Klivas® Plus

INSTRUKCJA stosowania leku Klivas® Plus (CLIVAS PLUS)

Skład:

Substancje czynne:

10 mg/10 mg: 1 tabletka zawiera 10,4 mg wapnia rosuvastatynu, co odpowiada 10,0 mg rosuvastatynu oraz 10,0 mg ezetymibu;

20 mg/10 mg: 1 tabletka zawiera 20,8 mg wapnia rosuvastatynu, co odpowiada 20,0 mg rosuvastatynu oraz 10,0 mg ezetymibu;

40 mg/10 mg: 1 tabletka zawiera 41,6 mg wapnia rosuvastatynu, co odpowiada 40,0 mg rosuvastatynu oraz 10,0 mg ezetymibu;

Substancje pomocnicze:

dla tabletek 10 mg/10 mg: laktoza jednowodna; sodowa kroskarbokseluloza; powidon K-29/32; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa 102; hydroksypropyloceluloza 2910; dwutlenek krzemu, koloidalny, bezwodny; stearynian magnezu; powłoka tabletek Opadry Beige 02F270003 (hydroksypropyloceluloza 2910 (E 464); tlenek żelaza żółty (E 172); dwutlenek tytanu (E 171); makrogol 4000 (E 1521); talk (E 553b));

dla tabletek 20 mg/10 mg: laktoza jednowodna; sodowa kroskarbokseluloza; powidon K-29/32; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa 102; hydroksypropyloceluloza 2910; dwutlenek krzemu, koloidalny, bezwodny; stearynian magnezu; powłoka tabletek Vivacoat PC-2P-308 (hydroksypropyloceluloza 6 (E 464); dwutlenek tytanu (E 171); talk (E 553b); makrogol 4000 (E 1521); tlenek żelaza żółty (E 172));

dla tabletek 40 mg/10 mg: laktoza jednowodna; sodowa kroskarbokseluloza; powidon K-29/32; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa 102; hydroksypropyloceluloza 2910; dwutlenek krzemu, koloidalny, bezwodny; stearynian magnezu; powłoka tabletek Opadry White OY-L-28900 (laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza 2910 (E 464); dwutlenek tytanu (E 171); makrogol 4000 (E 1521)).

Postać leku: tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne.

10 mg/10 mg: brązowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy około 10 mm, z oznaczeniem „EL 4” po jednej stronie;

20 mg/10 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy około 10 mm, z oznaczeniem „EL 3” po jednej stronie;

40 mg/10 mg: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy około 10 mm, z oznaczeniem „EL 2” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki modyfikujące lipidogram. Kombinacje różnych środków modyfikujących lipidogram. Rosuvastatyna i ezetymib.

Kod ATC C10B A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek zawiera ezetymib i rosuvastatynę – dwie substancje hipolipidemiczne o wzajemnie uzupełniających się mechanizmach działania. Środek leczniczy obniża podwyższone stężenia cholesterolu ogólnego (ogólnego Chol), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Chol LPN), apolipoproteiny B (Apo B), trójglicerydów (TG) oraz cholesterolu nie-HDL (Chol nie-HDL), a także zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Chol HDL) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

Rosuvastatyna

Mechanizm działania

Rosuvastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor enzymu HMG-CoA-reduktazy, który ogranicza szybkość reakcji przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian – prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuvastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym w celu obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuvastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LPN) na powierzchni komórek, co nasila wychwyt i katabolizm LPN oraz hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (LPWNG), w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek LPWNG i LPN.

Ezetymib

Mechanizm działania

Ezetymib to przedstawiciel nowej klasy leków obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i związane z nim fitosterole w przewodzie pokarmowym. Ezetymib stosowany doustnie wykazuje mechanizm działania różniący się od innych klas leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyn, wiązarek kwasów żółciowych (żywic), pochodnych kwasów fibrowych oraz fitosteroli). Cząsteczkowym celem działania ezetymibu jest transporter steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym.

Miejscem działania ezetymibu jest powierzchnia nabłonka jelita cienkiego, gdzie hamuje on wchłanianie cholesterolu, zmniejszając jego napływ z jelita do wątroby. Z kolei statyny obniżają syntezę cholesterolu w wątrobie, a razem te mechanizmy zapewniają dodatkowe obniżenie poziomu cholesterolu. W dwutygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib obniżał wchłanianie cholesterolu o 54% w porównaniu z placebo.

Właściwości farmakodynamiczne

Rosuvastatyna obniża podwyższone stężenia cholesterolu LPN, cholesterolu ogólnego i trójglicerydów, a także zwiększa poziom cholesterolu HDL. Obniża również poziom Apo B, Chol nie-HDL, Chol LPWNG, TG LPWNG oraz zwiększa poziom Apo A-I (patrz tabela 1). Ponadto rosuvastatyna obniża stosunki Chol LPN/Chol HDL, ogólny Chol/Chol HDL, Chol nie-HDL/Chol HDL oraz Apo B/Apo A-I.

Tabela 1

Efekt zależny od dawki u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) (skorygowana średnia zmiana w % w stosunku do wartości wyjściowej)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, a po 2 tygodniach leczenia efekt osiąga 90 % maksymalnie możliwej wartości. Maksymalny efekt osiąga się zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Ezetymiba

W celu określenia selektywności ezetymiby w hamowaniu wchłaniania cholesterolu przeprowadzono szereg badań przedklinicznych. Ezetymiba hamowała wchłanianie [14C]-cholesterolu, nie wpływając przy tym na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etyniloestradiolu ani witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, tj. witaminy A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały zależność wprost proporcjonalną między zachorowalnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych a poziomem całkowitego cholesterolu (Ch) oraz cholesterolu LPNŻ, a także zależność odwrotnie proporcjonalną w stosunku do poziomu cholesterolu LPWŻ. Stosowanie ezetymiby w połączeniu z inhibitory HMG-CoA reduktazy skutecznie obniża ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i hipercholesterolemią (HCh) w wywiadzie.

