INSTRUKCJA stosowania leku KOMBISART

Skład:

substancje czynne: amlodypina, walzartan;

1 tabletka w dawce 5 mg/160 mg zawiera: amlodypiny bazylianu 6,94 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny, walzartanu 160 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, krospowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka: mieszanina do powlekania filmowego Opadry II Yellow (hydroksypropylo-metyloceluloza, laktoza monohydrat, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol (makrogol), tlenek żelaza żółty (E 172));

lub

substancje czynne: amlodypina, walzartan;

1 tabletka w dawce 10 mg/160 mg zawiera: amlodypiny bazylianu 13,87 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny, walzartanu 160 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, krospowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka: mieszanina do powlekania filmowego Opadry II Pink (hydroksypropylo-metyloceluloza, laktoza monohydrat, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol (makrogol), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/160 mg: tabletki o kształcie owalnym, z płaską powierzchnią i skośnymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, jasnego brązowoczerwonożółtego koloru;

tabletki 10 mg/160 mg: tabletki o kształcie owalnym, z płaską powierzchnią i skośnymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, jasnoróżowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane – inhibitory angiotensyny II.

Kod ATC C09D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kombisart zawiera dwa składniki przeciw nadciśnieniu tętniczemu o dodatkowych mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów kanałów wapniowych, a walzartan – do klasy antagonistów angiotensyny II. Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciw nadciśnieniowy i obniża ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy z tych składników stosowany oddzielnie.

Amlodypina.

Amlodypina hamuje przenikanie jonów wapnia przez błony w mięśniach gładkich serca i naczyń. Mechanizm działania przeciw nadciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego. Dane eksperymentalne potwierdzają, że amlodypina wiąże się z dihydropirydynowymi i nie-dihydropirydynowymi miejscami wiązania. Procesy kurczliwości mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależą od przechodzenia wapnia pozakomórkowego do tych komórek przez specyficzne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego we wszystkich pozycjach ciała pacjenta (leżącego i stojącego). Obniżenie ciśnienia tętniczego nie towarzyszy istotnej zmianie częstości skurczów serca ani poziomów katecholamin w osoczu przy długotrwałym stosowaniu.

Efekt koreluje z stężeniami w osoczu u pacjentów młodszych i starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek dawki terapeutyczne amlodypiny prowadzą do zmniejszenia oporu nerek i wzrostu filtracji kłębuszkowej, a także skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji ani bez pojawienia się białkomoczu.

Podobnie jak w przypadku innych blokerów kanałów wapniowych, badania hemodynamiczne funkcji serca w spoczynku i pod obciążeniem (lub podczas chodzenia) u pacjentów z prawidłową funkcją komór lewych, leczonych amlodypiną, ogólnie wykazały niewielki wzrost indeksu minutowego bez istotnego wpływu na dP/dt ani na ciśnienie w końcowej fazie rozkurczu, ani na objętość komory lewej. W badaniach hemodynamicznych amlodypina nie wykazuje negatywnego działania inotropowego przy zastosowaniu dawek terapeutycznych, nawet przy jednoczesnym podawaniu beta-blokerów.

Amlodypina nie zmienia funkcji węzła zatokowego ani przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Nie zaobserwowano zmian w zapisie EKG u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową leczonych amlodypiną w połączeniu z beta-blokerami.

Zaobserwowano pozytywne efekty kliniczne amlodypiny u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą wazospastyczną i chorobą niedokrwienną potwierdzoną angiograficznie.

Walzartan.

Walzartan jest aktywnym, silnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II, przeznaczonym do stosowania doustnego. Działa selektywnie na receptory podtypu AT1, które są rzadko spotykane i odpowiadają za działanie angiotensyny II. Podwyższone stężenia angiotensyny II w wyniku blokady receptorów AT1 przez walzartan mogą stymulować wolne receptory AT2, co równoważy działanie receptorów AT1. Walzartan nie wykazuje żadnej częściowej aktywności agonistycznej receptorów AT1 i ma znacznie większą (około 20 000 razy) powinność do receptorów AT1 niż do receptorów AT2.

Walzartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), znanego również jako kinaza II, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i niszczy bradykininę. Ze względu na brak wpływu na ECA i brak wzmacniania aktywności bradykininy lub substancji P, stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II zazwyczaj nie towarzyszy kaszel. W badaniach, w których walzartan porównywano z inhibitorem ECA, stwierdzono, że częstość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa (P < 0,05) u pacjentów leczonych walzartanem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inhibitor ECA (2,6 % w porównaniu z 7,9 % odpowiednio). U pacjentów, którzy wcześniej leczono inhibitorem ECA, rozwijał się suchy kaszel. Podczas leczenia walzartanem to powikłanie zaobserwowano w 19,5 % przypadków, a podczas leczenia diuretykiem tiazydowym – w 19 % przypadków, podczas gdy w grupie chorych leczonych inhibitorem ECA kaszel występował w 68,5 % przypadków (P < 0,05). Walzartan nie wchodzi w interakcje i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, które odgrywają ważną rolę w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Podanie leku pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pulsacji.

U większości pacjentów po podaniu doustnej pojedynczej dawki początek działania przeciw nadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin.

Działanie przeciw nadciśnieniowe utrzymuje się ponad 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki. W przypadku regularnego stosowania maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się na osiągniętym poziomie podczas długotrwałej terapii. Nagłe odstawienie walzartanu nie prowadzi do nawrotu nadciśnienia tętniczego ani do innych niepożądanych zjawisk klinicznych.

Stwierdzono, że walzartan istotnie zmniejsza częstość hospitalizacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV). Większy efekt obserwowano u pacjentów, którzy nie przyjmowali inhibitorów ECA ani beta-blokerów. Stwierdzono również, że walzartan zmniejszał śmiertelność sercowo-naczyniową u klinicznie stabilnych pacjentów z patologią lewej komory lub dysfunkcją lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Walzartan/amlodypina.

Kombinacja amlodypiny i walzartanu zapewnia zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki kombinacji utrzymuje się przez 24 godziny.

Farmakokinetyka.

Linowość.

Walzartan i amlodypina wykazują liniowość farmakokinetyki.

Amlodypina

Wchłanianie. Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypiny osiąga się maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu w ciągu 6–12 godzin. Obliczona absolutna biodostępność wynosi od 64 do 80 %. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym około 97,5 % krążącego leku wiąże się z białkami osocza.

Biopreparacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90 %) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja. Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania wynoszącym około 30–50 godzin. Stężenia równowagowe w osoczu osiągane są po stałym stosowaniu w ciągu 7–8 dni. 10 % początkowej amlodypiny i 60 % metabolitów amlodypiny wydala się z moczem.

Walzartan

Wchłanianie. Po podaniu doustnym Cmax walzartanu w osoczu osiągane jest w ciągu 2–4 godzin. Średnia wartość absolutnej biodostępności leku wynosi 23 %.

Pokarm zmniejsza ekspozycję na walzartan, co odzwierciedla AUC (stężenie w osoczu – czas), o około 40 %, a Cmax – o 50 %, choć po 8 godzinach od podania stężenie walzartanu w osoczu jest takie samo w grupie przyjmującej lek na czczo i w grupie pacjentów przyjmujących lek po posiłku. Zmniejszenie AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu zmniejszeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu po podaniu dożylnym wynosi około 17 l, co wskazuje na słabe rozprowadzenie się walzartanu w tkankach. Walzartan dobrze wiąże się z białkami osocza (94–97 %), głównie z albuminą osocza.

Biopreparacja. Walzartan jest w niewielkim stopniu przekształcany, ponieważ tylko 20 % dawki przechodzi w metabolity. W osoczu w niskich stężeniach (poniżej 10 % AUC walzartanu) zidentyfikowano metabolit hydroksylowy, który jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzartan charakteryzuje się wieloekspotencjalną kinetyką eliminacji (czas półtrwania T1/2α < 1 godzina i T1/2β około 9 godzin). Walzartan wydala się głównie w postaci niezmienionej z kałem (około 83 % dawki) i z moczem (około 13 % dawki). Po

podaniu dożylnym klirens walzartanu w osoczu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – około 0,62 l/h (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzartanu wynosi 6 godzin.

Walzartan/amlodypina

Po doustnym podaniu leku Kombisart Cmax walzartanu i amlodypiny w osoczu osiągane są odpowiednio po 3 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania leku są równoważne biodostępności walzartanu i amlodypiny przy ich stosowaniu jako leków monoterapeutycznych.

Osobne populacje

Dzieci

Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci.

