Clivus® Plus

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLIVAS® PLUS

Composición:

Principios activos:

10 mg/10 mg: 1 tableta contiene 10,4 mg de rosuvastatina cálcica, equivalente a 10,0 mg de rosuvastatina y 10,0 mg de ezetimiba;

20 mg/10 mg: 1 tableta contiene 20,8 mg de rosuvastatina cálcica, equivalente a 20,0 mg de rosuvastatina y 10,0 mg de ezetimiba;

40 mg/10 mg: 1 tableta contiene 41,6 mg de rosuvastatina cálcica, equivalente a 40,0 mg de rosuvastatina y 10,0 mg de ezetimiba;

Excipientes:

para tabletas de 10 mg/10 mg: lactosa monohidrato; carboximetilcelulosa sódica; povidona K-29/32; laurilsulfato sódico; celulosa microcristalina 102; hipromelosa 2910; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento de la tableta Opadry Beige 02F270003 (hipromelosa 2910 (E 464); óxido de hierro amarillo (E 172); dióxido de titanio (E 171); macrogol 4000 (E 1521); talco (E 553b));

para tabletas de 20 mg/10 mg: lactosa monohidrato; carboximetilcelulosa sódica; povidona K-29/32; laurilsulfato sódico; celulosa microcristalina 102; hipromelosa 2910; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento de la tableta Vivacoat PC-2P-308 (hipromelosa 6 (E 464); dióxido de titanio (E 171); talco (E 553b); macrogol 4000 (E 1521); óxido de hierro amarillo (E 172));

para tabletas de 40 mg/10 mg: lactosa monohidrato; carboximetilcelulosa sódica; povidona K-29/32; laurilsulfato sódico; celulosa microcristalina 102; hipromelosa 2910; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento de la tableta Opadry White OY-L-28900 (lactosa monohidrato; hipromelosa 2910 (E 464); dióxido de titanio (E 171); macrogol 4000 (E 1521)).

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales.

10 mg/10 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, color beige, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la impresión «EL 4» en un lado;

20 mg/10 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, color amarillo, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la impresión «EL 3» en un lado;

40 mg/10 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, color blanco, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la impresión «EL 2» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes modificadores de lípidos. Combinaciones de diferentes agentes modificadores de lípidos. Rosuvastatina y ezetimiba.

Código ATC C10BA06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento contiene ezetimiba y rosuvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. Reduce los niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no-HDL (C-no-HDL), y asimismo aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), mediante la doble inhibición de la absorción y la síntesis del colesterol.

Rosuvastatina

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que limita la velocidad de la reacción de conversión del coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutárico en mevalonato, precursor del colesterol. El principal sitio de acción de la rosuvastatina es el hígado, órgano diana para la reducción de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de VLDL y LDL.

Ezetimiba

Mecanismo de acción

La ezetimiba es un representante de una nueva clase de agentes reductores de lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de los esteroles vegetales asociados. La ezetimiba se administra por vía oral y tiene un mecanismo de acción distinto al de otras clases de medicamentos reductores del colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados ácidos de los fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción intestinal del colesterol y de los fitoesteroles.

El sitio de acción de la ezetimiba es el borde en cepillo del intestino delgado, donde inhibe la absorción del colesterol, reduciendo su entrada desde el intestino hacia el hígado. A su vez, las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y conjuntamente, estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del nivel de colesterol. En un estudio clínico de dos semanas con participación de 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba redujo la absorción de colesterol en un 54 % en comparación con placebo.

Efectos farmacodinámicos

La rosuvastatina reduce los niveles elevados de colesterol-LDL, colesterol total y triglicéridos, y asimismo aumenta el nivel de colesterol-HDL. También disminuye los niveles de Apo B, C-no-HDL, C-VLDL, TG-VLDL, y aumenta el nivel de Apo A-I (ver tabla 1). Además, la rosuvastatina reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, CT/C-HDL, C-no-HDL/C-HDL y Apo B/Apo A-I.

Tabla 1

Efecto dependiente de la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb) (cambio medio ajustado en % respecto al valor basal)

El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras el inicio del tratamiento y, tras 2 semanas de tratamiento, el efecto alcanza el 90 % del máximo posible. El efecto máximo generalmente se alcanza tras 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Ezetimiba

Con el fin de determinar la selectividad de la ezetimiba en la inhibición de la absorción del colesterol, se realizaron varios estudios preclínicos. La ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol, sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o vitaminas liposolubles A y D.

Estudios epidemiológicos han demostrado una relación directamente proporcional entre las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad con los niveles de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), y una relación inversamente proporcional con los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). El uso de ezetimiba junto con una estatina reduce eficazmente el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica e hipercolesterolemia (HCL) en anamnesis.