Stosowanie równoczesne rosuvastatyny i ezetymiby

Skuteczność kliniczna

Celem 6-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego z grupami równoległymi była ocena bezpieczeństwa i skuteczności ezetymiby (10 mg) dodanej do stałej terapii rosuvastatyną, w porównaniu do stopniowego zwiększania dawek rosuvastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg (n = 440). Dane uogólnione wykazały, że stosowanie ezetymiby dodanej do stałej terapii rosuvastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg obniża poziom cholesterolu LPNŻ o 21 %. Z kolei podwojenie dawki rosuvastatyny do 10 mg lub 20 mg pozwoliło na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ o 5,7 % (różnica między grupami 15,2 %, p < 0,001).

Samodzielne stosowanie schematu ezetymiba plus rosuvastatyna w dawce 5 mg obniżało poziom cholesterolu LPNŻ bardziej niż stosowanie rosuvastatyny w dawce 10 mg (różnica 12,3 %, p < 0,001), a stosowanie schematu ezetymiba plus rosuvastatyna 10 mg obniżało poziom cholesterolu LPNŻ bardziej niż stosowanie rosuvastatyny w dawce 20 mg (różnica 17,5 %, p < 0,001).

6-tygodniowe randomizowane badanie miało na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rosuvastatyny w dawce 40 mg zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z ezetymibą w dawce 10 mg u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca (n = 469). W grupie otrzymującej rosuvastatynę/ezetymibę istotnie większa liczba pacjentów osiągnęła cel ATP III dotyczący cholesterolu LPNŻ (< 100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %, p < 0,001) niż w grupie monoterapii rosuvastatyną. Stosowanie rosuvastatyny w dawce 40 mg zapewniło skuteczne poprawienie aterogennego profilu lipidowego u tej populacji pacjentów z wysokim ryzykiem.

W ramach randomizowanego, otwartego, 12-tygodniowego badania badano poziom obniżenia LPNŻ w każdej grupie leczenia (rosuvastatyna 10 mg/ezetymiba 10 mg, rosuvastatyna 20 mg/ezetymiba 10 mg, simwastatyna 40 mg/ezetymiba 10 mg, simwastatyna 80 mg/ezetymiba 10 mg). W grupach kombinacji z niskimi dawkami rosuvastatyny obniżenie wartości wyjściowej wyniosło 59,7 %, co istotnie przewyższało wynik w grupach kombinacji z niskimi dawkami simwastatyny (55,2 % (p < 0,05)). Leczenie z wykorzystaniem kombinacji z wysokimi dawkami rosuvastatyny obniżało poziom cholesterolu LPNŻ o 63,5 % w porównaniu do 57,4 % przy zastosowaniu kombinacji z wysokimi dawkami simwastatyny (p < 0,001).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań stosowania leku obniżającego poziom cholesterolu we wszystkich podgrupach pacjentów w wieku dziecięcym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci).

Właściwości farmakokinetyczne

Terapia kombinowana rosuvastatyną i ezetymibą

Równoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i 10 mg ezetymiby u pacjentów z hipercholesterolemią doprowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny o 1,2 raza. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Rosuvastatyna

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu maksymalne stężenie rosuvastatyny w osoczu osiągane jest po około 5 godzinach. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład. Rosuvastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LPNŻ. Objętość rozkładu rosuvastatyny wynosi około 134 l. Prawie 90 % rosuvastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Biotransformacja. Tylko około 10 % rosuvastatyny ulega metabolizmowi. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wykazały, że rosuvastatyna w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi przez enzymy układu cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 oraz CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-dewymetylowy i laktonowy metabolit. N-dewymetylowy metabolit jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuvastatyna, a metabolit laktonowy uznaje się za klinicznie nieaktywny. Na udział rosuvastatyny przypada ponad 90 % krążącej aktywności inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Wydalanie. Oколо 90 % dawki rosuvastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), reszta wydala się z moczem. Około 5 % wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania wydalania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podwyższaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7 %).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, wychwyt rosuvastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa istotną rolę w eliminacji wątrobowej rosuvastatyny.

Liniowość. Narażenie systemowe na rosuvastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych rosuvastatyny po wielokrotnym stosowaniu w dawce dobowej.

Osobliwe populacje

Wiek i płeć. Wiek i płeć pacjenta nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rosuvastatyny u dorosłych. Narażenie u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobne lub niższe niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej punkt „Pacjenci w wieku dziecięcym”).

Rasa. Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipini, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z osobami rasy europejskiej obserwuje się około dwukrotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax rosuvastatyny; u Indian ok. 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax.

Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między grupami pacjentów rasy europejskiej i negroidalnej.

Uszkodzenie funkcji nerek. W badaniu u pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężenia rosuvastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niedostatecznością nerek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuvastatyny w osoczu krwi wzrastało trzykrotnie, a stężenie N-dewymetylowego — dziewięciokrotnie w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.

Stężenie rosuvastatyny w osoczu krwi w stanie równowagi u pacjentów poddawanych hemodializę było o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Uszkodzenie funkcji wątroby. W badaniu, w którym wzięli udział pacjenci z różnym stopniem uszkodzenia funkcji wątroby, nie stwierdzono oznak nasilenia wpływu rosuvastatyny u pacjentów z wynikiem 7 lub niższym według skali Childa-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 według skali Childa-Pugh obserwowano nasilenie ekspozycji systemowej co najmniej dwukrotnie w porównaniu z pacjentami o niższych wynikach według skali Childa-Pugh.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z wynikiem powyżej 9 według skali Childa-Pugh.

Polimorfizm genetyczny. Rozkład inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym rosuvastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko nasilenia wpływu rosuvastatyny. Polimorfizm SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA jest skojarzony z wyższą ekspozycją (AUC) rosuvastatyny w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie przewiduje się specyficznego typowania genotypu, jednak pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmu, zaleca się niższą dawkę dobową rosuvastatyny/ezetymiby.

Pacjenci w wieku dziecięcym. W dwóch badaniach farmakokinetyki rosuvastatyny (w postaci tabletek) z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10–17 lat lub 6–17 lat (łącznie 214 pacjentów) ekspozycja leku była taka sama lub niższa niż u dorosłych pacjentów. Ekspozycja rosuvastatyny była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Ezetymiba

Wchłanianie. Po przyjęciu doustnym ezetymiba jest szybko wchłaniana i aktywnie podlega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywny fenolowy glukuronid (ezetymiba-glukuronid). Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ezetymiba-glukuronidu osiągane jest po 1–2 godzinach, a ezetymiby — po 4–12 godzinach. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymiby, ponieważ związek ten praktycznie nie rozpuszcza się w środowiskach wodnych odpowiednich do iniekcji.

Jednoczesne spożycie posiłku (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność doustną ezetymiby. Ezetymibę można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid wiążą się z białkami osocza krwi człowieka w 99,7 % i 88–92 % odpowiednio.

Biotransformacja. Metabolizm ezetymiby zachodzi w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację glukuronidową (reakcja fazy II) z późniejszą ekskrecją z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I) obserwowano u wszystkich badanych gatunków. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są głównymi substancjami wykrywanymi w osoczu krwi, stanowiącymi odpowiednio około 10–20 % i 80–90 % całkowitej zawartości leku w osoczu krwi. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są powoli wydalane z osocza krwi w procesie recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Okres półtrwania ezetymiby i ezetymiba-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Wydalanie. Po doustnym podaniu 20 mg 14C-ezetymiby ochotnikom na udział całkowitej ezetymiby przypadało około 93 % całkowitej radioaktywności w osoczu krwi. W ciągu 10 dni około 78 % i 11 % podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone odpowiednio z kałem i moczem. Po 48 godzinach w osoczu krwi nie stwierdzono mierzalnych poziomów radioaktywności.

Osobliwe populacje

Wiek i płeć. U pacjentów starszych (65 lat i więcej) stężenie w osoczu krwi całkowitej ezetymiby jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). U pacjentów starszych i młodszych otrzymujących ezetymibę obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ i profil bezpieczeństwa są porównywalne. Dlatego u pacjentów starszych nie jest konieczna korekta dawki. U kobiet stężenie w osoczu krwi całkowitej ezetymiby jest nieco wyższe (około o 20 %) niż u mężczyzn. U mężczyzn i kobiet otrzymujących ezetymibę obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ i profil bezpieczeństwa są porównywalne. Dlatego płeć pacjenta nie stanowi podstawy do korekty dawki leku.

Uszkodzenie funkcji nerek. Po podaniu jednorazowej dawki 10 mg ezetymiby u pacjentów z ciężką postacią choroby nerek (n = 8; średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 1,5 raza w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Pacjentom z uszkodzeniem funkcji nerek nie jest konieczna korekta dawki.

W tym badaniu u jednego pacjenta (który po przeszczepieniu nerki otrzymywał wiele leków, w tym cyklosporynę) ekspozycja całkowitej ezetymiby była wyższa 12 razy.

Uszkodzenie funkcji wątroby. Po podaniu jednorazowej dawki 10 mg ezetymiby u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim nasileniu (5 lub 6 punktów według skali Childa-Pugh) średnia wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 1,7 raza w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W trakcie 14-dniowego badania, w którym ezetymibę stosowano w dawce 10 mg dziennie, u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o umiarkowanym nasileniu (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) średnia wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 4 razy w dniu 1 i 14 w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Pacjentom z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim nasileniu nie jest konieczna korekta dawki. Ze względu na nieznany wpływ nasilonej ekspozycji na ezetymibę, nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (> 9 punktów według skali Childa-Pugh).

Pacjenci w wieku dziecięcym. U dzieci w wieku ≥ 6 lat i dorosłych parametry farmakokinetyczne ezetymiby są podobne. Brakuje danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci poniżej 6 roku życia. Doświadczenie kliniczne stosowania u dzieci i nastolatków obejmuje pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oraz z sitosterolemią.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Pierwotna hipercholesterolemia

Lek Klivas® Plus jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) u dorosłych pacjentów, u których odpowiednia kontrola choroby osiągana jest przez jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i ezetymibu jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, które zawiera stała kombinacja.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Klivas® Plus jest wskazany jako terapia zastępcza u dorosłych pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przez jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i ezetymibu jako oddzielnych leków w tych samych dawkach, które wchodzą w skład leku kombinowanego, w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD) i zespołem wieńcowym ostrym (ACS) w wywiadzie.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (rosuvastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym trwałe podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy o nieznanej etiologii oraz podwyższenie stężenia surowicy dowolnej transaminazy powyżej 3-krotnie górnej granicy normy (UGN) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ciąża, karmienie piersią. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Miopatia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z kombinacją sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leczenie współbieżne cyklosporyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie dawki 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii/ rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni dziedziczne w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• wywiad o toksycznym działaniu na mięśnie podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, w których może dojść do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Związane z rosuvastatyną

Wpływ współistniejących leków na rosuvastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rosuvastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wchłaniania w wątrobie OATP1B1 oraz transporterów eflluksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do wzrostu stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, tabela 2).

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuvastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuvastatyny prowadziło do zaburzeń funkcji nerek, podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy.

Cyklosporyna

Przy jednoczesnym stosowaniu rosuvastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuvastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rosuvastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i cyklosporyny nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym dostosowaniu dawki rosuvastatyny ze względu na oczekiwany wzrost jej ekspozycji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadzi do podwojenia wartości Cmax i AUC rosuvastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (≥ 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy współbieżnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, najprawdopodobniej dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy współbieżnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię rosuvastatyną od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny o 1,2 raza (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Antacida

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z zawiesiną antacidy zawierającą wodorotlenek glinu i magnezu prowadziło do obniżenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy antacida była stosowana 2 godziny po rosuvastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny prowadziło do obniżenia AUC rosuvastatyny o 20% i Cmax o 30%. Taka interakcja może wynikać z nasilenia perystaltyki jelit pod wpływem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie jest inhibitorym ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. Dlatego nie oczekuje się interakcji wynikających z metabolizmu związanego z enzymami cytochromu P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuvastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rosuvastatyny (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby stosowania rosuvastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę, dawkę rosuvastatyny należy dostosować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, należy rozpocząć stosowanie rosuvastatyny od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rosuvastatyny należy dostosować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuvastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z rosuvastatyną; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuvastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współistniejących leków na ekspozycję na rosuvastatynę (AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w x-krotności są stosunkiem między zastosowaniem rosuvastatyny w kombinacji a zastosowaniem pojedynczym. Dane podane jako zmiana w % reprezentują różnicę procentową w stosunku do wartości uzyskanych przy stosowaniu rosuvastatyny pojedynczo.

Zwiększenie oznaczone jest znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuvastatyny; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/ kombinacje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość AUC rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg trzy razy dziennie, przez 7 dni; fluconazol 200 mg raz dziennie, przez 11 dni; fosamprenawir 700 mg / rytonawir 100 mg dwa razy dziennie, przez 8 dni; ketokonazol 200 mg dwa razy dziennie, przez 7 dni; ryfampicyna 450 mg raz dziennie, przez 7 dni; silimarin 140 mg trzy razy dziennie, przez 5 dni.

Wpływ rosuvastatyny na współadministrowane leki

Antagoniści witaminy K. Jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny jednoczesne stosowanie antagonistów witaminy K (np. warfaryny lub innych przeciwkrzeplicznych pochodzenia kumarynowego) może prowadzić do zwiększenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania lub zmniejszenie dawki rosuvastatyny może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednią kontrolę INR.

Leki przeciwhormonalne doustne / terapia hormonalna zastępcza (THZ). Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etynylestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 % i 34 %. Przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy uwzględnić takie zwiększenie stężenia leków w osoczu. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuvastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć wpływu rosuvastatyny na farmakokinetykę THZ. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuvastatyny z kwasem fuzydowym nie były przeprowadzane. Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego o działaniu ogólnoustrojowym ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rozwoju rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Jeśli konieczne jest zastosowanie kwasu fuzydowego o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie rosuvastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Związane z ezetymibem

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, które są znane jako substraty cytochromów P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazy.

W badaniach klinicznych interakcji, przy jednoczesnym stosowaniu ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dextrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylestradiolu i lewonorgestrelu), glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu. W połączeniu z ezetymibem cymetydyna nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Środki przeciwkwasowe

Jednoczesne stosowanie środków przeciwkwasowych zmniejszało szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływało na jego biodostępność. Takie zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne.

Kolestyramina

Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejszało średnie stężenie całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55 %. Ta interakcja może prowadzić do stopniowego zmniejszenia poziomu cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) spowodowanego dodaniem ezetymibu do terapii kolestyraminą (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Fibraty

Lekarze powinni pamiętać o możliwym ryzyku rozwoju kamicy żółciowej i chorób pęcherza żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Efekty niepożądane”). W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrat, należy przeprowadzić badanie pęcherza żółciowego i przerwać taką terapię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio o około 1,5 i 1,7 raza).

Jednoczesne stosowanie ezetymibu z innymi fibratami nie było badane.

Fibraty mogą nasilać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do rozwoju kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherza żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków. Nie można wykluczyć ryzyka litogennego związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu.

Statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluorwastatyną lub rosuvastatyną nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Cyklosporyna

W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirem kreatyniny > 50 ml/min, przyjmujących stabilne dawki cyklosporyny, pojedyncza dawka 10 mg prowadziła do zwiększenia średniego AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 raza (od 2,3 do 7,9 raza) w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem u zdrowych uczestników grupy kontrolnej przyjmujących ezetymib pojedynczo, w innym badaniu (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, przyjmującego cyklosporynę i wiele innych leków, ekspozycja na całkowity ezetymib była 12 razy wyższa niż u uczestników kontrolnych przyjmujących wyłącznie ezetymib. W badaniu krzyżowym z dwoma okresami, w którym wzięło udział 12 zdrowych ochotników, codzienne stosowanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni oraz jednorazowe podanie cyklosporyny w dawce 100 mg w 7. dniu prowadziło do zwiększenia AUC cyklosporyny średnio o 15 % (w zakresie od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie cyklosporyny w dawce 100 mg pojedynczo. Badanie kontrolowane dotyczące wpływu ezetymibu na ekspozycję cyklosporyny przy jednoczesnym stosowaniu u pacjentów po przeszczepieniu nerki nie zostało przeprowadzone. Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu stosowania ezetymibu z cyklosporyną. Należy kontrolować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antykoagulancy

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz dziennie) nie wpływało na biodostępność warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże w okresie po rejestracji zgłaszano zwiększenie INR u pacjentów przyjmujących ezetymib jednoczesnie z warfaryną lub fluindonem. W przypadku jednoczesnego stosowania kombinacji rosuvastatyna/ezetymib z warfaryną, innym przeciwkrzeplicem kumarynowym lub fluindonem należy odpowiednio kontrolować INR (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Zakres interakcji leków u dzieci jest nieznany.

Szczególne wskazania.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym i pochodząca głównie z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrego lub postępującego schorzenia nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę i ezetymib, szczególnie w dawkach > 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować ostrożnie.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanego ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestrowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

W przypadku podejrzenia miopatii, objawiającej się objawami ze strony mięśni lub wzrostem stężenia kinazy kreatynowej powyżej 10-krotności górnej granicy normy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku oraz wszelkich innych leków stosowanych równocześnie. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem zawierającym ezetymib w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, osłabienia lub słabości o nieznanej etiologii.

Wiadomo, że w międzynarodowym badaniu IMPROVE-IT zakwalifikowano 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i zespolem koronarnym w wywiadzie w celu otrzymania leku zawierającego ezetymib/symwastatyna 10/40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatyny 40 mg na dobę (n = 9077). W trakcie dalszej obserwacji o średniej długości 6 lat częstość wystąpienia miopatii wynosiła 0,2 % przy stosowaniu kombinacji ezetymib/symwastatyna i 0,1 % przy stosowaniu symwastatyny, a miopatia była definiowana jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie przekraczającym GGN lub ze stężeniem kinazy kreatynowej przy dwóch kolejnych badaniach ≥ 5 i < 10-krotnie przekraczającym GGN. Częstość wystąpienia rabdomiolizy wynosiła 0,1 % przy stosowaniu kombinacji ezetymib/symwastatyna i 0,2 % przy stosowaniu symwastatyny, przy czym ostra rabdomioliza była definiowana jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie przekraczającym GGN, z potwierdzeniem uszkodzenia nerek, ≥ 5-krotnie przekraczającym GGN i < 10-krotnie przekraczającym GGN z potwierdzeniem uszkodzenia nerek w dwóch kolejnych przypadkach lub ze stężeniem kinazy kreatynowej ≥ 10000 j.m./ml bez objawów uszkodzenia nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W trakcie badań klinicznych z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy zostali losowo zakwalifikowani do otrzymywania kombinacji ezetymibu 10 mg ze statyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (średni czas obserwacji 4,9 roku), liczba przypadków miopatii wyniosła 0,2 % przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu ze symwastatyną i 0,1 % przy stosowaniu placebo (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po znaczącym obciążeniu fizycznym lub w obecności prawdopodobnej alternatywnej przyczyny podwyższenia poziomu KK, która może utrudniać interpretację wyników.

Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacząco podwyższony (> 5-krotnie przekraczający GGN), w ciągu 5–7 dni należy wykonać dodatkowe potwierdzające badanie, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza wyjściowy poziom KK przekraczający 5-krotnie GGN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Połączenie rosuwastatyna/ezetymibu oraz inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy należy przepisywać ostrożnie pacjentom, którzy mają czynniki ryzyka rozwoju miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie toksycznego wpływu na mięśnie spowodowanego przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści i zaleca się prowadzenie monitoringu klinicznego. Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacząco podwyższony (> 5-krotnie przekraczający GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, osłabienia mięśni lub kurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Leczenie należy przerwać, jeśli poziom KK jest znacząco podwyższony (> 5 × GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli poziomy KK ≤ 5 × GGN). Jeśli objawy ustępują i poziom KK wraca do normy, można rozważyć ponowne przepisanie rosuwastatyny lub alternatywnego inhibitora HMG-CoA-reduktazy w minimalnej dawce i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Regularna kontrola poziomu KK u pacjentów bez objawów wymienionych powyżej nie jest konieczna. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach immunoo pośrednionej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po leczeniu statynami, w tym rosuwastatyną. Klinicznie IMN charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statynami.

Donoszono, że w niektórych przypadkach statyny wywołują lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów wymienionych powyżej chorób należy przerwać stosowanie leku Klivas® Plus. Donoszono o nawrotach po pierwszym lub powtórnym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilenie wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którzy otrzymywali rosuwastatynę i terapię wspomagającą. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w szczególności gemfibrozylem, a także z cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi azolowymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania leku w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być dokładnie zważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rosuwastatyny nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi kwas fuzydowy o działaniu ogólnoustrojowym ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego o działaniu ogólnoustrojowym jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Donoszono o rabdomiolizie (w tym kilku przypadkach śmiertelnych) u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej. Leczenie statynami można wznowić po siedmiu dniach od ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe działanie kwasu fuzydowego o działaniu ogólnoustrojowym, na przykład w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przepisania rosuwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku, a stosowanie prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Leku nie należy przepisywać pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotensja tętnicza, poważne zabiegi chirurgiczne, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne lub zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Powikłania skórne o ciężkim przebiegu.

Przy stosowaniu rosuwastatyny donoszono o ciężkich powikłaniach skórnych, w tym o zespole Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcji na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach i znakach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan podczas leczenia. Jeśli pojawiają się objawy i znaki wskazujące na tę reakcję, stosowanie leku należy natychmiast przerwać i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta podczas stosowania leku rozwinie się poważna reakcja, np. SJS lub DRESS, leczenie tym lekiem u tego pacjenta nie powinno być nigdy wznowione.

Wpływ na wątrobę

Ponieważ efekty zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim niedostatecznością wątroby są nieznane, lek nie jest zalecany do stosowania tej grupie pacjentów.

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy nadużywają alkoholu i/lub mają w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia stosowania rosuwastatyny. Jeśli poziomy transaminaz w surowicy przekraczają górną granicę normy więcej niż 3-krotnie, stosowanie kombinacji rosuwastatyna/ezetymib należy przerwać lub zmniejszyć dawkę leku. W okresie pozarejestrowym częstość poważnych niepożądanych zjawisk ze strony wątroby (głównie przypadków podwyższenia poziomów transaminaz wątrobowych) była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nefrotycznym, przed rozpoczęciem stosowania kombinacji rosuwastatyna/ezetymib należy leczyć chorobę podstawową.

Fermenty wątrobowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów stosujących kombinację statyny i ezetymibu obserwowano stopniowe podwyższenie poziomów transaminaz (≥ 3-krotnie przekraczające górną granicę normy). Podczas stosowania kombinacji ezetymibu ze statyną należy wykonać badania czynności wątroby na początku terapii i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyn.

W międzynarodowym badaniu „Efektywność Vytorina w poprawie wyników zmniejszenia ryzyka kardiowaskularnego” (IMPROVE-IT) zakwalifikowano 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i zespolem koronarnym w wywiadzie w celu otrzymania kombinacji ezetymib/symwastatyna 10/40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatyny 40 mg na dobę (n = 9077). W trakcie dalszej obserwacji o średniej długości 6 lat częstość podwyższenia poziomów transaminaz (≥ 3 × GGN) wyniosła 2,5 % przy stosowaniu ezetymib/symwastatyna i 2,3 % przy stosowaniu symwastatyny.

Choroba międzyzrostowa płuc

Przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, donoszono o rozwoju choroby międzyzrostowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Możliwe objawy mogą obejmować duszność, kaszel nieproduktywny oraz pogorszenie ogólnego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). Jeśli pojawia się podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba międzyzrostowa płuc, terapię statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię wymagającą leczenia jak przy cukrzycy. Jednak zmniejszenie ryzyka naczyniowego dzięki stosowaniu statyn przeważa nad ryzykiem rozwoju hiper-glikemii, dlatego ostatnie nie jest podstawą do przerwania leczenia statynami. U pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższone poziomy trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować wskaźniki kliniczne i biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER odnotowano ogólną częstość cukrzycy wynoszącą 2,8 % w grupie rosuwastatyny i 2,3 % w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Antykoagulancy

W przypadku dodania kombinacji rosuwastatyna/ezetymibu do warfaryny, innego antykoagulanta kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio kontrolować międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cyklosporyna

Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Fibraty

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu z fibratami nie zostały ustalone (patrz informacja powyżej oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku podejrzenia choroby kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego kombinację rosuwastatyna/ezetymib i fenofibrat należy wykonać badanie pęcherza żółciowego i przerwać taką terapię (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększenie ekspozycji systemowej na rosuwastatynę u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów dzięki lekowi u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu na początku terapii i przy stopniowym zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane przed skorygowaniem dawki rosuwastatyny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rasa

W badaniach farmakokinetyki rosuwastatyny obserwowano wzrost ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z osobami rasy europejskiej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania płciowego według Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie podwyższenie poziomu KK > 10-krotnie przekraczające GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej niż u dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną rodzinną lub nie-rodzinną hipercholesterolemią oceniano w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo. Efekty ezetymibu w okresie leczenia > 12 tygodni u tej grupy wiekowej nie zostały zbadane.

Nie badano stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku do 6 lat.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu, podawanego w połączeniu ze symwastatyną pacjentom w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców (etap Tanner II lub wyższy) i dziewcząt (nie wcześniej niż rok po menarche).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w połączeniu ze symwastatyną u dzieci poniżej 10 roku życia nie zostały zbadane.

Długoterminowa skuteczność terapii ezetymibem u pacjentów poniżej 17 roku życia w celu zmniejszenia zachorowań i śmiertelności w wieku dorosłym nie została zbadana.

Jeśli masz nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Klivas® Plus jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Rosuwastatyna. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko hamowania HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyść z zastosowania leku w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów toksyczności reprodukcyjnej. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ezetymib. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży.

Badania monoterapii ezetymibem na zwierzętach nie dostarczyły żadnych dowodów bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, poród ani rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią

Rosuwastatyna. Wiadomo, że rosuwastatyna wydostaje się do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących wydzielania rosuwastatyny do mleka matki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ezetymib. W badaniach na szczurach stwierdzono, że ezetymib wydostaje się do mleka. Nie wiadomo, czy ezetymib wydostaje się z mlekiem matki u ludzi.

Plodność

Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu lub rosuwastatyny na płodność u ludzi. Ezetymib nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, rosuwastatyna w wysokich dawkach wykazywał toksyczność jąder u małp i psów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Kombinacja rosuwastatyna/ezetymib nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Badania wpływu rosuwastatyny i/lub ezetymibu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami nie były prowadzone. Przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjent powinien przestrzegać odpowiedniej diety hipolipidemicznej i kontynuować ją podczas leczenia lekiem Klivas® Plus.

Lek Klivas® Plus nie nadaje się do wstępnego leczenia. Leczenie należy rozpoczynać wyłącznie lekami jednoskładnikowymi i w razie potrzeby dostosowywać ich dawkę; po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na stosowanie leku kombinowanego o odpowiednim ustalonym dawkowaniu.

Pacjenci powinni stosować lek w dawkowaniu odpowiadającym dawkom poprzedniego leczenia. Zalecana dawka wynosi jedna tabletka dziennie.

Stosowanie równoległe z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Lek Klivas® Plus należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów powyżej 70. roku życia zalecana dawka początkowa rosuvastatyny wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek kombinowany nie nadaje się do wstępnego leczenia. Leczenie należy rozpoczynać wyłącznie lekami jednoskładnikowymi i w razie potrzeby dostosowywać ich dawkę; po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na stosowanie leku kombinowanego o odpowiednim ustalonym dawkowaniu.

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek nie wymaga się dostosowania dawki.

U pacjentów ze średnim stopniem zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zalecana dawka początkowa rosuvastatyny wynosi 5 mg.

U pacjentów ze średnim stopniem zaburzenia funkcji nerek stosowanie dawki 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stosowanie leku Klivas® Plus w dowolnej dawce jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuvastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha. Lek Klivas® Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby w fazie aktywnej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększenie ekspozycji systemowej na rosuvastatynę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). U pacjentów rasy mongolskiej zalecana dawka początkowa rosuvastatyny wynosi 5 mg. Lek Klivas® Plus w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazany tym pacjentom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Polimorfizmy genetyczne

Istnieją pewne typy polimorfizmów genetycznych, które mogą powodować zwiększenie ekspozycji na rosuvastatynę. Pacjentom z takimi specyficznymi typami polimorfizmów zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej.

Dawki dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii

U pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii zalecana dawka początkowa rosuvastatyny wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektórym z tych pacjentów lek Klivas® Plus w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazany (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie równoległe

Rosuvastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko rozwoju miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu leku Klivas® Plus z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuvastatyny w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W razie możliwości należy rozważyć leczenie alternatywne i w niektórych przypadkach tymczasowo przerwać leczenie lekiem Klivas® Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania takich leków, należy dokładnie przeanalizować korzyści i ryzyko terapii równoległej oraz dostosować dawkę rosuvastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Lek Klivas® Plus należy przyjmować codziennie raz dziennie o tej samej porze doby, niezależnie od posiłku. Tabletę należy połknąć całą, popijając wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rosuvastatyny/ezetymibu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy rozpocząć leczenie objawowe i wspierające.

Ezetymib

W badaniach klinicznych stosowanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę przez 14 dni u 15 zdrowych ochotników lub w dawce 40 mg/dobę przez 56 dni u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią było zazwyczaj dobrze tolerowane. U zwierząt nie obserwowano efektów toksycznych po podaniu jednorazowych doustnych dawek ezetymibu: 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu, z których większość nie doprowadziła do wystąpienia niepożądanych zjawisk. Zarejestrowane niepożądane zjawiska nie były poważne.

Rosuvastatyna

Należy monitorować parametry funkcji wątroby oraz poziom CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny były zazwyczaj łagodne i nosiły charakter tymczasowy. W kontrolowanych badaniach klinicznych udział w badaniu przerwano z powodu efektów ubocznych u mniej niż 4 % pacjentów otrzymujących rosuwastatynę.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2 396 pacjentów otrzymywało ezetymib w dawce 10 mg na dobę, 11 308 pacjentów – w połączeniu z inhibitory HMG-CoA-reduktazy, a 185 pacjentów – w połączeniu z fenofibratem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i nosiły charakter tymczasowy. W grupach ezetymibu i placebo ogólna częstość występowania działań niepożądanych była taka sama. Podobnie częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach.

Ezetymib stosuje się samodzielnie lub jednocześnie z inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Poniżej wymienione działania niepożądane występowały częściej u pacjentów otrzymujących ezetymib (N = 2396) niż u tych, którzy przyjmowali placebo (N = 1159), lub u pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z inhibitory HMG-CoA-reduktazy (N = 11308) niż u tych, którzy przyjmowali inhibitor HMG-CoA-reduktazy samodzielnie (N = 9361). Działania niepożądane w okresie postmarketingowym pochodzą z doniesień, w których wskazano stosowanie ezetymibu samodzielnego lub w połączeniu z inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Według częstości występowania działania niepożądane sklasyfikowano następująco: często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: rzadko – trombocytopenia²; nieznane – trombocytopenia³.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy²; nieznane – nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)³.

Zaburzenia ze strony układu endokrynologicznego: często – cukrzyca¹,².

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: nieczęsto – obniżenie apetytu³.

Zaburzenia psychiczne: nieznane – depresja²,³.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: częstość nieznana – postać oczna miastenii.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy²,⁴, zawroty głowy²; nieczęsto – parestezje³; bardzo rzadko – polineuropatia², utrata pamięci²; nieznane – neuropatia obwodowa², zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne)², zawroty głowy³, miastenia gravis².

Zaburzenia naczyniowe: nieczęsto – napływy gorąca³, nadciśnienie tętnicze³.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej: nieczęsto – kaszel³; nieznane – kaszel², duszność²,³.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia², nudności², ból brzucha²,³, biegunka³, wzdęcia³; nieczęsto – dyspepsja³, choroba refluksowa przełyku³, nudności³, suchość w ustach³, zapalenie żołądka; rzadko – zapalenie trzustki²; nieznane – biegunka², zapalenie trzustki³, zaparcia³.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych²; bardzo rzadko – żółtaczka², zapalenie wątroby²; nieznane – zapalenie wątroby³, kamica żółciowa³, zapalenie pęcherza żółciowego³.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: nieczęsto – świąd²,³, wysypka²,³, pokrzywka²,³; nieznane – zespół Stevensa-Johnsona², zespół DRESS, klinicznie objawiający się eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, zespół wielopostaciowy²,³.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgie²,³; nieczęsto – artralgie³, skurcze mięśni³, ból szyi³, ból pleców³, osłabienie mięśni³, ból kończyn³; rzadko – miopatia (w tym miączak)², rabdomioliza², zespół podobny do toczenia², pęknięcie mięśnia²; bardzo rzadko – artralgie²; nieznane – immunomedylowana martwicza miopatia², zaburzenia ze strony ścięgien, czasem komplikowane pęknięciem², miopatia/rabdomioliza³ (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko – hematuria².

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia².

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – osłabienie², zmęczenie³; nieczęsto – ból w klatce piersiowej³, ból³, osłabienie³, obrzęk obwodowy³; nieznane – obrzęk².

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: często – podwyższenie stężenia ALAT i/lub ASAT³; nieczęsto – podwyższenie stężenia CK w krwi³, podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy³, odchylenia od normy w funkcji wątroby³.

¹ Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (takich jak poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rosuwastatyny.

² Profil działań niepożądanych rosuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i długotrwałego stosowania po rejestracji.

³ Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania ezetymibu (z inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub bez).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy zazwyczaj od dawki.

Wpływ na nerki. U pacjentów otrzymujących rosuwastatynę obserwowano białkomocz (określony za pomocą pasków testowych), głównie pochodzenia kanalikowego. Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej obserwowano w pewnym czasie podczas leczenia u < 1 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przyjmujących dawkę 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz ustępował lub znikał spontanicznie przy kontynuowaniu leczenia.

Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji postmarketingowych do chwili obecnej nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki hematurii; na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania jest niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe. Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgie, miopatia (w tym miączak) i rzadziej rabdomioliza z ostrym lub bez niewydolności nerek, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg.

U pacjentów otrzymujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i nosiło charakter tymczasowy. Jeśli stężenie CK jest podwyższone (> 5 × GGN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wpływ na wątrobę. Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i nosiło charakter tymczasowy.

W trakcie stosowania niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:

• Dysfunkcja seksualna.
• Wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rabdomioliza, poważne zaburzenia funkcji nerek i wątroby (głównie przypadki podwyższenia stężenia aminotransferaz wątrobowych) występowały częściej przy stosowaniu rosuwastatyny w dawce 40 mg.

Stosowanie ezetymibu i fenofibratu w połączeniu

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (często).

Wiadomo, że w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mieszanką hiperlipidemii 625 pacjentów otrzymywało leczenie przez 12 tygodni, a 576 pacjentów – przez 1 rok. W tym badaniu 172 pacjentów otrzymujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów otrzymujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109, którzy otrzymywali tylko ezetymib przez pierwsze 12 tygodni) ukończyło 1 rok terapii. Badanie to nie miało na celu porównania grup leczenia pod względem rzadkich działań niepożądanych. Jednak częstość występowania (95 % CI) klinicznie istotnych podwyższeń aminotransferaz surowicy (> 3 × GGN) wynosiła 4,5 % (1,9; 8,8) i 2,7 % (1,2; 5,4) odpowiednio przy monoterapii fenofibratem i stosowaniu ezetymibu z fenofibratem z uwzględnieniem wpływu leczenia. Wskaźniki cholecystektomii wynosiły odpowiednio 0,6 % (0,0; 3,1) i 1,7 % (0,6; 4,0) przy monoterapii fenofibratem i stosowaniu ezetymibu z fenofibratem.

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i chorobą tętnic obwodowych w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT, w którym wzięło udział 18144 pacjentów, leczonych kombinacją ezetymibu/symwastatynu w dawce 10 mg/40 mg (n = 9067; u 6 % dawkę leku ezetymib/symwastatyn zwiększono do 10 mg/80 mg) lub symwastatynem w dawce 40 mg (n = 9077; u 27 % dawkę leku symwastatyn zwiększono do 80 mg), profile bezpieczeństwa były podobne w przeciągu średniego okresu obserwacji wynoszącego 6 lat. Odsetek wycofania z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6 % u pacjentów leczonych lekiem ezetymib/symwastatyn i 10,1 % u pacjentów leczonych symwastatynem. Częstość występowania miopatii wynosiła 0,2 % przy stosowaniu ezetymibu/symwastatynu i 0,1 % przy stosowaniu symwastatynu, przy czym miopatię definiowano jako osłabienie lub ból mięśni nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10 razy wyższym niż GGN lub ze stężeniem kinazy kreatynowej przy dwóch kolejnych badaniach ≥ 5 i < 10 razy wyższym niż GGN. Częstość występowania rabdomiolizy wynosiła 0,1 % przy stosowaniu ezetymibu/symwastatynu i 0,2 % przy stosowaniu symwastatynu, przy czym rabdomiolizę definiowano jako osłabienie lub ból mięśni nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10 razy wyższym niż GGN z objawami uszkodzenia nerek, ≥ 5 razy i < 10 razy wyższym niż GGN z objawami uszkodzenia nerek w dwóch przypadkach z rzędu lub ze stężeniem kinazy kreatynowej ≥ 10000 j/l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych podwyższeń stężenia aminotransferaz (≥ 3 × GGN) wynosiła 2,5 % przy stosowaniu leku ezetymib/symwastatyn i 2,3 % przy stosowaniu symwastatynu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Donoszono o działaniach niepożądanych związanych z pęcherzem żółciowym, które wystąpiły u 3,1 % pacjentów leczonych ezetymibem/symwastatynem i u 3,5 % pacjentów leczonych symwastatynem. Częstość przypadków hospitalizacji z powodu cholecystektomii wynosiła 1,5 % w obu grupach leczenia. Rak (określany jako dowolne nowotwory złośliwe) został zdiagnozowany u 10,2 % pacjentów w obu grupach leczenia.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

W trakcie badania SHARP z udziałem ponad 9000 pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg/20 mg ezetymibu/symwastatynu na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były średnio porównywalne w okresie obserwacji trwającym 4,9 roku. W trakcie tego badania rejestrowano tylko poważne działania niepożądane i przerwanie leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych. Liczba przerwań leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna (10,4 % u pacjentów otrzymujących ezetymib/symwastatyn, 9,8 % u pacjentów otrzymujących placebo). Liczba przypadków miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2 % u pacjentów otrzymujących ezetymib/symwastatyn i 0,1 % u pacjentów otrzymujących placebo. Kolejne podwyższenie stężenia aminotransferaz (≥ 3 razy i więcej niż GGN) wystąpiło u 0,7 % pacjentów otrzymujących ezetymib/symwastatyn w porównaniu z 0,6 % pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie badania nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości z góry ustalonych działań niepożądanych, w tym raka (9,4 % przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z symwastatynem i 9,5 % przy stosowaniu placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii lub powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki.

Wyniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii częstość klinicznie istotnego podwyższenia stężenia aminotransferaz surowicy (ALAT i/lub ASAT ≥ 3 × GGN kolejno) była taka sama w grupach ezetymibu (0,5 %) i placebo (0,3 %). W trakcie badań terapii wspomagającej częstość klinicznie istotnego podwyższenia stężenia aminotransferaz surowicy wynosiła 1,3 % u pacjentów otrzymujących ezetymib jednocześnie z inhibitory HMG-CoA-reduktazy i 0,4 % u pacjentów otrzymujących inhibitor HMG-CoA-reduktazy samodzielnie. Takie podwyższenie było zazwyczaj bezobjawowe i nie towarzyszyło mu cholestaza, a wartości po przerwaniu terapii lub kontynuowaniu leczenia powróciły do poziomu wyjściowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W badaniach klinicznych donoszono o podwyższeniu stężenia CK > 10 × GGN u 4 z 1674 (0,2 %) pacjentów otrzymujących ezetymib samodzielnie, w porównaniu z 1 z 786 (0,1 %) pacjentów otrzymujących placebo oraz u 1 z 917 (0,1 %) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i inhibitor HMG-CoA-reduktazy, w porównaniu z 4 z 929 (0,4 %) pacjentów otrzymujących inhibitor HMG-CoA-reduktazy samodzielnie. Przy stosowaniu ezetymibu nie odnotowano zwiększenia częstości miopatii i rabdomiolizy w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub inhibitor HMG-CoA-reduktazy samodzielnie) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Rosuwastatyna

Podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej > 10 razy wyższe niż GGN i objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednak profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych.

Ezetymib

Dzieci w wieku od 6 do 17 lat

W badaniu, w którym wzięły udział dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nie-rodzinną (n = 138), podwyższenie stężenia ALAT i/lub ASAT (≥ 3 × GGN kolejno) obserwowano u 1,1 % (1 uczestnik) pacjentów w grupie ezetymibu w porównaniu z 0 % w grupie placebo. Nie odnotowano przypadków podwyższenia stężenia CK (≥ 10 × GGN). Nie odnotowano przypadków miopatii.

W oddzielnym badaniu, w którym wzięli udział nastolatkowie w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), podwyższenie stężenia ALAT i/lub ASAT (≥ 3 × GGN kolejno) obserwowano u 3 % (4 pacjenci) uczestników w grupie stosowania ezetymibu/symwastatynu w porównaniu z 2 % (2 pacjenci) uczestników w grupie monoterapii symwastatynem; wskaźniki podwyższenia stężenia CK (≥ 10 × GGN) wynosiły odpowiednio 2 % (2 pacjenci) i 0 %. Nie odnotowano przypadków miopatii.

W tym badaniu nie porównywano rzadkich działań niepożądanych leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Marathónos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grecja

Zapane, Block 1048, Keratea, 190 01, Grecja

Wniosek.

Spółka z o.o. „ASINO UKRAINA”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem nadzoru farmakologicznego Spółki z o.o. „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Havela, 8, miasto Kijów, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.