Pacjenci starsi (w wieku 65 lat i więcej)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów młodszych i starszych. U pacjentów starszych klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia czasu półtrwania. Średnie stężenie systemowe AUC walzartanu u osób starszych jest o 70 % wyższe niż u pacjentów młodszych, dlatego należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Niewydolność nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. W przypadku walzartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30 % całkowitego klirensu osocza, nie zaobserwowano korelacji między stanem funkcji nerek a ekspozycją systemową.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirens amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60 %. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi przewlekłymi chorobami wątroby ekspozycja (określona na podstawie wartości AUC) walzartanu średnio dwukrotnie przekracza ekspozycję u zdrowych ochotników (dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała). Pacjenci z chorobami wątroby powinni zachować ostrożność przy stosowaniu leku.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane za pomocą monoterapii amlodypiną lub walzartanem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, pochodne dihydropirydyny lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zespół żółciowy wątroby lub cholestaza.
Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m²); lek jest również przeciwwskazany u pacjentów poddawanych dializie.
Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny (ARA), w tym walzartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
Ciężka hipotensja.
Wstrząs (w tym kardiogenny).
Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. przerostowa kardiomiopatia obturacyjna i ciężki zwężenie aortalne).
Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje międzylekowe

Badania interakcji międzylekowych leku Kombisart z innymi lekami nie były prowadzone.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne leki obniżające ciśnienie

Często stosowane leki obniżające ciśnienie (np. alfa-blokery, diuretyki) oraz inne leki mogące powodować wystąpienie niepożądanych zjawisk hipotensyjnych (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, alfa-blokery stosowane w leczeniu łagodnego przerostu prostaty) mogą nasilać działanie hipotensyjne kombinacji.

Interakcje związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Grapefruit lub sok z grejfruta

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z grejfrutem lub sokiem z grejfruta, ponieważ u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia biodostępności leku, co może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silniejszymi lub słabszymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego nasilenia ogólnoustrojowego działania amlodypiny. Objawy kliniczne takich zmian farmakokinetycznych mogą być nasilone u pacjentów starszych. Może być konieczny monitoring kliniczny i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 (leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, fosfenehytoina, primidon), rifampicyna, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum))

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może ulec zmianie. Należy zatem monitorować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkowanie podczas i po jednoczesnym stosowaniu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4 (np. rifampicyny, Hypericum perforatum).

Symwatyna

Wielokrotne podawanie 10 mg amlodypiny razem z 80 mg symwatyny prowadzi do zwiększenia ekspozycji na symwatynę o 77% w porównaniu z samym stosowaniem symwatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę zaleca się obniżenie dobowej dawki symwatyny do 20 mg.

Dantrolen (infuzje)

U zwierząt obserwowano przypadki śmiertelne migotania komór i załamań krążeniowych związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do rozwoju złośliwej hipertermii oraz w leczeniu złośliwych hipertermii.

Inne

Amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warkowararyny ani cyklosporyny.

Interakcje związane z walzartanem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II, w tym walzartanem, obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu we krwi i jego toksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walzartanu i litu. Jeśli jednak konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy. Ryzyko zwiększenia toksyczności litu może być dalej zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu Kombisartu i diuretyków.

Suplementy potasu, diuretyki zabezpieczające potas, substytuty soli zawierające potas lub inne leki mogące podnosić stężenie potasu

Jeśli leki wpływające na kanały potasowe są stosowane w połączeniu z walzartanem, należy przewidzieć częste monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dzień) i nieselektywne NLPZ

Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może również zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu we krwi. Dlatego na początku leczenia zaleca się kontrolę funkcji nerek oraz zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu pacjenta.

Inhibitory przenośnika akumulującego (rifampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir)

Walzartan jest substancją oddziałującą na wątrobowy przenośnik akumulujący OATP1B1 oraz wątrobowy przenośnik eflluksowy MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów przenośnika akumulującego (rifampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir) może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na walzartan.

Podwójna blokada RAAS z ARA, inhibitorami ACE lub aliskirenem

Podwójna blokada RAAS przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu prowadzi do zwiększenia częstości występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na RAAS. Dlatego jednoczesne stosowanie ARA, w tym walzartanu, lub inhibitorów ACE z aliskirenenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Inne

Przy monoterapii walzartanem nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji lekowych z takimi lekami jak cyklosporyna, cyklosporyna, cyklosporyna, cyklosporyna, cyklosporyna, cyklosporyna.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub objętości krwi krążącej.

U pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym (0,4%) obserwowano nadmierną hipotensję. U pacjentów z aktywowanym układem reniną-angiotensyną (z obniżonym stężeniem sodu i/lub objętością krwi krążącej oraz przy stosowaniu wysokich dawek diuretyków), którzy przyjmują blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hipotensja objawowa. Zaleca się korektę tego stanu przed zastosowaniem leku Kombisart lub staranne nadzorowanie medyczne na początku terapii.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej podczas stosowania leku Kombisart pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i, jeśli to konieczne, przeprowadzić wlewanie dożylnie roztworu fizjologicznego. Po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego leczenie można kontynuować.