Uso concomitante de rosuvastatina y ezetimiba

Eficacia clínica

El objetivo de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de 6 semanas de duración, fue evaluar la seguridad y eficacia de la ezetimiba (10 mg) añadida a un tratamiento estable con rosuvastatina, en comparación con el aumento progresivo de la dosis de rosuvastatina de 5 a 10 mg o de 10 a 20 mg (n = 440). Los datos combinados demostraron que el uso de ezetimiba añadida a un tratamiento estable con rosuvastatina a dosis de 5 mg o 10 mg redujo los niveles de colesterol LDL-C en un 21 %. Por el contrario, el doblar la dosis de rosuvastatina a 10 mg o 20 mg redujo los niveles de colesterol LDL-C en un 5,7 % (diferencia entre grupos del 15,2 %, p < 0,001).

El uso exclusivo del esquema ezetimiba más rosuvastatina a dosis de 5 mg redujo los niveles de colesterol LDL-C más que el uso de rosuvastatina a dosis de 10 mg (diferencia del 12,3 %, p < 0,001), y el uso del esquema ezetimiba más rosuvastatina 10 mg redujo los niveles de colesterol LDL-C más que el uso de rosuvastatina a dosis de 20 mg (diferencia del 17,5 %, p < 0,001).

Se diseñó un estudio aleatorizado de 6 semanas para evaluar la eficacia y seguridad del uso de rosuvastatina a dosis de 40 mg, tanto en monoterapia como en combinación con ezetimiba a dosis de 10 mg, en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria isquémica (n = 469). En el grupo que recibió rosuvastatina/ezetimiba, una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzó el objetivo de colesterol LDL-C según ATP III (< 100 mg/dl; 94,0 % frente al 79,1 %, p < 0,001) en comparación con el grupo de monoterapia con rosuvastatina. El uso de rosuvastatina a dosis de 40 mg proporcionó una mejora eficaz del perfil lipídico aterogénico en esta población de alto riesgo.

En un estudio aleatorizado, abierto, de 12 semanas, se evaluó el nivel de reducción del colesterol LDL-C en cada grupo de tratamiento (rosuvastatina 10 mg/ezetimiba 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimiba 10 mg). En los grupos con combinaciones de dosis bajas de rosuvastatina, la reducción respecto al valor basal fue del 59,7 %, lo que superó significativamente el resultado en los grupos con combinaciones de dosis bajas de simvastatina (55,2 %; p < 0,05). El tratamiento con combinaciones de dosis altas de rosuvastatina redujo los niveles de colesterol LDL-C en un 63,5 %, en comparación con un 57,4 % con combinaciones de dosis altas de simvastatina (p < 0,001).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de los estudios del medicamento para reducir el colesterol en todos los subgrupos de pacientes pediátricos (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Propiedades farmacocinéticas

Terapia combinada con rosuvastatina y ezetimiba

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina. No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar reacciones adversas.

Rosuvastatina

Absorción. Tras la administración oral, la concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Distribución. La rosuvastatina se capta ampliamente por el hígado, que es el sitio primario de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol LDL-C. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Casi el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Biotransformación. Solo aproximadamente el 10 % de la rosuvastatina se metaboliza. Estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos demostraron que la rosuvastatina se metaboliza mínimamente por las enzimas del sistema del citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los principales metabolitos identificados son el N-desmetil y los metabolitos lactónicos. El N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad circulante del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación. Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (incluye el fármaco absorbido y no absorbido), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios por orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento plasmático es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación del 21,7 %).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que juega un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad. La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. No se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración repetida a dosis diaria.

Poblaciones especiales

Edad y sexo. La edad y el sexo del paciente no tuvieron un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La exposición en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es similar o menor que la exposición en adultos con dislipidemia (véase más adelante el apartado «Pacientes pediátricos»).

Raza. Los resultados de estudios farmacocinéticos indican que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con personas de raza caucásica, se observa un aumento aproximadamente 2 veces en los valores medianos de AUC y Cmax de rosuvastatina; en pacientes indios, se observa un aumento aproximadamente 1,3 veces en los valores medianos de AUC y Cmax.

El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre grupos de pacientes de raza caucásica y negra.

Alteraciones de la función renal. En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina aumentó 3 veces y la concentración del N-desmetil aumentó 9 veces en comparación con voluntarios sanos.

La concentración plasmática de rosuvastatina en estado de equilibrio en pacientes sometidos a hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de un efecto potenciado de la rosuvastatina en pacientes con una puntuación de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, se observó un aumento de la exposición sistémica de al menos 2 veces en comparación con pacientes con puntuaciones más bajas en la escala de Child-Pugh.

