów dopaminy D1 i D2 w mózgu. Właśnie ta kombinacja antagonizmu receptorowego z większą powinnością do receptorów 5-HT2 w porównaniu do receptorów D2 uważa się za przyczynę klinicznych efektów przeciwpsychotycznych oraz niskiej skłonności do występowania objawów ekstrapiramidowych po zastosowaniu leku Kvetixol w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi typowymi. Kwetiapina i norkewiapina wykazują również wysoką powinność do receptorów histaminowych oraz receptorów α1-adrenergicznych, natomiast mniejszą powinność do receptorów α2-adrenergicznych oraz receptorów serotoniny 5-HT1A. Kwetiapina nie wykazuje powinności do muszynowych receptorów cholinergicznych ani receptorów benzodiazepinowych, natomiast norkewiapina wykazuje umiarkowaną lub wysoką powinność do kilku podtypów receptorów muszynowych, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne (muszynowe).

Inhibicja NET przez norkewiapinę oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej leku Kvetixol jako środka przeciwdepresyjnego.

Farmakodynamika.

Wiadomo, że kwetiapina jest aktywna w testach oceny aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak warunkowe unikanie. Kwetiapina blokuje działanie agonistyczne dopaminy, co potwierdzają wyniki oceny reakcji behawioralnych lub badań elektrofizjologicznych, a także zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co neurochemicznie odzwierciedla blokadę receptorów D2.

W badaniach przedklinicznych oceniających skłonność do występowania objawów ekstrapiramidowych stwierdzono, że kwetiapina charakteryzuje się atypowym profilem działania i różni się od standardowych leków przeciwpsychotycznych. Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadziło do nadwrażliwości receptorów dopaminy D2. Kwetiapina w dawkach skutecznych w blokowaniu receptorów dopaminy D2 powodowała jedynie słabe objawy katalepsji.

Po długotrwałym podawaniu kwetiapiny wykazano jej selektywność dla układu limbicznego, co objawiało się zdolnością do blokowania depolaryzacji w mezolimbicznych neuronach A10, ale nie w neuronach nigrostrjalnych A9, w których znajduje się dopamina.

Bezpieczeństwo kliniczne

Wiadomo, że leczenie kwetiapiną może prowadzić do zależnego od dawki obniżenia poziomu hormonów tarczycy.

Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo u pacjentów starszych cierpiących na psychozę związaną z demencją wskazują, że częstość występowania niepożądanych zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego na 100 pacjentów-roku w grupie otrzymującej kwetiapinę nie była wyższa niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Katarakta

Dane z badania klinicznego oceniającego potencjał kataraktogenny kwetiapiny (200–800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2–8 mg/dobę) u pacjentów z schizofrenią lub zaburzeniem schizoaferktywnym wykazały, że odsetek pacjentów z nasilonym mętnieniem soczewki nie był wyższy w grupie pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4 %) w porównaniu z grupą przyjmującą rysperydon (10 %) po zastosowaniu leku przez co najmniej 21 miesięcy.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i intensywnie ulega metabolizmowi. Przyjmowanie po posiłku nie powoduje istotnej zmiany bio dostępności kwetiapiny.

W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu norkewiapiny wynosi 35 % stężenia kwetiapiny. Farmakokinetyka kwetiapiny i norkewiapiny w zakresie dawkowania zatwierdzonego do stosowania jest liniowa.

Rozkład.

Z białkami osocza wiąże się około 83 % kwetiapiny.

Metabolizm.

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanej kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5 % kwetiapiny ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem lub kałem. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny zależny od cytochromu P450. Tworzenie i wydalanie norkewiapiny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4.

Około 73 % znacznika radioaktywnego wydala się z moczem, a 21 % – z kałem.

Kwetiapina i niektóre jej metabolity (w tym norkewiapina) in vitro wykazują słabe działanie hamujące na izoenzymy 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 układu cytochromu P450.

Hamowanie izoenzymów CYP in vitro występowało jedynie przy stężeniach 5–50 razy wyższych niż stężenia osiągane po zastosowaniu dawek dla człowieka w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę. Na podstawie tych wyników in vitro mało prawdopodobne jest, że jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi substancjami aktywnymi spowoduje klinicznie istotne hamowanie metabolizmu innych substancji aktywnych zależne od cytochromu P450.

Wydalanie.

Okres półtrwania kwetiapiny i norkewiapiny wynosi odpowiednio około 7 godzin i 12 godzin. Średnia molowa frakcja wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu N-dezalkilokwetiapiny wydalanego z moczem wynosi < 5 % dawki podanej.

Osobliwe populacje.

<Płeć.

Farmakokinetyka kwetiapiny u kobiet i mężczyzn nie różni się.

<Pacjenci w wieku podeszłym.

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w wieku podeszłym jest o 30–50 % niższy niż u pacjentów w wieku 18–65 lat.

<Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek.

U pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu obniża się o około 25 %, jednak wartości indywidualne klirensu pozostają w zakresie charakterystycznym dla osób zdrowych.

<Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby.

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby (skompensowany alkoholowy marskości wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu krwi obniża się o około 25 %. Ponieważ w wątrobie zachodzi intensywny rozpad metaboliczny kwetiapiny, u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby może dochodzić do wzrostu stężenia kwetiapiny w osoczu, dlatego u pacjentów z tej grupy może być konieczna korekta dawki (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

<Dzieci.

Istnieją dane farmakokinetyczne uzyskane u dzieci przyjmujących 400 mg kwetiapiny dwa razy dziennie. Po podaniu dawki terapeutycznej stężenia pierwotnego związku kwetiapiny u dzieci i nastolatków (10–17 lat) były ogólnie podobne do stężenia u dorosłych, choć Cmax u dzieci była wyższa niż u dorosłych. AUC i Cmax dla norkewiapiny były wyższe, odpowiednio około 62 % i 49 % u dzieci (10–12 lat) oraz 28 % i 14 % u nastolatków (13–17 lat) w porównaniu z dorosłymi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie schizofrenii.

Leczenie zaburzeń dwubiegunowych:

leczenie epizodów maniakalnych od umiarkowanego do ciężkiego stopnia nasilenia, związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi;
leczenie epizodów depresyjnych dużych, związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi;
zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których napady maniakalne były leczone kwietyapinem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klaritromycyna oraz nefazodon (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ze względu na to, że kwietyapin działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), Kvetixol należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami o podobnym działaniu oraz z alkoholem.

Kwietyapin należy stosować z ostrożnością razem z lekami serotonergicznych, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotoniny, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka litu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z kwietyapinem. Istnieją dane z randomizowanego badania trwającego 6 tygodni, w którym porównywano kombinację litu z kwietyapinem oraz placebo z kwietyapinem u dorosłych pacjentów cierpiących na ostrą manię, gdzie zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała w grupie z dodatkowym litem w porównaniu z grupą z dodatkowym placebem.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki kwietyapinu i walmianu sodu przy ich jednoczesnym stosowaniu. W retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i nastolatków, którzy otrzymywali walmian sodu, kwietyapin lub kombinację tych leków, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie przyjmującej oba leki w porównaniu z grupami otrzymującymi te leki oddzielnie.

Farmakokinetyka kwietyapinu nie zmieniała się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu z rysperydonem lub haloperidolem. Jednoczesne stosowanie kwietyapinu i tiorydazyny prowadzi do wzrostu klirensu kwietyapinu o około 70%.

W badaniu wielokrotnego stosowania dawek w celu oceny farmakokinetyki kwietyapinu, podawanego przed i podczas leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny istotnie zwiększało klirens kwietyapinu. Zwiększenie to powodowało obniżenie ekspozycji systemowej kwietyapinu (mierzonej jako AUC) do poziomu stanowiącego średnio 13% ekspozycji podczas stosowania samego kwietyapinu, choć u niektórych pacjentów obserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji możliwe jest obniżenie stężenia w osoczu krwi, a zatem należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki Kvetixolu, dostosowując ją do odpowiedzi klinicznej każdego pacjenta. Jednoczesne stosowanie Kvetixolu z fenytoiną (innym induktorem enzymów mikrosomalnych) prowadzi do wzrostu klirensu kwietyapinu do 450%. U pacjentów przyjmujących induktor enzymów wątrobowych, leczenie kwietyapinem można rozpoczynać tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwietyapinu przewyższają ryzyka związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w dawkowaniu induktora były stopniowe. Dawka kwietyapinu może być zmniejszona przy odstawieniu fenytoiny, karbamazepiny lub innych induktorów enzymów wątrobowych lub przy zastąpieniu ich lekiem, który nie wykazuje indukcyjnego wpływu na enzymy mikrosomalne wątroby (np. walmian sodu).

CYP3A4 jest kluczowym enzymem biorącym udział w metabolizmie kwietyapinu, który jest pośredniczony przez cytochrom P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kwietyapinu (25 mg) z ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4) powodowało wzrost AUC kwietyapinu od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwietyapinu z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Ponadto nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego w okresie leczenia kwietyapinem.

Farmakokinetyka kwietyapinu nie zmieniała się po jednoczesnym stosowaniu z cyymetydyną, znanym inhibitorem enzymu P450.

Farmakokinetyka kwietyapinu zmieniała się nieznacznie po jednoczesnym stosowaniu z antydepresantami imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6).

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania interakcji z lekami kardiologicznymi nie były prowadzone.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwietyapinu z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużające odcinek QT.

U pacjentów przyjmujących kwietyapin odnotowano przypadki fałszywie dodatnich wyników testu immunoenzymatycznego na obecność metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych. W przypadku wątpliwych wyników testu przesiewowego zaleca się potwierdzenie wyników odpowiednią metodą chromatograficzną.

Szczególne środki ostrożności.

Ponieważ kwietyapina jest wskazana do leczenia kilku wskazań, należy dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa leku, biorąc pod uwagę diagnozę danego pacjenta oraz dawkę, którą przyjmuje.

Dzieci.

Kwietyapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży do 18. roku życia ze względu na brak danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne kwietyapiny wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym dla dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”), częstotliwość niektórych działań niepożądanych jest wyższa u dzieci niż u dorosłych (zwiększony apetyt, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, katar, omdlenia), a także mogą występować inne powikłania u dzieci i młodzieży (objawy ekstrapiramidowe i drażliwość), a ponadto obserwowano podwyższenie ciśnienia tętniczego, czego wcześniej nie stwierdzano w badaniach z udziałem dorosłych. Ponadto u dzieci obserwowano zmiany w parametrach funkcji tarczycy.

Należy również zaznaczyć, że długotrwały wpływ leczenia kwietyapiną na wzrost i dojrzewanie płciowe nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Długotrwały wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny jest nieznany.

Wiadomo, że w ramach placebo-kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci leczenie kwietyapiną wiązało się z wyższą częstotliwością występowania objawów ekstrapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, manii dwubiegunowej i depresji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwo/samobójcze myśli lub pogorszenie stanu klinicznego.

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzeń związanych z samobójstwem). Takie ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie występować przez pierwsze tygodnie lub dłużej, należy dokładnie monitorować stan pacjentów do czasu jej pojawienia się. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym ryzyko samobójstwa może wzrosnąć na wczesnym etapie poprawy.

Ponadto należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym zakończeniu leczenia kwietyapiną z powodu znanych czynników ryzyka choroby, w której stosuje się leczenie.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się kwietyapinę, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk związanych z samobójstwem. Ponadto te zaburzenia mogą współistnieć z epizodami depresyjnymi. Dlatego przy leczeniu innych zaburzeń psychicznych należy stosować te same środki ostrożności, które stosuje się przy leczeniu epizodów depresyjnych.

Pacjenci z wydarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazują znaczny stopień myśli samobójczych, mają wyższe ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych i wymagają dokładnego monitorowania w trakcie leczenia. Wiadomo, że metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowania samobójczego pod wpływem leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z placebo u pacjentów do 25. roku życia.

Dokładna opieka nad pacjentami, a w szczególności nad tymi o wysokim ryzyku, powinna towarzyszyć terapii farmakologicznej, szczególnie na początku leczenia i po kolejnych zmianach dawki. Pacjentów (oraz osoby opiekujące się nimi) należy poinformować o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zgłoszeniu się po pomoc medyczną w przypadku pojawienia się objawów.

W krótkotrwałych badaniach placebo-kontrolowanych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem obserwowano u młodych pacjentów (do 25. roku życia) leczonych kwietyapiną w porównaniu z grupą placebo (3,0% vs. 0% odpowiednio).

Ryzyko metaboliczne.

Ze względu na zmiany obserwowane w badaniach klinicznych dotyczące masy ciała, glukozy we krwi (patrz hiperwentylacja) i lipidów istnieje prawdopodobieństwo pogorszenia profilu ryzyka metabolicznego u poszczególnych pacjentów, w których należy zastosować odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hipotensja ortostatyczna.

Leczenie kwietyapiną wiązało się z hipotensją ortostatyczną i towarzyszącym zawrotem głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które, podobnie jak senność, zazwyczaj pojawiają się w okresie dobowania dawki. Te zjawiska mogą przyczynić się do wzrostu częstości urazów (upadków), szczególnie u pacjentów starszych. Dlatego pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności, aż do przyzwyczajenia się do możliwych efektów leku.

Kvetixol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji. Kwietyapina może powodować hipotensję ortostatyczną, szczególnie w początkowym okresie stopniowego zwiększania dawki. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę lub tempo stopniowego zwiększania dawki. U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego można rozważyć tryb powolnego dobowania.

Drżenie mięśniowe.

Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania drżeń mięśniowych u pacjentów przyjmujących kwietyapinę w porównaniu z grupą placebo. Brak danych dotyczących częstości występowania drżeń mięśniowych u pacjentów z wywiadem drżeń mięśniowych. Jak przy leczeniu innymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z wywiadem drżeń mięśniowych.

Objawy ekstrapiramidowe.

Wiadomo, że w trakcie placebo-kontrolowanych badań kwietyapina wiązała się ze wzrostem częstości występowania objawów ekstrapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów leczonych z powodu epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie kwietyapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub powodującym stres niepokojem i potrzebą poruszania się, co często towarzyszyło niemożności siedzenia lub stania nieruchomo. Te zjawiska występują częściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki pacjentom, u których pojawiają się takie objawy, może im zaszkodzić.

Zespół późnej dyskinezy.

W przypadku pojawienia się objawów zespołu późnej dyskinezy należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub zaprzestania stosowania leku.

Objawy zespołu późnej dyskinezy mogą się nasilać i pojawiać nawet po zakończeniu terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Senność i zawroty głowy.

Leczenie kwietyapiną wiąże się ze sennością i podobnymi objawami, takimi jak sedytacja (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W trakcie badań klinicznych leczenia pacjentów z depresją dwubiegunową takie objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i były głównie łagodne do umiarkowanych pod względem nasilenia. U pacjentów z depresją dwubiegunową, u których pojawia się senność, może być konieczne monitorowanie przez 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu zniknięcia objawów, lub może być konieczne rozważenie zaprzestania leczenia.

Zespół bezdechu nocnego.

Były doniesienia o wystąpieniu zespołu bezdechu nocnego u pacjentów przyjmujących kwietyapinę, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu kwietyapiny u pacjentów z wywiadem zespołu bezdechu nocnego lub znajdujących się w grupie ryzyka jego rozwoju, np. pacjentów z nadmierną masą ciała/otyłością, pacjentów płci męskiej, pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami hamującymi OUN.

Zespół neuroleptyczny złośliwy.

Zespół neuroleptyczny złośliwy może być związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwietyapiną. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego i podwyższenie stężenia kinazy fosfokreatynowej. W takim przypadku należy zaprzestać stosowania leku i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół serotonergiczny.

Jednoczesne stosowanie leku Kvetixol i innych leków serotonergicznych, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (MAO), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotonergicznego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli wspólne leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki. Objawy zespołu serotonergicznego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy przewodu pokarmowego.

W przypadku podejrzenia zespołu serotonergicznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii w zależności od nasilenia objawów.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza.

Wiadomo, że w trakcie badań z zastosowaniem kwietyapiny wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5×10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii pojawiała się w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwietyapiną. Nie stwierdzono oczywistej zależności dawkowej. W okresie postmarketingowym donoszono o przypadkach ciężkiej neutropenii zakończonych śmiercią. Możliwe czynniki ryzyka wystąpienia neutropenii obejmują obniżoną liczbę leukocytów obserwowaną wcześniej i wywiad neutropenii wywołanej lekami. Miały miejsce przypadki agranulocytozy u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Stosowanie kwietyapiny u pacjentów z liczbą neutrofili < 1,0 × 10⁹/l należy przerwać. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów infekcji i śledzić liczbę neutrofili (dopóki nie przekroczy 1,5 × 10⁹/l).

Należy rozważyć możliwość rozwoju neutropenii u pacjentów z infekcją, szczególnie w przypadku braku oczywistych sprzyjających czynników, a także u pacjentów z gorączką nieznanego pochodzenia, i stosować odpowiednie środki kliniczne. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów odpowiadających agranulocytozie lub infekcji (np. podwyższenie temperatury, osłabienie, wiotkość lub ból gardła) w dowolnym okresie leczenia kwietyapiną, a także należy regularnie monitorować liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie w przypadku braku czynników wywołujących.

Działania antycholinergiczne (muskarynowe).

Nor-kwietyapina, aktywny metabolit kwietyapiny, wykazuje umiarkowaną lub wysoką powinność do kilku podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych, które odzwierciedlają działanie antycholinergiczne przy stosowaniu kwietyapiny w zalecanych dawkach, przy jednoczesnym stosowaniu kwietyapiny i innych leków o działaniu antycholinergicznym oraz w warunkach przedawkowania. Kwietyapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Kwietyapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zatrzymaniem moczu, znaczną hiperplazją gruczołu krokowego, niedrożnością jelita, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą zamkniętopleową, które występują u pacjenta w trakcie leczenia lub w wywiadzie (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakodynamiczne”, „Przedawkowanie”).

Nagłe zaprzestanie przyjmowania leku.

Po nagłym zaprzestaniu przyjmowania wysokich dawek leków przeciwpsychotycznym bardzo rzadko opisywano ostry zespół odstawienia, taki jak nudności, wymioty, ból głowy, biegunka, zawroty głowy, drażliwość i bezsenność. Donoszono o nawrotach objawów psychicznych i pojawieniu się zaburzeń takich jak mimowolne ruchy (np. akatyzja, dystonia i dyskineza). Dlatego zaleca się stopniowe zaprzestanie przyjmowania leku co najmniej przez 1–2 tygodnie.

Interakcje.

Patrz także sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Jednoczesne stosowanie kwietyapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, istotnie obniża stężenie kwietyapiny w osoczu, co może zmniejszyć jej skuteczność. Leczenie Kvetixolem pacjentów przyjmujących induktor enzymów wątrobowych można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany stosowania induktora następowały stopniowo. W razie potrzeby należy go zastąpić nieinduktorem (np. walepranem sodu).

Wpływ na masę ciała.

Podczas leczenia kwietyapiną donoszono o zwiększeniu masy ciała, które przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznym należy monitorować i korygować odpowiednio zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznym.

Hiperglikemia.

W rzadkich przypadkach donoszono o wystąpieniu hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, co czasem towarzyszyło ketoacydozie lub śpiączce, w tym kilku przypadkach zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W niektórych przypadkach te zjawiska występowały u pacjentów z zwiększoną masą ciała, co mogło być sprzyjającym czynnikiem. Zaleca się odpowiedni nadzór kliniczny zgodnie z odpowiednimi zaleceniami dotyczącymi stosowania środków przeciwpsychotycznym. Pacjentów leczonych dowolnym środkiem przeciwpsychotycznym, w tym kwietyapiną, należy monitorować pod kątem możliwych objawów i objawów hiperglikemii (takich jak polipia, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem możliwego pogorszenia kontroli glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy.

Opisano przypadki zwiększenia stężenia trójglicerydów, lipoprotein o niskiej gęstości i cholesterolu ogólnego oraz zmniejszenia stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przy zmianach poziomu lipidów należy prowadzić leczenie zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Wydłużenie interwału QT.

W trakcie badań klinicznych i stosowania kwietyapiny zgodnie z instrukcją nie stwierdzono trwałego wydłużenia bezwzględnego czasu interwału QT. W ramach postmarketingowego stosowania wydłużenie interwału QT było odnotowane przy stosowaniu dawek terapeutycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) i przy przedawkowaniu (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznym, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwietyapiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub pacjentom z wydłużonym interwałem QT w wywiadzie rodzinnym. W przypadku przepisywania kwietyapiny jednocześnie z lekami wydłużającymi interwał QT lub innymi neuroleptykami należy zachować ostrożność (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia interwału QT, niewydolnością serca, hipertrofią serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego.

Były doniesienia o wystąpieniu kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego przy stosowaniu kwietyapiny w badaniach klinicznych i w okresie postmarketingowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć zaprzestanie leczenia kwietyapiną.

Pacjenci starsi z psychozą związaną z demencją.

Kvetixol nie jest zatwierdzony do leczenia psychozy związanej z demencją.

U chorych na demencję przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznym obserwowano prawie trzykrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. Mechanizm takiego zwiększenia ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznym lub dla innych kategorii pacjentów. Kwietyapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju udaru.

Z danych metaanalizy atypowych leków przeciwpsychotycznym wiadomo, że pacjenci starsi z psychozą związaną z demencją stanowią grupę zwiększonych ryzyka śmiertelności w porównaniu z placebo. Jednak dane dwóch 10-tygodniowych placebo-kontrolowanych badań zastosowania kwietyapiny w tych samych populacjach (średni wiek 83 lata, zakres 56–99 lat) wykazały śmiertelność u pacjentów leczonych kwietyapiną na poziomie 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Śmiertelność pacjentów podczas badań była z różnych przyczyn, co jest oczekiwane dla tej populacji pacjentów.

Pacjenci starsi z chorobą Parkinsona/parcunizmem.

Retrospektywne badanie populacyjne, w którym badano stosowanie kwietyapiny do leczenia pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, wykazało zwiększone ryzyko śmiertelności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas stosowania kwietyapiny. Ten związek nie był zauważony po wykluczeniu z badania pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwietyapiny pacjentom starszym z chorobą Parkinsona.

Dysfagia.

Przy stosowaniu kwietyapiny obserwowano dysfagię (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy stosować kwietyapinę z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Zaparcia i niedrożność jelita.

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelita. Przy stosowaniu kwietyapiny odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelita (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Te doniesienia obejmują doniesienia o przypadkach śmiertelnych u pacjentów z wyższym ryzykiem rozwoju niedrożności jelita, w tym u tych, którzy otrzymują jednocześnie kilka leków obniżających perystaltykę jelita i/lub mogą nie zgłaszać objawów zaparć. Pacjentów z niedrożnością jelita/ileusem należy kontrolować poprzez dokładne monitorowanie i natychmiastową pomoc medyczną.

Działania ze strony wątroby.

W przypadku pojawienia się żółtaczki należy przerwać stosowanie kwietyapiny.

Zakrzepica żylna i zatorowość.

Na tle stosowania leków przeciwpsychotycznym odnotowano przypadki zakrzepicy żył i zatorowości (ZTE). Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotycznym często występują nabyte czynniki ryzyka ZTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka pojawienia się ZTE należy określić przed i w trakcie leczenia kwietyapiną oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Zapalenia trzustki.

W badaniach klinicznych i w okresie postmarketingowym donoszono o przypadkach zapalenia trzustki. W doniesieniach marketingowych wskazano, że wielu pacjentów, choć nie wszystkich, miało czynniki znane z powiązania z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje.

Dane dotyczące stosowania kwietyapiny w połączeniu z divalproeksem lub litem w epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu są ograniczone; jednak terapia kombinowana była dobrze tolerowana (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”). Dane te wykazały efekt addytywny w trzecim tygodniu leczenia.

Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie.

Donoszono o przypadkach nieprawidłowego stosowania i nadużywania leku. Należy z ostrożnością przepisywać kwietyapinę pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu i narkotyków.

Laktoza.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lappiego lub zaburzenie wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo i skuteczność leku w okresie ciąży nie są ustalone, dlatego lek Kvetixol należy przepisywać tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Stosowanie leków przeciwpsychotycznym (w tym kwietyapiny) w III trymestrze ciąży może prowadzić do wystąpienia u noworodków działań niepożądanych, w tym zaburzeń ekstrapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem trwania po porodzie. Były doniesienia o niepokoju, nadciśnieniu tętniczym, niedociśnieniu tętniczym, senności, zespołu ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzeń odżywiania. Dlatego noworodki powinny być pod dokładnym nadzorem.

Okres karmienia piersią

Poziom wydzielania kwietyapiny w mleko matki nie jest ustalony, dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia lekiem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ponieważ lek działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, kwietyapina może negatywnie wpływać na czynności wymagające czujności psychicznej. Dlatego pacjentom nie zaleca się prowadzenia samochodu lub innych urządzeń, dopóki nie zostanie ustalone indywidualne wrażliwość na taki wpływ.

Sposób stosowania i dawki.

Istnieją różne schematy dawkowania dla każdego wskazania. Należy upewnić się, że dawkowanie przepisane pacjentowi odpowiada jego stanowi. Kvetixol można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dorośli

Leczenie schizofrenii

Kwetiapinę należy przyjmować dwa razy dziennie.

Całkowita dobową dawkę w ciągu pierwszych 4 dni terapii stanowi 50 mg (1. dzień), 100 mg (2. dzień), 200 mg (3. dzień) oraz 300 mg (4. dzień). Od 4. dnia dawkę należy stopniowo zwiększać do osiągnięcia standardowej skutecznej dawki w zakresie 300–450 mg na dobę. W zależności od skuteczności klinicznej i indywidualnej tolerancji leczenia dawkę można korygować w zakresie 150–750 mg na dobę.

Leczenie epizodów maniakalnych od umiarkowanego do ciężkiego stopnia związane z zaburzeniem dwubiegunowym

Kwetiapinę należy przyjmować dwa razy dziennie.

Całkowita dobową dawkę w ciągu pierwszych czterech dni terapii stanowi 100 mg (1. dzień), 200 mg (2. dzień), 300 mg (3. dzień) oraz 400 mg (4. dzień). Dalsze zwiększenie dawki do 800 mg/ dobę w 6. dniu powinno następować etapami, zwiększając dawkę nie więcej niż o 200 mg/ dobę.

W zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji leku dawkę można ustalać w zakresie od 200 mg do 800 mg/ dobę. Standardowa skuteczna dawka mieści się w zakresie od 400 mg do 800 mg/ dobę.

Leczenie dużych epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi

Preparat Kvetixol należy stosować 1 raz dziennie przed snem. Całkowita dobową dawkę w pierwszych czterech dniach leczenia stanowi 50 mg (1. dzień), 100 mg (2. dzień), 200 mg (3. dzień) oraz 300 mg (4. dzień). Zalecana dawka dzienna to 300 mg. Dane z badań klinicznych wskazują, że w grupie stosującej 600 mg nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w porównaniu z grupą stosującą 300 mg. Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Dawki powyżej 300 mg powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Dane z badań klinicznych wskazują, że u niektórych pacjentów w przypadku wystąpienia problemów związanych z nietolerancją leku, należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg.

Dla zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi

W celu zapobiegania kolejnym epizodom maniakalnym, mieszanym lub depresyjnym w zaburzeniu dwubiegunowym pacjentom, którzy odpowiadali na leczenie Kvetixolem w ostrym okresie zaburzenia dwubiegunowego, należy kontynuować leczenie preparatem Kvetixol w tej samej przepisanej dawce. Dawkę Kvetixolu można korygować w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg/ dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta (2 razy dziennie). Ważne jest, aby w terapii utrzymującej stosować najniższe skuteczne dawki.

Osoby wiekowe

Podobnie jak inne leki przeciwdziałań psychicznych, Kvetixol należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie na początku leczenia i doboru dawki. Może być wymagane wolniejsze tycowanie dawki, a dawka terapeutyczna może być niższa niż u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta. Średni całkowity klirens osoczowy kwetiapiny był obniżony o 30–50% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. U pacjentów powyżej 65 roku życia z epizodami depresyjnymi w zaburzeniu dwubiegunowym bezpieczeństwo i skuteczność nie były badane.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego preparat Kvetixol należy stosować ostrożnie u pacjentów z znanymi zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie w początkowym okresie doboru dawki. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć od dawki 25 mg/ dobę. Dawkę można zwiększać codziennie o 25–50 mg/ dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu w leczeniu dzieci (do 18 roku życia) nie były badane, dlatego preparatu nie należy stosować w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Objawy.

Ogólnie objawy i przejawy przedawkowania, o których donoszono, były konsekwencją nasilenia znanych efektów farmakologicznych leku, takich jak senność i sedymentacja, tachykardia, hipotensja tętnicza oraz efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia interwału QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki oraz skutku śmiertelnego. Pacjenci z istniejącą ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia efektów przedawkowania.

Leczenie.

Nie ma specyficznego antydota na kwetiapinę. W przypadku ciężkiego zatrucia należy rozważyć konieczność zastosowania różnorodnych środków i zalecanych procedur terapii intensywnej, w tym przywrócenia i utrzymania drożności dróg oddechowych, zapewnienia odpowiedniej oksygenacji i wentylacji płuc, monitorowania i wspierania czynności układu sercowo-naczyniowego.

Na podstawie danych literaturowych opublikowanych, pacjentów z deliryum, agitacją i zespołem antycholinergicznym można leczyć wstrzyknięciem fizostygminy (1–2 mg) pod ciągłym monitorowaniem EKG. Jednakże leczenie to nie jest zalecane jako standardowe ze względu na potencjalne negatywne skutki fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygminę można stosować tylko wtedy, gdy nie występują odchylenia na EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, blokady serca w dowolnym stopniu lub poszerzenia zespołu QRS.

W przypadku przedawkowania kwetiapiny trwałą hipotensję tętniczą należy leczyć poprzez zastosowanie odpowiednich środków, takich jak dożylne podanie płynów i/lub sympatykomimetyków.

Należy unikać podania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta może pogorszyć stan w przypadku hipotensji tętniczej w warunkach blokady alfa spowodowanej przez kwetiapinę.

W przypadku ciężkiego przedawkowania możliwe jest przepłukanie żołądka (po intubacji, jeśli pacjent stracił przytomność), ale nie później niż godzinę po przyjęciu leku; można zastosować węgiel aktywowany wraz ze środkiem przeczyszczającym.

Należy prowadzić staranne monitorowanie medyczne i kontrolę do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty uboczne.

Podczas stosowania kwietyapiny najczęściej zgłaszano następujące reakcje niepożądane (≥10 %): senność, zawroty głowy, suchość w ustach, ból głowy, zespół odstawienia, podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy krwi, podwyższenie całkowitego cholesterolu w surowicy krwi (głównie cholesterolu LPNL), obniżenie poziomu cholesterolu LPWW, przyrost masy ciała, obniżenie poziomu hemoglobiny oraz objawy ekstrapiramidowe.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstotliwość nieznana (częstotliwość nie może być określona na podstawie istniejących danych).

Ze strony krwi i układu chłonnego: bardzo często – obniżenie hemoglobiny²²; często – leukopenia¹,²⁸, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu eozynofilii²⁷; rzadko – neutropenia¹, trombocytopenia, anemia, zmniejszenie liczby płytek krwi¹³; rzadko – agranulocytoza²⁶.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość (w tym reakcje alergiczne skóry); bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna⁵.

Ze strony układu endokrynnego: często – hiperprolaktynemia¹⁵, obniżenie całkowitego T4²⁴, obniżenie wolnego T4²⁴, obniżenie całkowitego T3²⁴, podwyższenie TSH²⁴; rzadko – zmniejszenie wolnego T3²⁵, hipotyreozę²¹; bardzo rzadko – zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: bardzo często – podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy krwi¹⁰,³⁰, podwyższenie całkowitego cholesterolu (szczególnie cholesterolu LPNL)¹¹,³⁰, obniżenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości¹⁷,³⁰, przyrost masy ciała⁸,³⁰; często – podwyższenie apetytu, wzrost poziomu glukozy do wartości charakterystycznych dla hiperglikemii⁶,³⁰; rzadko – hiponatremia¹⁹, cukrzyca¹,⁵, nasilenie cukrzycy; rzadko – zespół metaboliczny²⁹.

Ze strony psychiki: często – niepokojące sny, koszmary nocne, myśli i zachowania samobójcze²⁰; rzadko – somnambulizm i powiązane z nim reakcje, takie jak mówienie we śnie i zaburzenia związane ze snem związane z jedzeniem.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy⁴,¹⁶, senność²,¹⁶, ból głowy, objawy ekstrapiramidowe¹,²¹; często – dysartria; rzadko – drgawki¹, zespół niespokojnych nóg, późna dyskineza¹,⁵, utrata przytomności⁴,¹⁶.

Ze strony serca: często – tachykardia⁴, kołatanie serca²³; rzadko – wydłużenie odcinka QT¹,¹²,¹⁸, bradykardia³², częstotliwość nieznana – kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego.

Ze strony naczyń: często – hipotensja ortostatyczna⁴,¹⁶; rzadko – zakrzepica żylna¹; częstotliwość nieznana – udar³³.

Ze strony narządu wzroku: często – nieostrość widzenia.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersia: często – duszność²³; rzadko – katar.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – suchość w ustach; często – zaparcia, dyspepsja, wymioty²⁵;
rzadko – dysfagia⁷; rzadko – zapalenie trzustki¹, niedrożność jelita/czerniawa.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu transaminaz (alaninotransaminaza³, gamma-glutamylotransferaza³); rzadko – podwyższenie poziomu asparginianotransaminazy³; rzadko – żółtaczka⁵, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy⁵, zespół Stevensa-Johnsona⁵; częstotliwość nieznana – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół DRESS z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, częstotliwość nieznana – zapalenie naczyń skóry.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko – rabdomioliza.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – zatrzymanie oddawania moczu.

Ciąża, okres poporodowy i stany okołoporodowe: częstotliwość nieznana – zespół odstawienia u noworodków³¹.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia seksualne; rzadko – zaburzenia miesiączkowania, galaktoreę, obrzęk piersi, zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Ogólne zaburzenia: bardzo często – objawy odstawienia¹,⁹; często – lekka osłabłość, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka; rzadko – zespół neuroleptyczny złośliwy¹, hipotermia.

Wskaźniki laboratoryjne: rzadko – podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy¹⁴.

Uwagi:

1 – patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”;

2 – senność może występować w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i zazwyczaj ustępuje przy długotrwałym stosowaniu kwietyapiny;

3 – bezobjawowe podwyższenie (przesunięcie od normy do >3×GPN w dowolnym czasie) poziomów transaminaz (ALT, AST) lub gamma-GT (glutamylotransferazy) obserwowano u niektórych pacjentów podczas stosowania kwietyapiny. Takie podwyższenia były zazwyczaj odwracalne przy kontynuacji leczenia kwietyapiną.

4 – jak i inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1-adrenergiczne, kwietyapina często może powodować hipotensję ortostatyczną, towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardii i u niektórych pacjentów – utracie przytomności, szczególnie w okresie doboru dawki początkowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

5 – obliczanie częstotliwości tych efektów ubocznych przeprowadzono wyłącznie na podstawie danych z okresu postmarketingowego stosowania kwietyapiny.

6 – poziom glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym przypadku.

7 – wzrost częstości występowania dysfagii podczas stosowania kwietyapiny w porównaniu z placebo obserwowano wyłącznie w badaniach klinicznych depresji dwubiegunowej.

8 – oparte na >7 % przyroście masy ciała w porównaniu z wartością początkową. Zjawisko to występuje głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych.

9 – objawy odstawienia, które najczęściej obserwowano w krótkoterminowych badaniach klinicznych z grupą placebo, oceniających objawy odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstotliwość tych reakcji znacząco spadała po tygodniu od zakończenia leczenia.

10 – poziom trójglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat), przynajmniej w jednym przypadku.

11 – poziom cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat), przynajmniej w jednym przypadku.

Podwyższenie poziomu cholesterolu LPNL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) występowało bardzo często. Średnia wartość u pacjentów z takim podwyższeniem wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12 – patrz tekst poniżej.

13 – płytki ≤100×10⁹/l przynajmniej w jednym przypadku.

14 – zgodnie z doniesieniami o efektach ubocznych w badaniach klinicznych, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy we krwi nie było związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

15 – poziom prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie.

16 – może prowadzić do upadków.

17 – cholesterol LPWW: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

18 – liczba pacjentów, u których długość odcinka QTC zmieniała się z <450 ms do ≥450 ms z podwyższeniem o ≥30 ms. W badaniach klinicznych z kwietyapiną kontrolowanych placebo średnie zmiany oraz liczba pacjentów, u których wystąpił przesunięcie do klinicznie istotnego poziomu, były podobne w grupach kwietyapiny i placebo.

19 – przesunięcie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l przynajmniej przy jednym badaniu.

20 – przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas terapii kwietyapiną lub bezpośrednio po jej zakończeniu (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

21 – patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”.

22 – obniżenie poziomu hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet, przynajmniej przy jednym badaniu, obserwowano u 11 % pacjentów leczonych kwietyapiną we wszystkich badaniach, w tym otwartych. Dla tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie poziomu hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło 1,50 g/dl.

23 – te zdarzenia często występowały na tle tachykardii, zawrotów głowy, hipotensji ortostatycznej i/lub istniejących chorób serca/oddechowych.

24 – na podstawie odchylenia od normy początkowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło <0,8×GPN (pmol/l), a odchylenie TSH >5 mU/l w dowolnym czasie.

25 – zgodnie ze wzrostem częstości występowania wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat).

26 – na podstawie odchylenia poziomu neutrofili od ≥1,5×10⁹/l od wartości wyjściowej do <0,5×10⁹/l w dowolnym czasie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5×10⁹/l) i infekcją we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

27 – oparte na odchyleniu od normy początkowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie eozynofilii wynosiło >1×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

28 – oparte na odchyleniu od normy początkowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie leukocytów wynosiło ≤3×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

29 – zgodnie z doniesieniami o efektach ubocznych dotyczących zespołu metabolicznego ze wszystkich badań klinicznych kwietyapiny.

30 – podczas badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, poziomu glukozy we krwi i poziomu lipidów (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

31 – patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

32 – może wystąpić podczas lub tuż po rozpoczęciu terapii i może być związane z hipotensją i/lub utratą przytomności. Częstotliwość występowania oparta jest na doniesieniach o efektach ubocznych związanych z bradykardią i związanymi z nią zjawiskami obserwowanymi we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny.

33 – na podstawie danych jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Podczas stosowania neuroleptyków zgłaszano przypadki wydłużenia odcinka QT w EKG, arytmii komorowej, polimorficznej tachykardii komorowej (torsade de pointes), nagłej nieznanej przyczyny śmierci, zatrzymania krążenia, a takie efekty są charakterystyczne dla klasy leków.

Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, zespół DRESS z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, związane z terapią kwietyapiną.

Dzieci. Efekty uboczne wymienione powyżej, obserwowane u dorosłych, występują również u dzieci. W poniższej tabeli zebrano efekty uboczne o wyższej częstości występowania w tej grupie wiekowej lub nieobserwowane u dorosłych.

Częstotliwość efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10000).

Ze strony układu endokrynnego: bardzo często – podwyższenie poziomu prolaktyny¹.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: bardzo często – podwyższenie apetytu.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – objawy ekstrapiramidowe³,⁴; często – omdlenia.

Ze strony naczyń: bardzo często – podwyższenie ciśnienia tętniczego².

Ze strony układu oddechowego: często – katar.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – wymioty.

Ogólne zaburzenia: często – drażliwość³.

Uwagi:

1 – poziomy prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. Mniej niż 1 % pacjentów miało podwyższenie poziomu prolaktyny >100 μg/l.

2 – na podstawie odchylenia powyżej klinicznie istotnych granic (kryteria dostosowane przez Narodowy Instytut Ochrony Zdrowia) lub wzrost >20 mmHg dla ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie, zgodnie z danymi krótkoterminowych (3-6 tygodni) badań kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i nastolatków.

3 – uwaga: częstotliwość odpowiada tej obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość może być związana z różnymi objawami klinicznymi u dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi.

4 – patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Actavis Ltd. / Actavis Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, miasto Zejtun, ZTN3000, Malta / BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, ZTN3000, Malta.

Wnioskodawca.

UAB „Farmlyga” / UAB „Farmlyga”.

Adres wnioskodawcy.

ul. Antakalnio 48A-304, Wilno, Republika Litewska / Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.