Hipokaliemia.

Należy ostrożnie stosować leki w połączeniu z suplementami potasu, diuretykami zatrzymującymi potas, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić poziom potasu (heparyna itp.), a także konieczna jest częsta kontrola stężenia potasu.

Stenoza tętnicy nerkowej.

Lek Kombisart należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronną lub dwustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jedynego nerki, ponieważ poziomy mocznika i kreatyniny w surowicy krwi mogą wzrastać.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu leku Kombisart u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) wzrasta u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Szczególna ostrożność jest konieczna przy stosowaniu leku Kombisart u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia lub z chorobami obturacyjnymi pęcherzyka żółciowego.

Maksymalna zalecana dawka dla pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez cholestazy wynosi 80 mg walsartanu.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia (GFR > 30 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki. Przy umiarkowanych zaburzeniach funkcji nerek zaleca się kontrolę poziomów potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny, w tym walsartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Pierwotny hiperaldosteronizm.

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni przyjmować antagonisty angiotensyny II walsartanu, ponieważ ich układ renina-angiotensyna jest zaburzony wskutek podstawowej choroby.

Obrzęk naczynioruchowy.

Obrzęk Quincka, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych i/lub obrzęku twarzy, warg, gardła i/lub języka, obserwowano u pacjentów przyjmujących walsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quincka podczas przyjmowania innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Stosowanie leku Kombisart należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quincka; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca/stan po przebytym zawałach mięśnia sercowego.

W wyniku hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron u wrażliwych pacjentów możliwe są zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcje nerek mogą zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny może prowadzić do rozwoju oligurii i/lub postępującej azotemii, a także (w rzadkich przypadkach) ostrej niewydolności nerek i/lub śmierci. Podobne wyniki obserwowano przy stosowaniu walsartanu. U pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego należy ocenić funkcję nerek.

W badaniu amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca nieischemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa w porównaniu z placebo, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w pojawianiu się lub pogarszaniu się niewydolności serca. Pacjentom z niewydolnością serca zastawną blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów.

Stenoza aorty i zastawki mitralnej.

Tak jak przy leczeniu innymi lekami rozszerzającymi naczynia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z potwierdzoną stenozą zastawki mitralnej lub wyraźną stenozą aorty niskiego stopnia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu.

Jeśli podwójna blokada jest absolutnie konieczna, należy ją przeprowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty z częstym i starannym monitorowaniem funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i ARA pacjentom z nerkopatią cukrzycową.

Nie badano stosowania leku Kombisart u pacjentów z innymi chorobami poza nadciśnieniem tętniczym.

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II, [w tym walsartan] (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli zdiagnozowano obrzęk naczynioruchowy jelita, należy przerwać stosowanie walsartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Choć brakuje danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących antagonistów receptorów angiotensyny II (ARAII), podobne ryzyko może wystąpić przy stosowaniu leków tej klasy.

Wiadomo, że ekspozycja na ARAII w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywiera działanie toksyczne na płód u ludzi (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli ARAII były stosowane od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania USG oceniającego funkcję nerek i kości czaszki płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały ARAII, powinny być starannie monitorowane pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej.

Okres karmienia piersią

Amlodypina jest wydzielana do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez noworodka szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na noworodki jest nieznany.

Ponieważ brakuje informacji o stosowaniu leku Kombisart w okresie karmienia piersią, lek nie jest zalecany w tym okresie; zaleca się stosowanie leków alternatywnych z dobrze znanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodków lub wcześniaków.

Plodność

Badania kliniczne dotyczące wpływu na płodność nie były prowadzone.

Walsartan

Walsartan nie powodował niepożądanych reakcji ze strony układu rozrodczego u samców i samic szczurów po doustnym podaniu w dawkach do 200 mg/kg na dobę. Dawkę tę 6-krotnie przekracza maksymalna zalecana dawka dla człowieka przeliczona na mg/m² (w obliczeniach wykorzystano dawkę 320 mg na dobę dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych zgłaszano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym z badań na szczurach stwierdzono niepożądane reakcje ze strony płodności samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

U pacjentów przyjmujących lek Kombisart może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane przez monoterapię amlodypiną lub walzartanem, można przełożyć na terapię kombinowaną lekiem Kombisart. Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Tabletki Kombisart można przyjmować niezależnie od posiłku. Zaleca się przyjmowanie Kombisart, popijając niewielką ilością wody.