No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con una puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético. La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina, implica a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de efecto potenciado de la rosuvastatina. El polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocia con una mayor exposición (AUC) a rosuvastatina en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipificación específica no está prevista en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina/ezetimiba en pacientes con estos tipos de polimorfismo.

Pacientes pediátricos. En dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma farmacéutica de comprimidos) con participación de niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total), la exposición al medicamento fue similar o menor que en adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible en relación con la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de seguimiento.

Ezetimiba

Absorción. Tras la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando el glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La concentración plasmática máxima media (Cmáx) de ezetimiba-glucurónido se alcanza entre 1 y 2 horas, y la de ezetimiba entre 4 y 12 horas. No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que este compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para inyección.

La administración concomitante de alimentos (con bajo o alto contenido graso) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba. La ezetimiba puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y 88–92 %, respectivamente.

Biotransformación. El metabolismo de la ezetimiba ocurre en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación glucurónica (fase II) con posterior excreción biliar. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (fase I) en todas las especies estudiadas. La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son las sustancias principales detectadas en plasma, representando aproximadamente el 10–20 % y el 80–90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante recirculación enterohepática. El periodo de semieliminación de la ezetimiba y del ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación. Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba en voluntarios, la ezetimiba total representó aproximadamente el 93 % de la radiactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva administrada se excretaron por heces y orina, respectivamente, en 10 días. A las 48 horas no se observaron niveles medibles de radiactividad en plasma.

Poblaciones especiales

Edad y sexo. En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), la concentración plasmática de ezetimiba total es aproximadamente el doble que en pacientes más jóvenes (18–45 años). En pacientes de edad avanzada y jóvenes que reciben ezetimiba, la reducción del colesterol LDL-C y el perfil de seguridad son comparables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. En mujeres, la concentración plasmática de ezetimiba total es ligeramente mayor (aproximadamente un 20 %) que en hombres. La reducción del colesterol LDL-C y el perfil de seguridad son comparables en hombres y mujeres que reciben ezetimiba. Por lo tanto, el sexo del paciente no es motivo para ajustar la dosis del medicamento.

Alteraciones de la función renal. Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina medio ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio del AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

En este estudio, un paciente (trasplantado renal que recibía múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina) mostró una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor.

Alteraciones de la función hepática. Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con alteración hepática leve (5 o 6 puntos en la escala de Child-Pugh), el valor medio del AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en comparación con voluntarios sanos. En un estudio de 14 días, durante el cual se administró ezetimiba a dosis de 10 mg diarios, en pacientes con alteración hepática moderada (7–9 puntos en la escala de Child-Pugh), el valor medio del AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces en el día 1 y en el día 14 en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. Debido al efecto desconocido de la exposición aumentada de ezetimiba, no se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada o grave (> 9 puntos en la escala de Child-Pugh).

Pacientes pediátricos. En niños de ≥ 6 años y adultos, los parámetros farmacocinéticos de ezetimiba son similares. No existen datos sobre farmacocinética en niños menores de 6 años. La experiencia clínica en niños y adolescentes incluye pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, hipercolesterolemia familiar heterocigota y sitosterolemia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria

El medicamento Clivas® Plus está indicado como terapia adyuvante a la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigota) en pacientes adultos en los que se logra un control adecuado de la enfermedad mediante la administración concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos individuales en las mismas dosis que contiene la combinación fija.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Clivas® Plus está indicado como terapia sustitutiva en pacientes adultos cuyo estado está adecuadamente controlado mediante el uso concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos individuales en las mismas dosis que contiene el medicamento combinado, con el fin de reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria isquémica (ECI) y síndrome coronario agudo (SCA) en anamnesis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo (rosuvastatina, ezetimiba) o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedad hepática en fase activa, incluyendo elevación persistente de los niveles séricos de transaminasas de etiología desconocida y aumento del nivel sérico de cualquier transaminasa superior a 3 veces el límite superior normal (LSN) (ver sección «Precauciones de uso»).

Embarazo, lactancia. El medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Miotopatía (ver sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante con la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terapia concomitante con ciclosporina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Está contraindicada la administración de la dosis de 40 mg/10 mg en pacientes con factores de riesgo de desarrollar miopatía/ rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

• disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de toxicidad muscular durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• tratamiento concomitante con fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Relacionadas con rosuvastatina

Efecto de otros medicamentos sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

• Ticagrelor *

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis.

• Ciclosporina *

Cuando se administra concomitantemente rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina concomitantemente (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina no afectó la concentración de ciclosporina en plasma.

• Inhibidores de proteasas *

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y la Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras un ajuste cuidadoso de la dosis de rosuvastatina en consideración al aumento esperado de su exposición (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

• Gemfibriol y otros medicamentos hipolipemiantes *

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibriol duplica los valores de Cmax y AUC de rosuvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a los datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, sin embargo, puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibriol, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se administran por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con rosuvastatina a una dosis de 5 mg.

• Ezetimiba *

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (ver tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar reacciones adversas (ver sección «Precauciones de uso»).

• Antiácidos *

La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio y magnesio reduce la concentración de rosuvastatina en plasma aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando el antiácido se administró 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

• Eritromicina *

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina reduce el AUC de rosuvastatina en un 20 % y la Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

• Enzimas del citocromo P450 *

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no es un inhibidor ni un inductor de las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se esperan interacciones relacionadas con el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

• Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2) *

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, debe ajustarse la dosis de rosuvastatina. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de forma que la exposición esperada no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos que interactúen; por ejemplo, al administrarse con gemfibriol, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos expresados como un cambio en "x" veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos expresados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con rosuvastatina administrada por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg tres veces al día durante 7 días; fluconazol 200 mg una vez al día durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 8 días; ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 7 días; rifampicina 450 mg una vez al día durante 7 días; silimarina 140 mg tres veces al día durante 5 días.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de rosuvastatina, la administración concomitante de antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede provocar un aumento del tiempo de protrombina internacional normalizado (TPIN). La suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis de rosuvastatina puede provocar una disminución del TPIN. En tales situaciones, es recomendable realizar un control adecuado del TPIN.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH). La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales, deben tenerse en cuenta estos aumentos en los niveles plasmáticos de los medicamentos. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto de rosuvastatina sobre la farmacocinética de la TRH. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico de acción sistémica con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si surge la necesidad de utilizar ácido fusídico de acción sistémica, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Interacciones relacionadas con ezetimiba

En estudios preclínicos se demostró que ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450 responsables del metabolismo de medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y medicamentos conocidos por ser metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

En estudios clínicos de interacción, ezetimiba no afectó la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam cuando se administraron concomitantemente. La cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administró conjuntamente con ella.

Antiácidos

La administración concomitante de antiácidos redujo la velocidad de absorción de ezetimiba, pero no afectó su biodisponibilidad. Esta reducción en la velocidad de absorción no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina

La administración concomitante de colestiramina redujo aproximadamente en un 55 % el valor medio del área bajo la curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esta interacción puede provocar una disminución progresiva del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) inducida por la adición de ezetimiba a colestiramina (ver sección «Posología y forma de administración»).

Fibratos

Los médicos deben tener en cuenta el posible riesgo de litiasis biliar y enfermedad de la vesícula biliar en pacientes que reciben fenofibrato y ezetimiba (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Si se sospecha litiasis biliar en un paciente que recibe ezetimiba y fenofibrato, se debe realizar un estudio de la vesícula biliar y suspender dicho tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó moderadamente la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente).

No se han estudiado la administración concomitante de ezetimiba con otros fibratos.

Los fibratos pueden aumentar la excreción biliar de colesterol, lo que puede provocar litiasis biliar. En estudios en animales, ezetimiba aumentó en ocasiones el nivel de colesterol en la bilis de la vesícula biliar, aunque no en todas las especies. No puede descartarse un riesgo litogénico asociado al uso terapéutico de ezetimiba.

Estatinas

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando ezetimiba se administró concomitantemente con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina

En un estudio con ocho pacientes trasplantados renales con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min que recibían dosis estables de ciclosporina, una dosis única de 10 mg provocó un aumento promedio del AUC de ezetimiba total en 3,4 veces (entre 2,3 y 7,9 veces) en comparación con el valor correspondiente en participantes sanos del grupo control que recibieron ezetimiba por separado en otro estudio (n = 17). En otro estudio, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y múltiples medicamentos, la exposición a ezetimiba total fue 12 veces mayor que en participantes control que recibieron solo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos con 12 voluntarios sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de ciclosporina de 100 mg en el día 7 provocaron un aumento promedio del AUC de ciclosporina del 15 % (en un rango de disminución del 10 % a aumento del 51 %) en comparación con la administración de ciclosporina sola a una dosis de 100 mg en una sola toma. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba sobre la exposición a ciclosporina cuando se administra concomitantemente en pacientes trasplantados renales. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba en pacientes que reciben ciclosporina. Se debe controlar la concentración de ciclosporina en pacientes que reciben ezetimiba y ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no afectó la biodisponibilidad de warfarina ni el tiempo de protrombina en un estudio con doce hombres adultos sanos. Sin embargo, durante la experiencia postcomercialización se han notificado casos de aumento del TPIN en pacientes que tomaban ezetimiba junto con warfarina o fluindiona. Cuando se administre la combinación rosuvastatina/ezetimiba junto con warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe controlar adecuadamente el TPIN (ver sección «Precauciones de uso»).

Pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos. El grado de interacción de medicamentos en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de informes sobre eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe controlar regularmente la función renal.

Efecto sobre los músculos esqueléticos

Se han observado lesiones en el músculo esquelético, como mialgias, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes tratados con rosuvastatina y ezetimiba, especialmente en dosis > 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de informes sobre rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Ante sospecha de miopatía, manifestada por síntomas musculares o aumento de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal (LSN), se debe suspender inmediatamente el medicamento y cualquier otro medicamento concomitante. Todos los pacientes que comienzan tratamiento con el medicamento que contiene ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa deben informarse sobre el riesgo de miopatía y la necesidad de notificar inmediatamente dolor muscular, debilidad o fatiga de etiología desconocida.

Se sabe que en el estudio internacional IMPROVE-IT se aleatorizaron 18.144 pacientes con enfermedad coronaria (EC) y antecedentes de SCA para recibir un medicamento que contiene ezetimiba/simvastatina 10/40 mg/día (n = 9067) o simvastatina 40 mg/día (n = 9077). Durante el seguimiento posterior, con una duración media de 6 años, la frecuencia de miopatía fue del 0,2 % con la combinación ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % con simvastatina, definiéndose miopatía como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de CK sérica ≥ 10 veces el LSN, o con niveles de CK en dos controles consecutivos ≥ 5 y < 10 veces el LSN. La frecuencia de rabdomiólisis fue del 0,1 % con la combinación ezetimiba/simvastatina y del 0,2 % con simvastatina, definiéndose rabdomiólisis aguda como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de CK sérica ≥ 10 veces el LSN, con confirmación de daño renal, ≥ 5 veces el LSN y < 10 veces el LSN con confirmación de daño renal en dos ocasiones consecutivas, o con niveles de CK ≥ 10.000 U/L sin signos de daño renal (ver sección «Reacciones adversas»).

En estudios clínicos con más de 9000 pacientes con insuficiencia renal crónica aleatorizados para recibir combinación de ezetimiba 10 mg con estatina 20 mg/día (n = 4650) o placebo (n = 4620) (período medio de seguimiento 4,9 años), la incidencia de miopatía fue del 0,2 % con ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,1 % con placebo (ver sección «Reacciones adversas»).

Niveles de creatincinasa

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de una causa alternativa plausible del aumento de CK que pueda interferir en la interpretación de los resultados.

Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), se debe realizar un análisis adicional de confirmación en 5–7 días para verificar los resultados. Si el análisis repetido confirma un nivel basal de CK superior a 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes del inicio del tratamiento

Debe tenerse precaución al prescribir la combinación rosuvastatina/ezetimiba y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa a pacientes con factores de riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de toxicidad muscular por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan aumentar la concentración del medicamento en plasma (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• tratamiento concomitante con fibratos.

En tales pacientes, se deben evaluar los riesgos asociados con el tratamiento frente al beneficio esperado y se recomienda realizar un monitoreo clínico. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de origen desconocido, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe determinar el nivel de CK. Se debe suspender el tratamiento si el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede considerarse la reintroducción de rosuvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa a la dosis mínima y bajo estricto control clínico. No se requiere control rutinario del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Clínicamente, la IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento persistente de la CK sérica, a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.

Se ha notificado que en algunos casos las estatinas pueden provocar o agravar miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas de estas enfermedades, el tratamiento con el medicamento Clivas® Plus debe suspenderse. Se han notificado recurrencias con la primera o repetida administración del mismo u otro estatina.

En ensayos clínicos no se obtuvieron pruebas de un efecto potenciado sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se observó un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, especialmente gemfibrozilo, así como con ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda usar el medicamento junto con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

La rosuvastatina no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contengan ácido fusídico por vía sistémica ni durante 7 días tras la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera ácido fusídico sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simultáneamente rosuvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso, y su uso debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que indiquen miopatía o con factores de riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión arterial, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o tener consecuencias fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Durante la prescripción del medicamento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y debe realizarse un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave durante el tratamiento con este medicamento, como SSJ o DRESS, el tratamiento con este medicamento no debe reanudarse en ningún caso.

Efecto sobre el hígado

Dado que los efectos de concentraciones elevadas de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave son desconocidos, el medicamento no se recomienda para su uso en esta categoría de pacientes.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas a los 3 meses tras iniciar el tratamiento con rosuvastatina. Si los niveles séricos de transaminasas superan el límite superior normal más de 3 veces, se debe suspender o reducir la dosis de la combinación rosuvastatina/ezetimiba. Durante el uso poscomercialización, la frecuencia de eventos adversos graves en el hígado (principalmente casos de aumento de transaminasas hepáticas) fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar la combinación rosuvastatina/ezetimiba.

Enzimas hepáticas

Durante ensayos clínicos controlados, en pacientes que recibieron la combinación de estatina y ezetimiba, se observó un aumento progresivo de los niveles de transaminasas (≥ 3 veces el límite superior normal). Con la combinación de ezetimiba con estatina, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento y según las recomendaciones para el uso de estatinas.

En el estudio internacional «Eficacia de Vytorin en la mejora de los resultados para la reducción del riesgo cardiovascular» (IMPROVE-IT), se aleatorizaron 18.144 pacientes con EC y antecedentes de SCA para recibir combinación de ezetimiba/simvastatina 10/40 mg/día (n = 9067) o simvastatina 40 mg/día (n = 9077). Durante el seguimiento posterior, con una duración media de 6 años, la frecuencia de aumento de transaminasas (≥ 3 × LSN) fue del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina y del 2,3 % con simvastatina.

Enfermedad pulmonar intersticial

Con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia prolongada, se ha notificado el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Los posibles signos pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender la terapia con estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas, como clase, aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento como diabetes. Sin embargo, la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas supera el riesgo de hiperglucemia, por lo que este último no es motivo para suspender el tratamiento con estatinas. En pacientes con riesgo de diabetes (glucosa en ayunas 5,6–6,9 mmol/L, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial), se deben controlar los parámetros clínicos y bioquímicos según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo de rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.

Anticoagulantes

Al añadir la combinación rosuvastatina/ezetimiba a la warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe controlar adecuadamente la razón internacional normalizada (INR) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ciclosporina

Ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Fibratos

La seguridad y eficacia del uso de ezetimiba con fibratos no han sido establecidas (ver información anterior y secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se sospecha enfermedad por cálculos biliares en un paciente que recibe combinación rosuvastatina/ezetimiba y fenofibrato, se debe realizar un estudio de la vesícula biliar y suspender dicho tratamiento (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que recibieron rosuvastatina simultáneamente con diferentes inhibidores de la proteasa combinados con ritonavir. Se debe considerar tanto el beneficio de la reducción de lípides con el medicamento en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el riesgo potencial de aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina al inicio del tratamiento y al aumentar progresivamente la dosis de rosuvastatina en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de la proteasa sin ajuste previo de la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Raza

En estudios de farmacocinética de rosuvastatina, se observó un aumento en la exposición a rosuvastatina en pacientes de raza mongoloide en comparación con caucásicos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Niños

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia aumento de CK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

La eficacia y seguridad del uso de ezetimiba en pacientes de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar se evaluó en un estudio clínico controlado con placebo de 12 semanas. No se han estudiado los efectos de ezetimiba durante períodos de tratamiento > 12 semanas en este grupo de edad.

No se ha estudiado el uso de ezetimiba en pacientes menores de 6 años.

La eficacia y seguridad del uso de ezetimiba en combinación con simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado con participación de niños (estadio de Tanner II o superior) y niñas (al menos un año tras la menarquía).

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de ezetimiba junto con simvastatina en niños menores de 10 años.

No se ha investigado la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Si tiene intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento Clivas® Plus está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo

Rosuvastatina. Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibir la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan evidencia limitada de toxicidad reproductiva. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con el medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Ezetimiba. No existen datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

Los estudios en animales con monoterapia de ezetimiba no proporcionaron evidencia de efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal.

Período de lactancia

Rosuvastatina. Se sabe que rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Ezetimiba. En estudios con ratas se ha demostrado que ezetimiba se excreta en la leche. No se sabe si ezetimiba se excreta en la leche materna humana.

Fertilidad

No existen datos de estudios clínicos sobre el efecto de ezetimiba o rosuvastatina sobre la fertilidad en humanos. Ezetimiba no afectó la fertilidad en ratas macho o hembra. Rosuvastatina en dosis altas mostró toxicidad testicular en monos y perros.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

La combinación rosuvastatina/ezetimiba no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas. No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina y/o ezetimiba sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar máquinas. Al conducir vehículos o usar máquinas, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

El paciente debe seguir una dieta hipolipemiante adecuada y continuar con ella durante el tratamiento con el medicamento Clivas® Plus.

El medicamento Clivas® Plus no es adecuado para el tratamiento inicial. El tratamiento debe iniciarse únicamente con medicamentos de componente único y, si es necesario, ajustar sus dosis; una vez determinadas las dosis adecuadas, puede considerarse el paso al uso del medicamento combinado con la dosificación fija correspondiente.

Los pacientes deben tomar el medicamento en la dosis equivalente a la del tratamiento previo. La dosis recomendada es de un comprimido al día.

Uso concomitante de secuestrantes de ácidos biliares

El medicamento Clivas® Plus debe tomarse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes mayores de 70 años, la dosis inicial de rosuvastatina es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). El medicamento combinado no es adecuado para el tratamiento inicial. El tratamiento debe iniciarse únicamente con componentes individuales y, si es necesario, ajustar sus dosis; una vez determinadas las dosis adecuadas, puede considerarse el paso al uso del medicamento combinado con la dosificación fija correspondiente.

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve de la función renal.

En pacientes con alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial recomendada de rosuvastatina es de 5 mg.

El uso de la dosis 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes con alteración moderada de la función renal.

El uso del medicamento Clivas® Plus en cualquier dosis está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática clasificada con 7 puntos o menos según la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en individuos con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes es conveniente evaluar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos según la escala de Child-Pugh. El medicamento Clivas® Plus está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pertenencia racial

En pacientes de raza mongoloide se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). En estos pacientes, la dosis inicial recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. El uso del medicamento Clivas® Plus en la dosis de 40 mg/10 mg está contraindicado en estos pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Polimorfismos genéticos

Existen ciertos tipos de polimorfismos genéticos que pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina. Se recomienda prescribir una dosis diaria más baja a los pacientes que presenten alguno de estos polimorfismos específicos.

Dosis para pacientes con factores de riesgo de miopatía

En pacientes con factores de riesgo de miopatía, la dosis inicial recomendada de rosuvastatina es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). En algunos de estos pacientes, el medicamento Clivas® Plus en la dosis de 40 mg/10 mg está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tratamiento concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de Clivas® Plus con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática de rosuvastatina mediante interacciones con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Siempre que sea posible, debe considerarse un tratamiento alternativo y, en ciertos casos, suspender temporalmente el tratamiento con Clivas® Plus. En situaciones donde no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y el ajuste de la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vía de administración

Por vía oral.

El medicamento Clivas® Plus debe tomarse una vez al día, a la misma hora, independientemente de las comidas. El comprimido debe tragarse entero con agua.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de rosuvastatina/ezetimiba en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas, por lo que no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

Sobredosis

En caso de sobredosis, debe iniciarse un tratamiento sintomático y de soporte.

Ezetimiba

En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a una dosis de 50 mg/día durante 14 días a 15 voluntarios sanos o de 40 mg/día durante 56 días a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria fue generalmente bien tolerada. En animales no se observaron efectos tóxicos tras la administración oral única de dosis de hasta 5 000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones, y de 3 000 mg/kg en perros.

Se han notificado varios casos de sobredosis con ezetimiba, la mayoría sin consecuencias adversas. Los eventos adversos registrados no fueron graves.

Rosuvastatina

Debe controlarse la función hepática y el nivel de CPK. La eficacia de la hemodiálisis es improbable.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas con el uso de rosuvastatina generalmente fueron leves y de carácter temporal. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina interrumpieron su participación en el estudio debido a reacciones adversas.

Se sabe que en estudios clínicos de hasta 112 semanas, 2 396 pacientes recibieron ezetimiba sola en dosis de 10 mg/día, 11 308 pacientes la recibieron en combinación con una estatina y 185 pacientes en combinación con fenofibrato. Las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve y de carácter temporal. En los grupos de ezetimiba y placebo, la frecuencia total de efectos adversos fue similar. De manera similar, la frecuencia de interrupción del tratamiento por reacciones adversas fue comparable en ambos grupos.

La ezetimiba se administra sola o simultáneamente con una estatina.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ezetimiba (N = 2396) que en aquellos que recibieron placebo (N = 1159), o en pacientes que recibieron ezetimiba simultáneamente con una estatina (N = 11308) que en aquellos que recibieron estatina sola (N = 9361). Las reacciones adversas durante el período poscomercialización se obtuvieron de informes en los que se indicaba el uso de ezetimiba, ya sea sola o en combinación con una estatina.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: raras – trombocitopenia²; frecuencia desconocida – trombocitopenia³.

Del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema²; frecuencia desconocida – hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia y angioedema)³.

Del sistema endocrino: frecuentes – diabetes mellitus^1,2.

