Corsavale

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KORSAVAL (CORSAVAL)

Composición:

Principios activos: sacubitrilo (sacubitril) y valsartán (valsartan);

1 comprimido de 50 mg contiene sacubitrilo sódico, equivalente a 24 mg de sacubitrilo, y valsartán dinatrico, equivalente a 26 mg de valsartán;

Excipientes: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: Opadry II 85F18422 white (alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado), dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco).

1 comprimido de 100 mg contiene sacubitrilo sódico, equivalente a 49 mg de sacubitrilo, y valsartán dinatrico, equivalente a 51 mg de valsartán;

Excipientes: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: Opadry II 85F240088 pink (alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado), dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172)).

\u1 comprimido de 200 mg\u contiene sacubitrilo sódico, equivalente a 97 mg de sacubitrilo, y valsartán dinatrico, equivalente a 103 mg de valsartán;

Excipientes: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: Opadry II 85F240088 pink (alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado), dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

\uKorsaval 50 mg\u: comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película de color blanco, con impresión en relieve «S7V» en un lado y «L1» en el otro.

\uKorsaval 100 mg\u: comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película de color rosa, con impresión en relieve «S7V» en un lado y «M2» en el otro.

\uKorsaval 200 mg\u: comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película de color rosa, con impresión en relieve «S7V» en un lado y «H3» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones. Código ATC C09DX04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Sacubitrilo/valsartán presenta un mecanismo de acción dual de inhibidor de neprilisina y antagonista del receptor de angiotensina mediante la inhibición simultánea de la neprilisina (endopeptidasa neutra; NEP) por LBQ657, metabolito activo del sacubitrilo, y el bloqueo de los receptores de angiotensina II del tipo 1 (AT1) por valsartán. El efecto adicional positivo de sacubitrilo/valsartán sobre el sistema cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca se debe a que LBQ657 aumenta los péptidos que son degradados por la neprilisina, particularmente los péptidos natriuréticos (PN), mientras que valsartán inhibe los efectos negativos de la angiotensina II. Los PN ejercen su efecto mediante la activación de receptores membranales acoplados a guanilato ciclasa, lo que conduce al aumento de la concentración de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), provocando vasodilatación, aumento de la natriuresis y diuresis, incremento de la tasa de filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, supresión de la liberación de renina y aldosterona, reducción de la actividad simpática, así como efectos antihipertróficos y antifibróticos.

Valsartán, al bloquear selectivamente los receptores AT1, inhibe los efectos negativos de la angiotensina II sobre el sistema cardiovascular y los riñones, además de bloquear la liberación de aldosterona dependiente de angiotensina II. Esto previene la activación sostenida del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que provoca vasoconstricción, retención renal de sodio y agua, estimulación del crecimiento celular y proliferación, y puede conducir a alteraciones en la función cardiovascular.

Los efectos farmacodinámicos de sacubitrilo y valsartán se evaluaron tras la administración única y múltiple del medicamento en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Los efectos observados fueron coherentes con el mecanismo dual de acción del fármaco, que consiste en la inhibición simultánea de la neprilisina y el bloqueo del SRAA. En un estudio de siete días con pacientes con fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo reducida, en el que se utilizó valsartán como control, el tratamiento con sacubitrilo/valsartán provocó un aumento estadísticamente significativo y de corta duración de la natriuresis, incremento de la concentración de cGMP en orina y reducción de la concentración plasmática del péptido natriurético auricular precursor (MR-proANP) y del fragmento N-terminal del precursor del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) en plasma (en comparación con valsartán). En un estudio de 21 días en pacientes con FE del ventrículo izquierdo reducida, el uso de sacubitrilo/valsartán provocó un aumento estadísticamente significativo de la concentración del péptido natriurético auricular (ANP) y del cGMP en orina, así como de la concentración de cGMP en plasma, además de una reducción de las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP, aldosterona y endotelina-1 (en comparación con el estado basal). Además, el tratamiento con sacubitrilo/valsartán bloquea los receptores AT1, lo que se evidencia por el aumento de la actividad y concentración de renina en plasma. En el estudio PARADIGM-HF, la combinación de sacubitrilo/valsartán provocó una reducción más pronunciada de la concentración plasmática de NT-proBNP y un aumento más significativo de la concentración del péptido natriurético cerebral (BNP) y del cGMP en orina en comparación con enalapril. BNP es sustrato de neprilisina, mientras que NT-proBNP no lo es. Por lo tanto, NT-proBNP, a diferencia de BNP, puede utilizarse como biomarcador durante el seguimiento de pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben sacubitrilo/valsartán (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio del intervalo QTc en voluntarios sanos de sexo masculino, la administración única de 194 mg de sacubitrilo/206 mg de valsartán y de 583 mg de sacubitrilo/617 mg de valsartán no tuvo efecto sobre la repolarización cardíaca.

La neprilisina es uno de varios enzimas que participan en el metabolismo del amiloide-β (Aβ) en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Tras la administración de 194 mg de sacubitrilo/206 mg de valsartán una vez al día durante dos semanas en voluntarios sanos, la concentración de Aβ 1-38 en el líquido cefalorraquídeo aumentó, mientras que las concentraciones de Aβ 1-40 y 1-42 en LCR no mostraron cambios. El significado clínico de este hallazgo es desconocido.

Eficacia clínica y seguridad.

Las dosis de 50 mg, 100 mg o 200 mg se indican en algunas fuentes como 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg y 97 mg/103 mg del medicamento.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con 8442 pacientes, en el que se compararon sacubitrilo/valsartán y enalapril en adultos con insuficiencia cardíaca crónica, clase II–IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), y fracción de eyección reducida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤ 40 %, posteriormente corregida a ≤ 35 %), además del tratamiento con otros medicamentos indicados para la insuficiencia cardíaca. El punto final primario fue compuesto: muerte por causa cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca. Se excluyeron del cribado pacientes con presión arterial sistólica (PAS) < 100 mmHg, disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) y disfunción hepática grave, y por lo tanto no fueron incluidos en el estudio prospectivo.

Antes de la inclusión en el estudio, los pacientes recibieron tratamiento estándar, que incluía inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)/bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA-II) (>99 %), betabloqueantes (94 %), antagonistas de los mineralocorticoides (58 %) y diuréticos (82 %). El período medio de seguimiento fue de 27 meses, y los pacientes recibieron tratamiento hasta 4,3 años.

Se requirió que los pacientes interrumpieran la terapia con inhibidores de la ECA o ARA-II, tras lo cual entraron en un período ciego simple secuencial de introducción, recibiendo enalapril 10 mg dos veces al día, seguido de tratamiento ciego simple con sacubitrilo/valsartán 100 mg dos veces al día, con aumento posterior a 200 mg dos veces al día (ver sección «Reacciones adversas» respecto a la interrupción del tratamiento durante este período). Posteriormente, fueron aleatorizados para participar en el período doble ciego del estudio, en el que recibieron ya sea sacubitrilo/valsartán 200 mg dos veces al día o enalapril 10 mg dos veces al día (sacubitrilo/valsartán: n=4209; enalapril: n=4233). La edad media de la población estudiada fue de 64 años, siendo el 19 % mayores de 75 años. En el momento de la aleatorización, el 70 % de los pacientes tenía insuficiencia cardíaca crónica clase II NYHA, el 24 % clase III y el 0,7 % clase IV. La FEVI media fue del 29 %; 963 pacientes (11,4 %) tenían una FEVI basal >35 % y ≤40 %. En el grupo de sacubitrilo/valsartán, el 76 % de los pacientes continuaron con la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día hasta el final del estudio (dosis diaria media: 375 mg). En el grupo de enalapril, el 75 % de los pacientes continuaron con la dosis objetivo de 10 mg dos veces al día hasta el final del estudio (dosis diaria media: 18,9 mg).

Sacubitrilo/valsartán redujo de forma estadísticamente significativa el riesgo de muerte por causa cardiovascular o el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con enalapril (21,8 % en el grupo del fármaco en estudio frente al 26,5 % en el grupo de enalapril). La reducción absoluta del riesgo de muerte por causa cardiovascular o de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue del 4,7 % (3,1 % – reducción del riesgo de muerte por causa cardiovascular y 2,8 % – reducción del riesgo de hospitalización primaria por insuficiencia cardíaca). La reducción relativa del riesgo en comparación con enalapril fue del 20 %. El efecto se observó desde las primeras etapas del tratamiento y se mantuvo durante todo el período de estudio. Ambos componentes activos del medicamento contribuyeron al efecto. La frecuencia de muertes súbitas, que representaron el 45 % de todas las muertes por causa cardiovascular, disminuyó en un 20 % en el grupo del fármaco en estudio en comparación con el grupo de enalapril (razón de riesgos [hazard ratio, HR] 0,80, p=0,0082). La frecuencia de casos de insuficiencia del funcionamiento contráctil del corazón, que fue causa de muerte en el 26 % de los casos por causa cardiovascular, disminuyó en un 21 % en el grupo del fármaco en estudio en comparación con el grupo de enalapril (HR 0,79, p=0,0338).

La reducción de este riesgo fue consistente en subgrupos definidos por sexo, edad, raza, lugar de residencia, clase NYHA (II/III), fracción de eyección, función renal, antecedentes de diabetes o hipertensión, tratamiento para insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular.

Sacubitrilo/valsartán aumentó la supervivencia, con una reducción significativa de la mortalidad total del 2,8 % (sacubitrilo/valsartán: 17 %, enalapril: 19,8 %). La reducción del riesgo relativo fue del 16 % en comparación con enalapril (ver tabla 1).

Tabla 1

Efecto del tratamiento según el punto final primario compuesto, sus componentes y tasas de mortalidad por todas las causas durante un período medio de seguimiento de 27 meses

Indicadores	Sacubitrilo/valsartán N = 4187* n (%)	Enalapril N = 4212* n (%)	Relación de riesgos (95 % IC)	Reducción relativa del riesgo	valor de p ***
Punto final combinado de muerte por causa cardiovascular y hospitalizaciones debidas a insuficiencia cardíaca*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73; 0,87)	20 %	0,0000002
Componentes individuales del punto final combinado primario
Muerte por causa cardiovascular**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71; 0,89)	20 %	0,00004
Primera hospitalización por insuficiencia cardíaca	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71; 0,89)	21 %	0,00004
Puntos finales secundarios
Mortalidad total	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76; 0,93)	16 %	0,0005

*El punto final primario se definió como el tiempo hasta el primer evento de muerte por causa cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca.

**El término «muerte por causa cardiovascular» incluye todos los casos fatales hasta la fecha de recopilación de datos, independientemente de si el paciente previamente había sido hospitalizado o no.

*** Valor p unilateral.

Estudio TITRATION.

TITRATION es un estudio de 12 semanas sobre la seguridad y tolerabilidad del medicamento que incluyó a 538 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase II-IV según la NYHA) y disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35 %), que previamente no habían recibido inhibidores de la ECA o BRA, o que habían recibido inhibidores de la ECA o BRA en diferentes dosis antes de su inclusión en el estudio. Inicialmente, los pacientes recibieron sacubitrilo/valsartán 50 mg dos veces al día, luego la dosis se incrementó a 100 mg dos veces al día y posteriormente a la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día, durante un período de 3 o 6 semanas. Un mayor número de pacientes que no habían recibido previamente inhibidores de la ECA o BRA, o que habían recibido terapia de baja dosis (equivalente a <10 mg de enalapril/día), alcanzaron y permanecieron en la dosis de sacubitrilo/valsartán de 200 mg cuando el escalonamiento se realizó durante 6 semanas (84,8 %), en comparación con 3 semanas (73,6 %). En general, el 76 % de los pacientes alcanzaron y permanecieron en la dosis objetivo de sacubitrilo/valsartán 200 mg dos veces al día sin interrupción del tratamiento ni reducción de la dosis durante 12 semanas.

Niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios en uno o varios grupos pediátricos con insuficiencia cardíaca.

Farmacocinética.

Valsartán en forma de sal compleja, contenido en sacubitrilo/valsartán, presenta una biodisponibilidad más alta en comparación con valsartán contenido en otras tabletas; 26 mg, 51 mg y 103 mg de valsartán en sacubitrilo/valsartán son equivalentes a 40 mg, 80 mg y 160 mg de valsartán en otras tabletas, respectivamente.

Absorción.

Tras la administración oral, el medicamento Korzavаl se disocia en valsartán y una forma inactiva (pró-fármaco) de sacubitrilo. Sacubitrilo se metaboliza posteriormente al metabolito activo LBQ657. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza a las 2 horas, 1 hora y 2 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de sacubitrilo y valsartán supera el 60 % y el 23 %, respectivamente. Tras la administración de Korzavаl dos veces al día, las concentraciones en estado estacionario de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se alcanzan en tres días. No se observa acumulación estadísticamente significativa de sacubitrilo y valsartán en estado estacionario, mientras que la acumulación de LBQ657 supera en 1,6 veces la concentración tras una dosis única. La administración del medicamento con alimentos no tiene un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros de exposición sistémica de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán. El medicamento Korzavаl puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución.

Sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (94-97 %). LBQ657 penetra ligeramente la barrera hematoencefálica (0,28 %). El volumen medio aparente de distribución de valsartán y sacubitrilo fue de 75 litros y 103 litros, respectivamente.

Metabolismo.

Sacubitrilo se transforma rápidamente en LBQ657 por acción de las carboxilesterasas lb y lc; posteriormente, LBQ657 no se metaboliza significativamente. Valsartán se metaboliza mínimamente, detectándose en forma de metabolitos solo aproximadamente el 20 % de la dosis administrada. En plasma se detectó un metabolito hidroxilado en concentraciones bajas (<10 %). Dado que tanto sacubitrilo como valsartán se metabolizan mínimamente por las isoformas del citocromo CYP450, es poco probable que se produzcan cambios en su farmacocinética cuando se administren simultáneamente con medicamentos que afectan a las isoformas CYP450.

Eliminación.

Tras la administración oral de Korzavаl, entre el 52-68 % de sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y aproximadamente el 13 % de valsartán y sus metabolitos se excretan por orina; el 37-48 % de sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y el 86 % de valsartán y sus metabolitos se excretan por heces.

Sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se eliminan del plasma con una vida media (T1/2) media de aproximadamente 1,43 horas, 11,48 horas y 9,90 horas, respectivamente.

Linealidad/no linealidad.

La farmacocinética de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán fue aproximadamente lineal en todo el rango de dosis de Korzavаl, desde 50 mg hasta 200 mg.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. La exposición a LBQ657 y valsartán en pacientes de 65 años o más es un 42 % y un 30 % mayor, respectivamente, que en pacientes más jóvenes.

Alteración de la función renal. Se observó una correlación entre la función renal y la exposición sistémica a LBQ657 en pacientes con alteración renal leve o grave. La exposición a LBQ657 en pacientes con alteración moderada (30 ml/min/1,73 m² ≤ TFG estimada < 60 ml/min/1,73 m²) y grave (15 ml/min/1,73 m² ≤ TFG estimada < 30 ml/min/1,73 m²) fue 1,4 y 2,2 veces mayor, respectivamente, que en pacientes con alteración leve (60 ml/min/1,73 m² ≤ TFG estimada < 90 ml/min/1,73 m²); este último grupo constituye la población más numerosa que participó en el estudio PARADIGM-HF. La exposición a valsartán fue similar en pacientes con alteración moderada y grave en comparación con pacientes con alteración leve. No se han realizado estudios en pacientes sometidos a hemodiálisis. Sin embargo, dado que LBQ657 y valsartán se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, su eliminación durante la hemodiálisis es poco probable.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, la exposición a sacubitrilo aumentó 1,5 y 3,4 veces, a LBQ657 1,5 y 1,9 veces y a valsartán 1,2 y 2,1 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. No obstante, en estos pacientes, la exposición a las concentraciones libres de LBQ657 aumentó 1,47 y 3,08 veces, respectivamente, y la exposición a las concentraciones libres de valsartán aumentó 1,09 y 2,20 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Sacubitrilo/valsartán no ha sido estudiado en pacientes con alteración hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Efecto del sexo. La farmacocinética (sacubitrilo, LBQ657 y valsartán) fue similar en hombres y mujeres.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en adultos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con inhibidores de la ECA (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). El medicamento puede administrarse si han transcurrido al menos 36 horas desde la interrupción del inhibidor de la ECA.
• Antecedentes de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA-II (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Angioedema hereditario o idiopático (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFGe <60 ml/min/1,73 m²) (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
• Segundo y tercer trimestres del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante está contraindicada.

Inhibidores de la ECA. La administración concomitante del medicamento Corval (sacubitrilo/valsartán) con inhibidores de la ECA está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de la neprilisina (NEP) y de la ECA aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con Corval debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de un inhibidor de la ECA. El tratamiento con un inhibidor de la ECA debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de Corval (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Vía de administración y dosis»).

Aliskiren. La administración concomitante de Corval con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFGe <60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la combinación de Corval con inhibidores directos de la renina, como aliskiren (véase la sección «Precauciones de uso»). La combinación de Corval y aliskiren podría asociarse con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante no es recomendable.

Corval contiene valsartán; por lo tanto, no debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan ARA-II (véase la sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante requiere precauciones.

Sustratos de OATP1B1 y OATP1B3 (inhibidores de la HMG-CoA reductasa), por ejemplo, estatinas. Los datos in vitro indican que el sacubitrilo inhibe los transportadores OATP1B1 y OATP1B3. Como consecuencia, Corval puede aumentar la exposición sistémica de los sustratos de OATP1B1 y OATP1B3, especialmente las estatinas. La administración concomitante de Corval aumentó la Cmáx de la atorvastatina y sus metabolitos en un 200 % y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) en un 1,3 veces. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Corval junto con estatinas. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5, incluyendo sildenafil. En pacientes con marcado aumento de la presión arterial (PA) que reciben Corval (hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio), la administración única de sildenafil potenció el efecto antihipertensivo en comparación con Corval como monoterapia. Por esta razón, debe administrarse con precaución el sildenafil u otro inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 en pacientes que reciben Corval.

Potasio. La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (triamtereno, amilorida), antagonistas de los mineralocorticoides (por ejemplo, espironolactona, eplerenona), suplementos de potasio o sustitutos de la sal con potasio, y otros medicamentos (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio y de creatinina. En pacientes que reciben Corval junto con estos medicamentos, se recomienda realizar controles periódicos del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En pacientes de edad avanzada, pacientes con hipovolemia (incluyendo aquellos que reciben diuréticos) o pacientes con alteración de la función renal, la administración concomitante de Corval y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal. En pacientes que reciben Corval junto con AINE, se recomienda controlar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos con litio. Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y toxicidad con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II. No se ha estudiado la posibilidad de interacción entre Corval y medicamentos con litio. Por lo tanto, no se recomienda esta combinación. Si es necesaria, se requiere un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de litio. Si se administran diuréticos, el riesgo de toxicidad por litio puede aumentar. Furosemida. La administración concomitante de Corval y furosemida no afecta la farmacocinética de Corval, pero reduce la Cmáx y la AUC de furosemida en un 50 % y 28 %, respectivamente. Aunque el volumen urinario no cambia significativamente, la excreción urinaria de sodio se reduce durante las 4 y 24 horas posteriores a la administración concomitante. La dosis media diaria de furosemida no varió respecto a la dosis basal al final del estudio PARADIGM-HF en pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán.

Nitratos, por ejemplo, nitroglicerina. No se ha observado interacción farmacológica entre Corval y nitroglicerina administrada por vía intravenosa para reducir la presión arterial. Con la administración concomitante de nitroglicerina y Corval, la frecuencia cardíaca mostró una diferencia de 5 latidos por minuto en comparación con la administración de nitroglicerina como monoterapia. Se observó un efecto similar sobre la frecuencia cardíaca cuando se administró sacubitrilo/valsartán junto con nitratos sublinguales, orales o transdérmicos. En general, no se requiere ajuste de dosis.

Transportadores OATP y MRP2. El metabolito activo del sacubitrilo (LBQ657) y el valsartán son sustratos de OATP1B1, OATP1B3, OAT1 y OAT3; el valsartán también es sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración concomitante de sacubitrilo/valsartán con inhibidores de OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina), OAT1 (por ejemplo, tenofovir, cidofovir) o MRP2 (por ejemplo, ritonavir) podría aumentar la exposición sistémica de LBQ657 o valsartán. Debe tenerse precaución al iniciar o finalizar la administración concomitante de Corval con estos medicamentos.

Metformina. La administración concomitante de sacubitrilo/valsartán y metformina redujo la Cmáx y la AUC de metformina en un 23 %. La relevancia clínica de estos datos es desconocida. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con Corval en pacientes que toman metformina, debe evaluarse su estado clínico.

Interacciones menores.

No se han observado interacciones farmacológicas clínicamente significativas durante la administración concomitante de sacubitrilo/valsartán con digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, amlodipino, omeprazol, carvedilol o la combinación de levonorgestrel/etinilestradiol. Interacciones con CYP450. Los estudios de metabolismo in vitro indican que la probabilidad de interacciones medicamentosas mediadas por las isoformas del citocromo CYP450 es muy baja, ya que el metabolismo de sacubitrilo/valsartán a través de las enzimas CYP450 es limitado. Corval no activa ni inhibe las enzimas CYP450.

Características de la aplicación.

Bloqueo dual del SRAA.

La combinación de Corzaval con inhibidores de la ECA está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véase la sección «Contraindicaciones»). No se debe tomar Corzaval hasta que hayan transcurrido 36 horas desde la última dosis de un inhibidor de la ECA. Tras la interrupción del tratamiento con Corzaval, no se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de que hayan transcurrido 36 horas desde la última dosis de Corzaval (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

No se recomienda la administración concomitante de sacubitrilo/valsartán con inhibidores directos de la renina, como el aliskiren (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La combinación de Corzaval con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Corzaval contiene valsartán, por lo tanto, este medicamento no debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan ARA-II (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipotensión.

No se debe iniciar el tratamiento si la PAS es < 100 mm Hg. No se han estudiado pacientes con PAS < 100 mm Hg (véase la sección «Farmacodinámica»). Se han notificado casos de hipotensión sintomática en pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán durante estudios clínicos (véase la sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes de ≥65 años, pacientes con enfermedad renal y pacientes con PAS baja (<112 mm Hg). Al comienzo del tratamiento o durante la titulación de la dosis de Corzaval, se debe controlar la presión arterial de forma rutinaria. En caso de hipotensión, se recomienda reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con Corzaval (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se debe considerar la necesidad de ajustar la dosis de diuréticos, de otros antihipertensivos concomitantes, así como otras causas de hipotensión (por ejemplo, hipovolemia). La probabilidad de una reducción marcada de la presión arterial suele ser mayor en pacientes con hipovolemia, que puede deberse al uso concomitante de diuréticos, una dieta baja en sal, diarrea o vómitos. Los niveles bajos de sodio en sangre y/o un volumen sanguíneo circulante reducido (VSC) deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Corzaval, siempre que esto no implique un riesgo de exceso de VSC.

Alteraciones de la función renal.

La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre una evaluación de la función renal. Los pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal tienen una mayor predisposición al desarrollo de hipotensión (véase la sección «Posología y forma de administración»). La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con alteraciones graves de la función renal (TFG <30 ml/min/1,73 m²) es muy limitada, y estos pacientes tienen un alto riesgo de hipotensión (véase la sección «Posología y forma de administración»). No existe experiencia en el uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Alteraciones de la función renal.

La administración de este medicamento, como con cualquier otro que actúe sobre el SRAA, puede provocar alteraciones de la función renal. El riesgo aumenta en caso de deshidratación o tratamiento concomitante con AINE (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de alteración clínicamente significativa de la función renal, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Corzaval.

Hiperkalemia.

No se debe iniciar el tratamiento si el nivel sérico de potasio es >5,4 mmol/l. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán aumenta el riesgo de hiperkalemia, aunque también puede producirse hipokalemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con factores de riesgo como alteraciones de la función renal, diabetes mellitus, hiperaldosteronismo, dieta rica en potasio, o tratamiento con antagonistas de los mineralocorticoides (véase la sección «Posología y forma de administración»). En caso de hiperkalemia clínicamente significativa, se recomienda ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes o reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento. Se recomienda interrumpir el tratamiento si el nivel sérico de potasio supera 5,4 mmol/l.

Angioedema.

Durante el tratamiento con sacubitrilo/valsartán se han notificado casos de angioedema. Si se produce angioedema, Corzaval debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento adecuado y el seguimiento del paciente hasta la desaparición completa y estable de todos los síntomas. No se debe volver a administrar el medicamento. En casos de angioedema confirmado que afecta únicamente la cara y los labios, el cuadro generalmente desaparece espontáneamente, aunque el uso de antihistamínicos puede ayudar a aliviar los síntomas.

El angioedema que cursa con edema de la laringe puede tener consecuencias fatales. Cuando el edema se extiende a la lengua, las cuerdas vocales o la laringe, lo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado, por ejemplo, la administración de adrenalina al 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml), y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no han sido estudiados. Debido a que tienen un mayor riesgo de desarrollar angioedema, se recomienda administrar Corzaval a estos pacientes con extrema precaución. Corzaval está contraindicado en pacientes con antecedentes de angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA o un ARA-II, o con angioedema hereditario o idiopático (véase la sección «Contraindicaciones»).

Los pacientes de raza no negra tienen un mayor riesgo de desarrollar angioedema (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con estenosis de la arteria renal.

Corzaval puede provocar un aumento de la concentración de urea y creatinina en suero en pacientes con estenosis renal unilateral o bilateral. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con estenosis de la arteria renal, controlando regularmente la función renal.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase funcional IV según la NYHA.

Debe tenerse precaución al administrar Corzaval a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase funcional IV según la NYHA, ya que los datos sobre su uso clínico en esta categoría de pacientes son limitados.

Peptido natriurético tipo B (BNP).

El BNP no es un biomarcador adecuado de insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con Corzaval, ya que constituye un sustrato de neprilisina (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con insuficiencia hepática.

La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado (clase B según Child-Pugh) o con valores de AST/ALT que superan el límite superior normal en más de dos veces es limitada. Estos pacientes son más sensibles al efecto del medicamento y su seguridad no está establecida. Por consiguiente, el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»). Corzaval está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según Child-Pugh), cirrosis biliar o colestasis (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se recomienda el uso de Corzaval durante el primer trimestre del embarazo. El medicamento está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Valsartán. Las evidencias epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, pero no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo. A pesar de la falta de datos epidemiológicos controlados sobre la teratogenicidad asociada con los ARA-II, podrían existir riesgos similares con el uso de esta clase de medicamentos. Excepto cuando sea necesario continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que planeen quedarse embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado durante el embarazo. El tratamiento con ARA-II debe interrumpirse inmediatamente tras el diagnóstico de embarazo y, si es necesario, debe iniciarse una terapia alternativa. Se sabe que el tratamiento con ARA-II durante el segundo y tercer trimestre provoca fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si se ha administrado un ARA-II desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar los riñones y el estado óseo del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres han recibido ARA-II deben vigilarse cuidadosamente por posible hipotensión (véase la sección «Contraindicaciones»).

Sacubitrilo. No existen datos sobre el uso de sacubitrilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

Corzaval. No existen datos sobre el uso de Corzaval en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con sacubitrilo/valsartán mostraron toxicidad reproductiva. Periodo de lactancia.

No se sabe si Corzaval se excreta en la leche materna. Los componentes del medicamento, sacubitrilo y valsartán, se excretaron en la leche de ratas lactantes. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en los lactantes, no se recomienda el uso del medicamento durante la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de Corzaval sobre la función reproductiva humana. Durante los estudios con el medicamento en ratas macho y hembra se observaron alteraciones de la función reproductiva.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Debido al posible desarrollo de mareo o fatiga, debe tenerse precaución al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. El horario de administración del medicamento Korzaval no depende del momento de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»). Las tabletas deben tragarse enteras y tomarse con un vaso de agua.

Dosificación.

La dosis recomendada inicial es de 1 tableta de 100 mg dos veces al día, excepto en las situaciones descritas más adelante. La dosis debe duplicarse tras 2–4 semanas de tratamiento, de modo que alcance una dosis de 1 tableta de 200 mg dos veces al día, siempre que el paciente tolere bien el medicamento.

Si en los pacientes aparece intolerancia (PAS ≤ 95 mmHg, hipotensión sintomática, hiperkalemia, alteración de la función renal), se recomienda ajustar la terapia combinada, reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con Korzaval (ver sección «Precauciones de uso»).

La información sobre el tratamiento de pacientes que no toman inhibidores de la ECA o BRA, o que los toman en dosis bajas, es limitada. Por tanto, para esta categoría de pacientes se recomienda una dosis inicial de 50 mg dos veces al día, con un aumento gradual de la dosis (duplicación de la dosis diaria una vez cada 3–4 semanas).

No se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con niveles séricos de potasio >5,4 mmol/l o con PAS <100 mmHg (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda una dosis inicial de 50 mg dos veces al día para pacientes con PAS ≥100–110 mmHg. Korzaval no debe usarse junto con un inhibidor de la ECA o un BRA. Debido al riesgo potencial de angioedema con la administración concomitante con un inhibidor de la ECA, el medicamento no debe administrarse si no han transcurrido al menos 36 horas desde la suspensión del inhibidor de la ECA.

El valsartán en forma de sal compleja presente en el medicamento Korzaval tiene una biodisponibilidad más alta en comparación con el valsartán contenido en otros medicamentos en forma de tabletas (ver sección «Farmacocinética»).

Si un paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la siguiente dosis en el horario habitual.

Dosificación en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

La dosificación debe determinarse considerando la función renal en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve (TFG 60–90 ml/min/1,73 m²). Se recomienda una dosis inicial de 50 mg dos veces al día en pacientes con alteración renal moderada (TFG 30–60 ml/min/1,73 m²). Debido a la experiencia clínica limitada con el uso del medicamento en pacientes con alteración renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Farmacodinámica»), se recomienda administrar sacubitrilo/valsartán con precaución, iniciando con una dosis de 50 mg dos veces al día. No existe experiencia con el uso de Korzaval en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, por lo que no se recomienda su administración en estos pacientes.

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh). La experiencia clínica con este medicamento en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) o con niveles de AST/ALT superiores al doble del límite superior normal es limitada. El medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes. La dosis inicial recomendada es de 50 mg dos veces al día (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Korzaval está contraindicado en insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de Korzaval en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

No hay suficientes datos sobre sobredosis de este medicamento en humanos. La administración única de 1200 mg y la administración múltiple de 900 mg del medicamento en voluntarios sanos fueron bien toleradas.

Síntomas. El síntoma más probable de sobredosis es una marcada disminución de la presión arterial, debida al efecto antihipertensivo de los principios activos.

Tratamiento. Se recomienda tratamiento sintomático. La probabilidad de eliminación del medicamento mediante hemodiálisis es muy baja debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Durante el uso del medicamento Corzaval se han registrado las siguientes reacciones adversas: hipotensión, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de angioedema en pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán (véase «Descripción de reacciones adversas específicas»).

La seguridad del uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica fue evaluada en el estudio fundamental de Fase III PARADIGM-HF, en el cual los pacientes recibieron sacubitrilo/valsartán 200 mg dos veces al día (n = 4203) o enalapril 10 mg (n = 4229). Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con sacubitrilo/valsartán recibieron terapia durante 24 meses; 3271 pacientes recibieron tratamiento durante más de un año.

Durante el estudio PARADIGM-HF, a los pacientes que previamente habían recibido inhibidores de la ECA y/o BRA se les administró enalapril y sacubitrilo/valsartán (duración media de tratamiento de 15 y 29 días, respectivamente) antes del período aleatorizado y doble ciego. Durante el período de introducción de enalapril, 1102 pacientes (10,5 %) fueron definitivamente excluidos del estudio: el 5,6 % por presentar reacciones adversas, principalmente disfunción renal (1,7 %), hiperkalemia (1,7 %) e hipotensión (1,4 %). Durante el período de introducción de sacubitrilo/valsartán, el 10,4 % de los pacientes fueron excluidos definitivamente del estudio: el 5,9 % por reacciones adversas, principalmente disfunción renal (1,8 %), hipotensión (1,7 %) e hiperkalemia (1,3 %). Debido a los casos de interrupción del tratamiento durante el período inicial, la frecuencia de reacciones adversas presentada en la tabla 2 que figura a continuación podría ser inferior a la esperada en la práctica clínica.

Durante el período doble ciego del estudio PARADIGM-HF, el tratamiento fue interrumpido por reacciones adversas en 450 pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán (10,7 %) y en 516 pacientes que recibieron enalapril (12,2 %).

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición (en orden decreciente): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 – <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 – <1/100); raras (≥1/10000 – <1/1000); muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad.

Tabla 2

Lista de reacciones adversas

Sistema de órganos	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia
Del sistema sanguíneo y linfático	Anemia	Frecuente
Del sistema inmune	Hipersensibilidad	Infrecuente
Del metabolismo y nutrición	Hiperkalemia*	Muy frecuente
	Hipokalemia	Frecuente
	Hipoglucemia	Frecuente
Del sistema nervioso	Mareo	Frecuente
	Dolor de cabeza	Frecuente
	Síncope (pérdida de conciencia)	Frecuente
	Mareo postural	Infrecuente
Del oído y del equilibrio	Vertigo	Frecuente
De los vasos sanguíneos	Hipotensión*	Muy frecuente
	Hipotensión ortostática	Frecuente
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Tos	Frecuente
Del tubo digestivo	Diárrhea	Frecuente
	Náuseas	Frecuente
	Gastritis	Frecuente
De la piel y tejidos subcutáneos	Prurito	Infrecuente
	Erupción cutánea	Infrecuente
	Edema angioneurótico*	Infrecuente
De los riñones y de las vías urinarias	Alteración de la función renal*	Muy frecuente
	Insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda)	Frecuente
Alteraciones generales	Cansancio	Frecuente
	Astenia	Frecuente

* Véase «Descripción de reacciones adversas individuales».

Descripción de reacciones adversas individuales.

Angioedema. Se han notificado casos de angioedema en pacientes que tomaban sacubitrilo/valsartán. En el estudio PARADIGM-HF, el angioedema se desarrolló en el 0,5 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán, en comparación con el 0,2 % de los pacientes que recibieron enalapril. Una mayor frecuencia de angioedema se observó en pacientes de raza negra que recibieron sacubitrilo/valsartán (2,4 %) y enalapril (0,5 %) (véase la sección «Precauciones de uso»). Hiperkalemia y potasio sérico. Durante el estudio PARADIGM-HF, la hiperkalemia y concentraciones séricas de potasio > 5,4 mmol/l se observaron en el 11,6 % y 19,7 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán, y en el 14,0 % y 21,1 % de los pacientes que recibieron enalapril, respectivamente. Presión arterial. Durante el estudio PARADIGM-HF, hipotensión y presión arterial sistólica clínicamente significativa baja (<90 mm Hg y disminución desde el valor basal > 20 mm Hg) se registraron en el 17,6 % y 4,76 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán, y en el 11,9 % y 2,67 % de los pacientes que recibieron enalapril, respectivamente. Función renal. Durante PARADIGM-HF, alteraciones de la función renal se desarrollaron en el 10,1 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán y en el 11,5 % de los pacientes que recibieron enalapril.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 7 comprimidos por blíster; 4 blísteres en un estuche de cartón, o 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres en un estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Sintón Chile Ltda.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

El Castaño Nº 145, Lampa, Santiago, 0000, Chile