Pacjentów stosujących walzartan i amlodypinę oddzielnie można przełożyć na Kombisart zawierający te same dawki składników.

Przed przejściem na kombinację dawkowaną w stałych proporcjach zaleca się indywidualne dobranie dawki dla każdego składnika (tj. amlodypiny i walzartanu). W przypadku klinicznej potrzeby można rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na kombinację o stałych dawkach.

Maksymalna dzienna dawka leku Kombisart to 1 tabletka 5 mg/160 mg lub 1 tabletka 10 mg/160 mg (maksymalne dopuszczalne dawki składników leku to 10 mg zawartości amlodypiny, 320 mg zawartości walzartanu).

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Lek Kombisart jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny we krwi.

Współrzędne stosowanie leku Kombisart z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Cukrzyca

Współrzędne stosowanie leku Kombisart z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek Kombisart jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Kombisart należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby lub chorobami obturacyjnymi dróg żółciowych.

Dla pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez obturacyjnego żółtaczki maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walzartanu.

Nie opracowano zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Przy przejściu takich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub Kombisart należy przepisać najniższą z zalecanych dawek amlodypiny stosowanej w monoterapii lub w ramach terapii kombinowanej.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej)

Dla pacjentów w wieku podeszłym zalecane są standardowe schematy dawkowania.

Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Przy przejściu takich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub Kombisart należy przepisać najniższą z zalecanych dawek amlodypiny stosowanej w monoterapii lub w ramach terapii kombinowanej.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kombisart u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Dzieci. Badania leczenia tym lekiem u dzieci (do 18 roku życia) nie były prowadzone. Dlatego do czasu uzyskania pełniejszych informacji Kombisart nie powinien być stosowany u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. Do tej pory nie ma doświadczeń dotyczących przedawkowania lekiem Kombisart. Główne objawy przedawkowania walzartanem prawdopodobnie to nasilona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilającej się wazodilatacji obwodowej i prawdopodobnie do tachykardii odruchowej. Dane wskazują na istotną i potencjalnie przedłużoną hipotensję ogólnoustrojową, aż do szoku i skutku śmiertelnego.

Rzadko zgłaszano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty lub przepłukać żołądek. Wchłanianie amlodypiny znacząco zmniejsza się po zastosowaniu węgla aktywnego natychmiast lub w ciągu dwóch godzin po przyjęciu amlodypiny.

Klinicznie istotna hipotensja tętnicza spowodowana przedawkowaniem leku Kombisart wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddechowych, uniesienia kończyn dolnych pacjenta, uwagi do objętości krwi krążącej i oddawania moczu. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego można zastosować lek zwężający naczynia, jeśli nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. W przypadku trwałego obniżenia ciśnienia tętniczego będącego skutkiem blokady kanałów wapniowych może być wskazane dożylne podawanie glukonianu wapnia.

Wydalanie walzartanu i amlodypiny za pomocą dializy krwi jest mało prawdopodobne.

Efekty uboczne.

Najczęściej obserwowane lub istotne i poważne efekty uboczne: zapalenia nosa i gardła, grypa, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenia, hipotensja ortostatyczna, obrzęki, obrzęki tkanek miękkich, obrzęki twarzy, obrzęki obwodowe, zwiększone zmęczenie, zaczerwienienie twarzy, osłabienie i napoty.

Podczas stosowania leku możliwe są następujące efekty uboczne:

ze strony krwi i układu chłonnego: obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, czasem z purpurą;
ze strony układu odpornościowego: nadwrażliwość;
ze strony narządów wzroku: zaburzenia wzroku, osłabienie wzroku;
ze strony psychiki: depresja, lęk, bezsenność/potrzeba snu, wahania nastroju, dezorientacja;
ze strony układu nerwowego: ból głowy, zaburzenia koordynacji, zawroty głowy, zawroty głowy ortostatyczne, dysgeuzja, zespół pozapiramidowy, nadciśnienie, parestezje, neuropatia obwodowa, neuropatia, senność, omdlenia, drżenie, hipestezja;
ze strony narządów słuchu i przedsionkowego: zawroty głowy, szumy w uszach;
ze strony serca: tachykardia, kołatania serca, omdlenia; arytmie (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków), zawał mięśnia sercowego;
ze strony układu naczyniowego: zaczerwienienie, hipotensja, hipotensja ortostatyczna, zapalenie naczyń;
ze strony układu oddechowego: kaszel, duszność, ból gardła i krtani, zapalenie nosa;
ze strony odżywiania i metabolizmu: anoreksja, hipokaliemia, hiperwentylacja, hiperkalcemia, hiperlipidemia, hiperurykemia, hiponatremia;
ze strony układu trawiennego: dyskomfort brzuszny i ból w górnej części brzucha, zmiana rytmu wypróżnień, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, suchość w ustach, dyspepsja, zapalenie żołądka, zapalenie trzustki, nadżółkienie dziąseł;
ze strony skóry i tkanek podskórnych: łysienie, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe, zaczerwienienie, zespół wielopostaciowy, wysypka, nadmierne pocenie się, nadwrażliwość na światło, świąd, purpura, wysypka, depigmentacja skóry, pokrzywka, zapalenie skóry z odwarstwieniem, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quincka, toksyczny epidermalny nekrolioza;
ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: obrzęk stawów, ból pleców, artralgia, skurcze mięśni, uczucie ciężkości, ból mięśni, obrzęk kostki;
ze strony nerek i układu moczowego: wzrost stężenia kreatyniny we krwi, zaburzenia oddawania moczu, zwiększone oddawanie moczu, nocne oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek;
ze strony układu rozrodczego: impotencja, zaburzenia funkcji erektilnej, ginekomastia;
ze strony układu wątrobowo-żółciowego: nietypowe wyniki badań funkcji wątroby, w tym podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (głównie związane z obtorem), zapalenie wątroby, obturacja wewnątrzwątrobowa, żółtaczka;
ogólne zaburzenia: obrzęki, obrzęk twarzy, obrzęki obwodowe, ból, obrzęk tkanek miękkich, osłabienie, dyskomfort, niedobój, zwiększone zmęczenie, zaczerwienienie, napoty, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem;
infekcje: zapalenie nosa i gardła, grypa;
badania: wzrost stężenia potasu we krwi, przyrost masy ciała, ubytek masy ciała.

Dodatkowe informacje dotyczące kombinacji

Obrzęk obwodowy, znany efekt uboczny amlodypiny, u pacjentów stosujących kombinację amlodypina/walsartan występował ogólnie rzadziej niż przy stosowaniu samej amlodypiny.

Dodatkowe informacje dotyczące składników leku

Niepożądane reakcje wcześniej obserwowane przy stosowaniu jednego ze składników leku (amlodypiny lub walsartanu) mogą również wystąpić przy stosowaniu leku Kombisart, nawet jeśli nie zostały one odnotowane w trakcie badań klinicznych lub w okresie postmarketingowym.

Efekty uboczne charakterystyczne dla amlodypiny

Wymioty, nudności, łysienie, dyspepsja, duszność, zapalenie nosa, zapalenie żołądka, ból brzucha, nadżółkienie dziąseł, ginekomastia, hiperwentylacja, impotencja, zaburzenia miczowe, zwiększenie częstości oddawania moczu, leukopenia, ogólne niedobojstwo, szumy w uszach, hipotensja, zaburzenia nastroju (w tym niepokój), mialgia, skurcze mięśni, obrzęk kostki, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, trombocytopenia, zapalenie naczyń, reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk Quincka, zespół wielopostaciowy, bezsenność, depresja, dezorientacja, omdlenia, zawroty głowy, senność, drżenie, dysgeuzja, hipestezja, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), zmiana zabarwienia skóry, nadmierne pocenie się, zapalenie skóry z odwarstwieniem, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, nadwrażliwość na światło, przyrost lub ubytek masy ciała, żółtaczka, pokrzywka, purpura, wysypka, świąd; odnotowano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego, podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych (zazwyczaj związane z obtorem), ból w klatce piersiowej, kołatania serca, nadciśnienie, arytmia, zawał mięśnia sercowego (w tym bradykardię, tachykardię komorową i migotanie przedsionków).

Efekty uboczne charakterystyczne dla walsartanu

Obniżenie poziomu hemoglobiny, obniżenie poziomu hematokrytu, neutropenia, trombocytopenia, podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi, podwyższenie wartości badań wątrobowych, w tym stężenia bilirubiny w surowicy krwi, niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, obrzęk naczynioruchowy, mialgia, zapalenie naczyń, reakcje nadwrażliwościowe, w tym choroba surowicza. Ze strony przewodu pokarmowego – bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelit.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blisterach w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „KIJIWSKI ZAWIJD WITAMINOWY”.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua