Korsavala

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego KORSAVALA (CORSAVAL)

Skład:

substancje czynne: sakubitril (sacubitril) i walzartan (valsartan);

1 tabletka 50 mg zawiera sakubitril sodu, odpowiadające 24 mg sakubitrilu, i walzartanu dinatrum, odpowiadające 26 mg walzartanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, krospowidon, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: Opadry II 85F18422 white (alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk).

1 tabletka 100 mg zawiera sakubitril sodu, odpowiadające 49 mg sakubitrilu, i walzartanu dinatrum, odpowiadające 51 mg walzartanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, krospowidon, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: Opadry II 85F240088 pink (alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

1 tabletka 200 mg zawiera sakubitril sodu, odpowiadające 97 mg sakubitrilu, i walzartanu dinatrum, odpowiadające 103 mg walzartanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, krospowidon, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: Opadry II 85F240088 pink (alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane otoczka filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Korsavala 50 mg: tabletki owalne, podwójnie wypukłe, powlekane otoczką filmową białego koloru, z tłoczeniem „S7V” po jednej stronie i „L1” po drugiej.

Korsavala 100 mg: tabletki owalne, podwójnie wypukłe, powlekane otoczką filmową różowego koloru, z tłoczeniem „S7V” po jednej stronie i „M2” po drugiej.

Korsavala 200 mg: tabletki owalne, podwójnie wypukłe, powlekane otoczką filmową różowego koloru, z tłoczeniem „S7V” po jednej stronie i „H3” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Kod ATC C09D X04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Sacubitril/valsartan wykazuje działanie farmakologiczne jako inhibitor neprylizyny i antagonist receptora angiotensyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (neutralnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657 – aktywnego metabolitu sacubitrilu oraz blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez valsartan. Dodatkowy pozytywny efekt sacubitrilu/valsartanu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z niewydolnością serca wynika z faktu, że LBQ657 aktywuje peptydy rozkładane przez neprylizynę, w szczególności peptydy natriuretyczne (PN), podczas gdy valsartan hamuje negatywne działanie angiotensyny II. Peptydy natriuretyczne wykazują swoje działanie poprzez aktywację błonowych receptorów sprzężonych z guanylotransferazą, co prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i wywołuje objawy wazodylatacji, zwiększenie natriurezy i diurezy, zwiększenie szybkości filtracji kłębuszkowej i przepływu krwi przez nerki, hamowanie uwalniania reniny i aldosteronu, obniżenie aktywności współczulnego układu nerwowego, a także działanie antyhipertroficzne i antyfibrytyczne.

Valsartan, poprzez selektywne blokowanie receptorów AT1, hamuje negatywne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki oraz blokuje zależne od angiotensyny II uwalnianie aldosteronu. Działa to profilaktycznie wobec trwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który powoduje zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i wody przez nerki, stymulację wzrostu i proliferacji komórek, co może prowadzić do zaburzeń funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Efekty farmakodynamiczne sacubitrilu i valsartanu oceniano po pojedynczym i wielokrotnym podaniu leku u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Zaobserwowane efekty odpowiadały mechanizmowi działania kombinacji substancji czynnych polegającemu na jednoczesnym hamowaniu neprylizyny i blokowaniu RAAS. W siedmiodniowym badaniu z udziałem pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (FW) lewej komory, w którym valsartan był stosowany jako kontrola, zastosowanie sacubitrilu i valsartanu powodowało statystycznie istotne, krótkotrwałe zwiększenie natriurezy, wzrost stężenia cGMP w moczu oraz obniżenie stężenia proANP (MR-proANP) i N-końcowego fragmentu peptydu natriuretycznego mózgowego (NT-proBNP) w osoczu (w porównaniu z valsartanem). W 21-dniowym badaniu u pacjentów ze zmniejszoną FW lewej komory zastosowanie sacubitrilu i valsartanu powodowało statystycznie istotne zwiększenie stężenia przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP) i cGMP w moczu oraz stężenia cGMP w osoczu, a także obniżenie stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w osoczu (w porównaniu z stanem wyjściowym). Ponadto, zastosowanie sacubitrilu i valsartanu blokuje receptory AT1, o czym świadczy wzrost aktywności i stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF kombinacja sacubitrilu i valsartanu powodowała bardziej wyraźne obniżenie stężenia NT-proBNP w osoczu oraz większe zwiększenie stężenia peptydu natriuretycznego mózgowego (BNP) i cGMP w moczu niż enalapryl. BNP jest substratem neprylizyny, natomiast NT-proBNP nie jest. Dlatego NT-proBNP, w przeciwieństwie do BNP, może być stosowany jako biomarker podczas obserwacji pacjentów z niewydolnością serca leczonych kombinacją sacubitrilu i valsartanu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniu przedziału QTc u zdrowych ochotników płci męskiej jednorazowe podanie 194 mg sacubitrilu/206 mg valsartanu oraz 583 mg sacubitrilu/617 mg valsartanu nie wpływało na repolaryzację serca.

Neprylizyna jest jednym z kilku enzymów uczestniczących w metabolizmie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). W okresie stosowania 194 mg sacubitrilu/206 mg valsartanu raz dziennie przez dwa tygodnie u zdrowych ochotników stężenie Aβ 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym wzrastało, natomiast stężenie Aβ 1-40 i 1-42 w PMR nie ulegało zmianie. Kliniczne znaczenie tego faktu jest nieznane.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo.

Dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg są wskazywane w niektórych źródłach jako 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg leku.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF to wielonarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie, w którym wzięło udział 8442 pacjentów, w którym porównywano działanie sacubitrilu/valsartanu i enalaprylu u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) oraz ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [FWLK] ≤ 40 %, później skorygowana do ≤ 35 %), dodatkowo do innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwotnym punktem końcowym była kombinowana: śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Pacjenci z ciśnieniem tętniczym skurczowym (CTT) < 100 mmHg, z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²) oraz z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia byli wykluczeni z etapu selekcji i w związku z tym nie wzięli udziału w badaniu prospektywnym.

Przed włączeniem do badania pacjenci otrzymywali leczenie standardowe, które obejmowało inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę/blokery receptorów angiotensyny (IEK/A) (>99 %), beta-blokery (94 %), antagonistów mineralokortykoidów (58 %) i diuretyki (82 %). Średni okres obserwacji wyniósł 27 miesięcy, a leczenie prowadzono do 4,3 roku.

Od pacjentów wymagano zaprzestania terapii inhibitorami ECA lub BRA, po czym włączono ich do kolejnego, otwartego okresu wprowadzania, w którym otrzymywali enalapryl w dawce 10 mg 2 razy dziennie, a następnie prostą ślepą terapię sacubitrilem/valsartanem w dawce 100 mg 2 razy dziennie, z podwyższeniem do 200 mg 2 razy dziennie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane” dotycząca zaprzestania terapii w tym okresie). Następnie pacjentów randomizowano do udziału w podwójnie ślepych etapie badania, w którym stosowali albo sacubitril/valsartan w dawce 200 mg, albo enalapryl – 10 mg 2 razy dziennie (sacubitril/valsartan: n=4209; enalapryl: n=4233). Średni wiek pacjentów badanej populacji wynosił 64 lata, przy czym 19 % miało 75 lat i więcej. W momencie randomizacji 70 % pacjentów miało przewlekłą niewydolność serca klasy II według NYHA, 24 % – klasy III i 0,7 % – klasy IV. Średnie stężenie FWLK wynosiło 29 %; 963 (11,4 %) pacjentów miało wyjściowe FWLK >35 % i ≤40 %. W grupie sacubitril/valsartan 76 % pacjentów kontynuowało stosowanie docelowej dawki 200 mg 2 razy dziennie do końca badania (średnia dawka dzienna – 375 mg). W grupie enalaprylu 75 % pacjentów kontynuowało stosowanie docelowej dawki 10 mg 2 razy dziennie do końca badania (średnia dawka dzienna – 18,9 mg).

Sacubitril/valsartan w porównaniu z enalaprylem statystycznie istotnie obniżał ryzyko śmiertelnego skutku z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca (21,8 % w grupie badanego leku vs. 26,5 % w grupie enalaprylu). Absolutne zmniejszenie ryzyka śmiertelnego skutku z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca wyniosło 4,7 % (3,1 % – zmniejszenie ryzyka śmiertelnego skutku z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 2,8 % – zmniejszenie ryzyka pierwotnej hospitalizacji z powodu niewydolności serca). Względne zmniejszenie ryzyka w porównaniu z enalaprylem wyniosło 20 %. Efekt był widoczny na wczesnych etapach stosowania leku i utrzymywał się przez cały okres badania. Oba składniki aktywne leku przyczyniły się do rozwoju tego efektu. Częstość przypadków nagłej śmierci, które stanowiły 45 % wszystkich śmiertelnych skutków z przyczyn sercowo-naczyniowych, w grupie badanego leku zmniejszyła się o 20 % w porównaniu z grupą enalaprylu (stosunek ryzyka (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Częstość przypadków niewydolności funkcji kurczliwej serca, która była przyczyną śmiertelnego skutku w 26 % przypadków z przyczyn sercowo-naczyniowych, w grupie badanego leku zmniejszyła się o 21 % w porównaniu z grupą enalaprylu (HR 0,79, p=0,0338).

Zmniejszenie tego ryzyka było stabilne w podgrupach według płci, wieku, rasy, miejsca zamieszkania, klasy NYHA (II/III), frakcji wyrzutowej, funkcji nerek, obecności w wywiadzie cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego, terapii niewydolności serca oraz migotania przedsionków.

Sacubitril/valsartan zwiększył przeżycie, jednocześnie znacząco zmniejszając całkowitą śmiertelność o 2,8 % (sacubitril/valsartan – 17 %, enalapryl – 19,8 %). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16 % w porównaniu z enalaprylem (patrz tabela 1).

Tabela 1

Efekt terapii określony za pomocą pierwotnego punktu końcowego i jego składowych oraz wskaźników śmiertelności z przyczyn wszystkich w okresie średniego czasu obserwacji 27 miesięcy

*Pierwotnym punktem końcowym była definicja czasu pierwszego przypadku śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

**Pojęcie „śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych” obejmuje wszystkie przypadki śmiertelne do daty zebrania danych, niezależnie od wcześniejszej hospitalizacji pacjenta.

*** Jednostronna wartość p.

Badanie TITRATION.

TITRATION to 12-tygodniowe badanie dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji leku, w którym wzięło udział 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II–IV wg NYHA) i dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa lewej komory < 35%), którzy wcześniej nie przyjmowali inhibitorów ACE lub BRA lub przyjmowali inhibitory ACE lub BRA w różnych dawkach przed włączeniem do badania. Pacjenci początkowo otrzymywali sacubitril/valsartan w dawce 50 mg 2 razy dziennie, następnie dawkę zwiększono do 100 mg 2 razy dziennie, a następnie do docelowej dawki 200 mg 2 razy dziennie w ciągu 3- lub 6-tygodniowego okresu. Większa liczba pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali inhibitorów ACE lub BRA lub przyjmowali terapię w niskich dawkach (równoważnej <10 mg enalaprylu/dobę), osiągnęła poziom dawkowania sacubitril/valsartan 200 mg i pozostawała na tym poziomie do momentu, gdy dawkowanie zwiększano w ciągu 6 tygodni (84,8%), w porównaniu z 3 tygodniami (73,6%). Ogółem 76% pacjentów osiągnęło i pozostawało na docelowej dawce sacubitril/valsartan 200 mg 2 razy dziennie bez przerwy w leczeniu lub zmniejszenia dawki w ciągu 12 tygodni.

Dzieci.

Europejska Agencja Leków przełożyła termin obowiązkowego przedstawienia wyników badań dotyczących jednej lub kilku grup pediatrycznych pacjentów z niewydolnością serca.

Farmakokinetyka.

Valsartan w postaci soli kompleksowej zawartej w sacubitrilu/valsartanie ma wyższą biodostępność w porównaniu z valsartanem zawartym w innych tabletkach; 26 mg, 51 mg i 103 mg valsartanu w sacubitrilu/valsartanie odpowiada odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg valsartanu w innych tabletkach.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu lek Korsavala rozpada się na valsartan i nieaktywną formę (prolek) sacubitrilu. Sacubitril jest następnie metabolizowany do aktywnego metabolitu LBQ657. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Bezwzględna biodostępność sacubitrilu i valsartanu przekracza odpowiednio 60% i 23%. Po podaniu leku Korsavala 2 razy dziennie stężenia równowagowe sacubitrilu, LBQ657 i valsartanu osiągane są w ciągu trzech dni. Nie stwierdzono statystycznie istotnego nagromadzenia się sacubitrilu i valsartanu w stanie równowagi, natomiast nagromadzenie się LBQ657 przekracza stężenie po pojedynczym podaniu 1,6-krotnie. Podawanie leku podczas posiłku nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry działania systemowego sacubitrilu, LBQ657 i valsartanu. Lek Korsavala można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład.

Sacubitril, LBQ657 i valsartan silnie wiążą się z białkami osocza (94–97%). LBQ657 w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg (0,28%). Średni pozorny objętość rozkładu valsartanu i sacubitrilu wynosił odpowiednio 75 litrów i 103 litry.

Metabolizm.

Sacubitril szybko przekształca się w LBQ657 pod wpływem karboksylesteraz lb i lc, następnie LBQ657 nie ulega istotnemu metabolizmowi. Valsartan ulega niewielkiemu metabolizmowi, w postaci metabolitów wykrywane jest jedynie około 20% podanej dawki. W osoczu wykrywano metabolit hydroksylowy w niewielkich stężeniach (<10%). Ponieważ zarówno sacubitril, jak i valsartan minimalnie ulegają metabolizmowi za pomocą izoenzymów cytochromu CYP450, zmiana ich farmakokinetyki przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na izoenzymy CYP450 jest mało prawdopodobna.

Wydalanie.

Po doustnym podaniu leku Korsavala 52–68% sacubitrilu (głównie w postaci LBQ657) i około 13% valsartanu oraz jego metabolitów wydala się z moczem; 37–48% sacubitrilu (głównie w postaci LBQ657) i 86% valsartanu oraz jego metabolitów wydala się z kałem.

Sacubitril, LBQ657 i valsartan wydzielają się z osocza z średniem okresem półtrwania (T1/2) odpowiednio około 1,43 godziny, 11,48 godziny i 9,90 godziny.

Liniowość/nieliniowość.

Farmakokinetyka sacubitrilu, LBQ657 i valsartanu była przybliżone liniowa w całym zakresie dawek leku Korsavala – od 50 mg do 200 mg.

Farmakokinetyka w określonych grupach chorych.

Pacjenci w podeszłym wieku. Narażenie na LBQ657 i valsartan u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest wyższe odpowiednio o 42% i 30% niż u pacjentów młodszych.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano korelację między funkcją nerek a działaniem systemowym LBQ657 u pacjentów z łagodnym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Działanie LBQ657 u pacjentów ze średnim (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) i ciężkim stopniem zaburzenia (15 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) było 1,4 i 2,2 razy wyższe w porównaniu z pacjentami z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m²); to największa grupa pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu PARADIGM-HF. Działanie valsartanu było podobne u pacjentów ze średnim i ciężkim stopniem zaburzenia funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnym zaburzeniem. Badania u pacjentów poddawanych hemodializie nie były prowadzone. Jednak LBQ657 i valsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc ich wydalanie podczas hemodializy jest mało prawdopodobne.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia narażenie na sacubitril zwiększało się odpowiednio 1,5 i 3,4 razy, LBQ657 – 1,5 i 1,9 razy oraz valsartan – 1,2 i 2,1 razy w porównaniu z zdrowymi ochotnikami. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub średnim stopniu nasilenia działanie wolnych stężeń LBQ657 zwiększyło się odpowiednio 1,47 i 3,08 razy, a działanie wolnych stężeń valsartanu zwiększyło się odpowiednio 1,09 i 2,20 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Sacubitril/valsartan nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, marskością wątroby żółciowej lub cholestazą (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ płci. Farmakokinetyka (dla sacubitrilu, LBQ657 i valsartanu) była taka sama u mężczyzn i kobiet.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory serca.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Lek można przyjmować, jeśli od czasu odstawienia inhibitora ACE minęło co najmniej 36 godzin.
• Wywiad o obrzęku naczynioruchowym podczas stosowania inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny II (BRA) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, ciroza żółciowa i cholestaza (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).
• II i III trymestr ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Stosowanie łącznie jest przeciwwskazane.

Inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie leku Korsavala z inhibitorami ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny (NEP) i ACE zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Terapię Korsavalą należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki inhibitora ACE. Terapię inhibitorem ACE należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu Korsavala (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

Aliskiren. Jednoczesne stosowanie Korsavala z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kombinacja Korsavala z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren, nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Kombinacja Korsavala i aliskirenu może wiązać się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżona funkcja nerek, w tym ostrej niewydolności nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie łącznie jest niepożądane.

Korsavala zawiera walsartan, dlatego nie można stosować tego leku łącznie z innymi lekami zawierającymi BRA (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Stosowanie łącznie wymaga środków ostrożności.

Substraty OATP1B1 i OATP1B3 (inhibitory HMG-CoA reduktazy), np. statyny. Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. W konsekwencji Korsavala może zwiększyć ekspozycję systemową substratów OATP1B1 i OATP1B3, w szczególności statyn. Jednoczesne stosowanie leku Korsavala zwiększało Cmax atorwastatyny i jej metabolitów dwukrotnie, a pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) – 1,3-krotnie. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Korsavala ze statynami. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5, w tym sildenafil. U pacjentów z wyraźnie podwyższonym ciśnieniem tętniczym (CT), którzy przyjmują lek Korsavala (do osiągnięcia stężenia równowagowego), jednorazowe podanie sildenafilu nasilało działanie przeciwciśnieniowe w porównaniu ze stosowaniem Korsavala jako monoterapii. Z tego powodu pacjentom przyjmującym Korsavala należy stosować sildenafil lub inny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 z ostrożnością.

Kalium. Jednoczesne stosowanie moczopędników zatrzymujących potas (triamteren, amilorid), antagonistów mineralokortykosteroidów (np. spironolakton, eplerenon), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas oraz innych leków (np. heparyny) może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy i stężenia kreatyniny w surowicy. U pacjentów przyjmujących Korsavala łącznie z tymi lekami zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwzapalne nienasteronidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). U pacjentów starszych, pacjentów z hipowolämią (w tym tych przyjmujących moczopędne) lub pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jednoczesne stosowanie Korsavala i NLPZ zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów przyjmujących Korsavala łącznie z NLPZ zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Preparaty litu. Opisywano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy i toksyczność przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II. Możliwość interakcji lekowej między Korsavalą a preparatami litu nie była badana. Dlatego kombinacja tych leków nie jest zalecana. W razie potrzeby zastosowania takiej kombinacji wymagany jest staranny monitoring stężenia litu w surowicy. W przypadku stosowania moczopędnych ryzyko działania toksycznego litu może wzrosnąć. Furosemid. Jednoczesne stosowanie Korsavala i furosemidu nie wpływa na farmakokinetykę Korsavala, ale zmniejsza Cmax i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. Choć objętość wydalanego moczu istotnie się nie zmienia, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone w ciągu 4 i 24 godzin po jednoczesnym stosowaniu. Średnia dobową dawka furosemidu nie zmieniała się w porównaniu z dawką wyjściową do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów przyjmujących sakubitryl/walsartan.

Nitraty, np. nitrogliceryna. Nie zaobserwowano interakcji lekowej między Korsavalą a nitrogliceryną podawaną dożylnie w celu obniżenia ciśnienia tętniczego. W przypadku jednoczesnego stosowania nitrogliceryny i Korsavala częstość skurczów serca różniła się o 5 uderzeń na minutę w porównaniu ze stosowaniem tylko nitrogliceryny jako monoterapii. Analogiczny wpływ na częstość skurczów serca obserwowano, gdy sakubitryl/walsartan przyjmowano z nitratami podjęzykowymi, doustnymi lub przezskórnie. Ogólnie nie jest wymagana korekta dawki.

Transportery OATP i MRP2. Aktywny metabolit sakubitrylu (LBQ657) i walsartan są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest również substratem MRP2. Dlatego jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu z inhibitorami OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyną, cyklosporyną), OAT1 (np. tenofovirowym, cydofovirowym) lub MRP2 (np. rytonawirowym) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji systemowej LBQ657 lub walsartanu. Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu i zakończeniu jednoczesnego stosowania Korsavala z wymienionymi lekami.

Metformina. Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i metforminy prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC metforminy o 23%. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia Korsavalą u pacjentów przyjmujących metforminę należy ocenić ich stan kliniczny.

Nieistotne interakcje.

Klinicznie istotne interakcje lekowe nie były obserwowane podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu z deryzyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub kombinacją lewonorgestrelu/etyniloestradiolu. Interakcje CYP450. Badania metabolizmu in vitro wskazują, że ryzyko interakcji lekowych pośrednich przez izoenzymy cytochromu CYP450 jest bardzo niskie, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu przez enzymy CYP450 jest ograniczony. Korsavala nie aktywuje ani nie hamuje enzymów CYP450.

Szczególne wskazania.

Podwójna blokada RAAS.

Stosowanie Korsavali w połączeniu z inhibitorami ACE jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Korsavala nie wolno przyjmować wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce inhibitora ACE. Po zakończeniu leczenia Korsavalem nie wolno rozpoczynać przyjmowania inhibitorów ACE wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki Korsavali (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób podania i dawki”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sarkubetrylu/valsartanu z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Połączenie Korsavali z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Korsavala zawiera valsartan, dlatego nie można stosować tego leku jednocześnie z innymi lekami zawierającymi BRAW (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipotensja.

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe (CTS) jest niższe niż 100 mm Hg. Pacjenci z CTS < 100 mm Hg nie byli badani klinicznie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki hipotensji objawowej u pacjentów przyjmujących sarkubetryl/valsartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u osób w wieku ≥65 lat, pacjentów z chorobą nerek oraz u pacjentów z niskim CTS (<112 mm Hg). W początkowej fazie leczenia lub podczas doboru dawki Korsavali należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze. W przypadku wystąpienia hipotensji zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia Korsavalem (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Należy rozważyć konieczność dostosowania dawki diuretyków, współistniejących leków przeciwnadciśnieniowych oraz inne przyczyny hipotensji (np. hipowolemia). Prawdopodobieństwo wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego jest zazwyczaj większe u pacjentów z hipowolemią, która może być spowodowana jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych, przestrzeganiem diety ubogosolnej, biegunką lub wymiotami. Niski poziom sodu we krwi i/lub zmniejszona objętość krwi krążącej (OBK) należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia Korsavalem, o ile nie wiąże się to z ryzykiem nadmiaru OBK.

Zaburzenia funkcji nerek.

Badanie pacjentów z niewydolnością serca powinno obejmować ocenę funkcji nerek. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek są znacznie bardziej narażeni na rozwój hipotensji (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) jest bardzo ograniczone, a ryzyko hipotensji u nich jest wysokie (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Brak doświadczenia w stosowaniu sarkubetrylu/valsartanu u pacjentów z nerek w terminalnym stadium choroby nerek, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji nerek.

Stosowanie tego leku, podobnie jak innych leków działających na RAAS, może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Ryzyko to zwiększa się w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania leków niesteroidowych środków przeciwbólowych (NSAID) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W przypadku klinicznie istotnych zaburzeń funkcji nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki leku Korsavala.

Hiperkaliemia.

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy >5,4 mmol/l. Leczenie sarkubetrylem/valsartanem zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, choć może również wystąpić hipokaliemia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia funkcji nerek, cukrzyca lub hiperaldosteronizm, dieta bogata w potas, a także stosowanie antagonistów mineralokortykoidów (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). W przypadku rozwoju klinicznie istotnej hiperkaliemii zaleca się korektę dawki współistniejących leków lub tymczasowe zmniejszenie dawki, a nawet przerwanie terapii. Zaleca się przerwanie leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy >5,4 mmol/l.

Obrzęk naczynioruchowy.

W trakcie stosowania sarkubetrylu/valsartanu obserwowano przypadki rozwoju obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać stosowanie Korsavali i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz obserwację pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia wszystkich objawów. Leku nie należy stosować ponownie. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego ograniczającego się tylko do twarzy i warg, stan ten zazwyczaj ustępował samoczynnie, choć stosowanie leków przeciwhistaminowych przyczyniało się do złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy towarzyszący obrzękowi krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, fałdy głosowe lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml), i/lub zapewnienie przepływu dróg oddechowych.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego nie byli badani. Ze względu na wysokie ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego, Korsaval należy przepisywać tej grupie pacjentów z dużą ostrożnością. Korsavala jest przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE lub BRAW lub z obrzękiem naczynioruchowym dziedzicznym lub idiopatycznym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci rasy nieczarnej są bardziej narażeni na rozwój obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zwężeniem tętnicy nerkowej.

Korsavala może powodować wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy u pacjentów z jedno- lub dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych. Leku należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem tętnicy nerkowej, regularnie monitorując funkcję nerek.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy czynnościowej IV wg NYHA.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Korsavali u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy czynnościowej IV wg NYHA, ponieważ dane dotyczące klinicznego stosowania u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP).

BNP nie jest odpowiednim biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych Korsavalem, ponieważ jest substratem neprylizyny (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) lub z wartościami asparianotransaminazy/alaninotransaminazy (AST/ALT) przekraczającymi dwukrotnie górny limit normy jest ograniczone. Pacjenci tej grupy są bardziej wrażliwi na działanie leku, a jego bezpieczeństwo u nich nie jest ustalone. W związku z tym lek należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób podania i dawki”). Korsavala jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z cirozą żółciową wątroby lub z cholestazą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie zaleca się stosowania Korsavali w pierwszym trymestrze ciąży. Lek jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Valsartan. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności spowodowanej działaniem inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne, jednak nie można wykluczyć pewnego wzrostu tego ryzyka. Pomimo braku kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących teratogenności związanej z BRAW, podobne ryzyko może istnieć przy stosowaniu tej klasy leków. O ile nie ma konieczności kontynuowania terapii BRAW, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Leczenie BRAW należy przerwać natychmiast po zajściu w ciążę i, jeśli konieczne, zastosować terapię alternatywną. Wiadomo, że terapia BRAW w drugim i trzecim trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

Jeśli BRAW były stosowane od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie USG nerek i oceny stanu kości czaszki. Noworodków, których matki przyjmowały BRAW, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju hipotensji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sarkubetryl. Brak danych dotyczących stosowania sarkubetrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Korsavala. Brak danych dotyczących stosowania Korsavali u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem sarkubetrylu/valsartanu wykazały toksyczność reprodukcyjną. Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy Korsavala wydzielana jest do mleka matki. Składniki leku – sarkubetryl i valsartan – wydzielają się do mleka u ssących szczurów. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku w czasie karmienia piersią.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu Korsavali na funkcję rozrodczą człowieka. Badania leku na samcach i samicach szczurów wykazały zaburzenia funkcji rozrodczych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zwiększonego zmęczenia należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować doustnie. Czas przyjmowania leku Korsavala nie zależy od czasu spożycia pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki należy połknąć całkowicie i wypić szklanką wody.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 1 tabletka 100 mg 2 razy na dobę, z wyjątkiem sytuacji opisanych poniżej. Dawka powinna zostać podwojona po 2–4 tygodniach stosowania, tak aby wynosiła 1 tabletka 200 mg 2 razy na dobę, pod warunkiem dobrej tolerancji przez pacjenta.

Jeśli u pacjenta wystąpi nietolerancja (ciśnienie skurczowe ≤ 95 mmHg, hipotensja objawowa, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji nerek), zaleca się skorygowanie terapii skojarzonej, tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem Korsavala (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Informacje dotyczące leczenia pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny (BRA), lub przyjmują je w niskich dawkach, są ograniczone. Dlatego dla tej grupy pacjentów zalecana dawka początkowa to 50 mg 2 razy na dobę z powolnym zwiększaniem dawki (podwajanie dawki dobowej raz na 3–4 tygodnie).

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z poziomem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z ciśnieniem skurczowym <100 mmHg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dawka początkowa 50 mg 2 razy na dobę jest zalecana dla pacjentów z ciśnieniem skurczowym ≥100–110 mmHg. Leku Korsavala nie należy stosować łącznie z inhibitorem ACE lub BRA. Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorem ACE, lek nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po odstawieniu inhibitora ACE.

Walsartan w postaci soli kompleksowej zawartej w leku Korsavala charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu z walsartanem zawartym w innych lekach w postaci tabletowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie leku, powinien przyjąć następną dawkę w zaplanowanym czasie.

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Dawkowanie należy ustalać z uwzględnieniem funkcji nerek u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki. Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²) zaleca się dawkę początkową 50 mg 2 razy na dobę. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Farmakodynamika”), sacybutryl/walsartan powinien być stosowany z ostrożnością w dawce początkowej 50 mg 2 razy na dobę. Brak doświadczenia w stosowaniu Korsavala u pacjentów z nerek w stadium końcowym – dlatego nie zaleca się stosowania leku tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Purga) nie jest wymagana korekta dawki leku. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu tego leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Purga) lub z wartościami AST/ALT przekraczającymi dwukrotnie górną granicę normy jest ograniczone. Lek należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Zalecana dawka początkowa to 50 mg 2 razy na dobę (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Korsavala jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby, cyrozie żółciowej lub cholestazie (klasa C wg klasyfikacji Childa-Purga) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Korsavala u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania tego leku u ludzi są ograniczone. Jednorazowe podanie leku w dawce 1200 mg oraz wielokrotne podanie w dawce 900 mg u zdrowych ochotników było dobrze tolerowane.

Objawy
Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, spowodowane działaniem przeciwciśnieniowym substancji czynnych.

Leczenie
Zalecane leczenie objawowe. Prawdopodobieństwo usunięcia leku w trakcie hemodializy jest bardzo małe ze względu na silne wiązanie z białkami osocza krwi.

Działania niepożądane.

W trakcie stosowania leku Korsavala zaobserwowano następujące działania niepożądane: hipotensję, hiperkaliemię oraz zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zgłaszano przypadki wystąpienia angioobrzęki u pacjentów przyjmujących sakubitril/valsartan (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Ocena bezpieczeństwa stosowania sakubitrilu/valsartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca była przeprowadzona w ramach podstawowego badania fazy III – PARADIGM-HF, w którym pacjenci otrzymywali sakubitril/valsartan dwa razy dziennie po 200 mg (n=4203) lub enalapryl w dawce 10 mg (n=4229). Pacjenci przydzielani do grupy leczenia sakubitril/valsartanem otrzymywali leczenie przez okres 24 miesięcy; 3271 pacjentów przyjmowało lek dłużej niż rok.

W trakcie badania PARADIGM-HF pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i/lub blokerów receptora angiotensyny (BRA), podawano enalapryl oraz sakubitril/valsartan (średnia długość stosowania odpowiednio 15 i 29 dni) przed rozpoczęciem randomizowanego, podwójnie ślepego etapu badania. W okresie wprowadzania enalaprylu 1102 pacjentów (10,5 %) zostało ostatecznie wycofanych z badania: 5,6 % z powodu działań niepożądanych, najczęściej z powodu dysfunkcji nerek (1,7 %), hiperkaliemii (1,7 %) oraz hipotensji (1,4 %). W okresie wprowadzania sakubitrilu/valsartanu 10,4 % pacjentów zostało ostatecznie wycofanych z badania: 5,9 % z powodu działań niepożądanych, najczęściej z powodu dysfunkcji nerek (1,8 %), hipotensji (1,7 %) oraz hiperkaliemii (1,3 %). Biorąc pod uwagę przypadki przerwania leczenia w wstępnym okresie, częstość działań niepożądanych przedstawiona w poniższej tabeli 2 może być niższa niż wartości przewidywane w praktyce klinicznej.

W trakcie podwójnie ślepego etapu badania PARADIGM-HF leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych u 450 pacjentów otrzymujących sakubitril/valsartan (10,7 %) oraz u 516 pacjentów otrzymujących enalapryl (12,2 %).

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania (w kolejności malejącej): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); rzadko (≥1/1000 – <1/100); niezbyt często (≥1/10000 – <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000). W ramach każdej grupy działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania, w kolejności malejącej ich nasilenia.

Tabela 2

Wykaz działań niepożądanych

* Zob. „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów przyjmujących sacubitryl/valsartan donoszono o wystąpieniu obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy rozwinął się u 0,5 % pacjentów otrzymujących sacubitryl/valsartan w porównaniu do 0,2 % pacjentów otrzymujących enalapryl. Wyższe częstości wystąpienia obrzęku naczynioruchowego obserwowano u pacjentów rasy czarnej otrzymujących sacubitryl/valsartan (2,4 %) oraz enalapryl (0,5 %) (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”). Hiperkalemia i stężenie potasu w surowicy. Podczas badania PARADIGM-HF hiperkalemia oraz stężenie potasu w surowicy > 5,4 mmol/l obserwowano odpowiednio u 11,6 % i 19,7 % pacjentów otrzymujących sacubitryl/valsartan oraz u 14,0 % i 21,1 % pacjentów otrzymujących enalapryl. Ciśnienie tętnicze. Podczas badania PARADIGM-HF hipotensję oraz klinicznie istotne niskie ciśnienie skurczowe (<90 mm Hg oraz spadek od wartości wyjściowych > 20 mm Hg) zaobserwowano odpowiednio u 17,6 % i 4,76 % pacjentów otrzymujących sacubitryl/valsartan oraz u 11,9 % i 2,67 % pacjentów otrzymujących enalapryl. Dysfunkcja nerek. Podczas badania PARADIGM-HF zaburzenia funkcji nerek rozwinęły się u 10,1 % pacjentów otrzymujących sacubitryl/valsartan oraz u 11,5 % pacjentów otrzymujących enalapryl.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletów w opakowaniu blisterowym; 4 blistery w pudełku kartonowym lub po 14 tabletów w opakowaniu blisterowym; 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Síntona Chile Ltda.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

El Castaño nr 145, Lampa, Santiago, 0000, Chile