Del metabolismo y nutrición: poco frecuentes – disminución del apetito³.

Del sistema psíquico: frecuencia desconocida – depresión^2,3.

De los órganos de la vista: frecuencia desconocida – forma ocular de miastenia.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea^2,4, mareo²; poco frecuentes – parestesia³; muy raras – polineuropatía², pérdida de memoria²; frecuencia desconocida – neuropatía periférica², trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas)², mareo³, miastenia grave².

Del sistema vascular: poco frecuentes – sofocos³, hipertensión arterial³.

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: poco frecuentes – tos³; frecuencia desconocida – tos², disnea^2,3.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento², náuseas², dolor abdominal^2,3, diarrea³, flatulencia³; poco frecuentes – dispepsia³, enfermedad por reflujo gastroesofágico³, náuseas³, sequedad bucal³, gastritis; raras – pancreatitis²; frecuencia desconocida – diarrea², pancreatitis³, estreñimiento³.

Del sistema hepatobiliar: raras – aumento de los niveles de transaminasas hepáticas²; muy raras – ictericia², hepatitis²; frecuencia desconocida – hepatitis³, litiasis biliar³, colecistitis³.

De la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – prurito^2,3, erupción cutánea^2,3, urticaria^2,3; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson², síndrome DRESS clínicamente caracterizado por eosinofilia y síntomas sistémicos, eritema multiforme^2,3.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – mialgia^2,3; poco frecuentes – artralgia³, espasmos musculares³, dolor de cuello³, dolor de espalda³, debilidad muscular³, dolor en extremidades³; raras – miopatía (incluyendo miositis)², rabdomiólisis², síndrome tipo lupus², rotura muscular²; muy raras – artralgia²; frecuencia desconocida – miopatía necrotizante inmunomediada², trastornos tendinosos, a veces complicados con rotura², miopatía/rabdomiólisis³ (ver sección «Instrucciones de uso»).

De los riñones y vías urinarias: muy raras – hematuria².

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia².

Trastornos generales y en el sitio de administración: frecuentes – astenia², fatiga³; poco frecuentes – dolor torácico³, dolor³, astenia³, edema periférico³; frecuencia desconocida – edema².

Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales: frecuentes – aumento de los niveles de ALT y/o AST³; poco frecuentes – aumento de la CPK en sangre³, aumento de la gamma-glutamil transferasa³, alteraciones en los parámetros de función hepática³.

1 La frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (tales como glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en anamnesis) – para rosuvastatina.

2 Perfil de reacciones adversas de rosuvastatina basado en datos obtenidos durante estudios clínicos y uso poscomercialización prolongado.

3 Reacciones adversas observadas durante el uso de ezetimiba (con o sin estatina).

Como con otras estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa), la frecuencia de reacciones adversas generalmente depende de la dosis.

Efecto sobre los riñones. En pacientes que recibieron rosuvastatina, se observó proteinuria (detectada mediante tira reactiva), principalmente de origen tubular. Cambios en el contenido de proteína en orina de ausencia o trazas a ++ o más se observaron en algún momento durante el tratamiento en < 1 % de los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % de los pacientes con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en orina de ausencia o trazas a + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento.

Según datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el uso de rosuvastatina se han descrito casos de hematuria; según datos de estudios clínicos, la frecuencia de aparición es baja.

Efecto sobre los músculos esqueléticos. Se han observado afectaciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y rara vez rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, en pacientes que recibieron cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente dosis > 20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si el nivel de CK está elevado (> 5 × LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado. Como con otras estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa), en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el uso de algunas estatinas se han descrito los siguientes eventos adversos:

• Disfunción sexual.
• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada (ver sección «Instrucciones de uso»).

La rabdomiólisis, alteraciones graves de la función renal y hepática (principalmente casos de aumento de transaminasas hepáticas) ocurrieron con mayor frecuencia con rosuvastatina en dosis de 40 mg.

Uso concomitante de ezetimiba y fenofibrato

Alteraciones del tracto gastrointestinal: dolor abdominal (frecuente).

Se sabe que en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, con pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y 576 pacientes durante 1 año. En este estudio, 172 pacientes que recibieron ezetimiba y fenofibrato completaron el tratamiento de 12 semanas, y 230 pacientes que recibieron ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 que recibieron solo ezetimiba durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de tratamiento. Este estudio no tenía como objetivo comparar grupos de tratamiento respecto a eventos adversos infrecuentes. Sin embargo, la frecuencia de aparición (IC 95 %) de aumentos clínicamente significativos de transaminasas séricas (> 3 × LSN) fue del 4,5 % (1,9; 8,8) y del 2,7 % (1,2; 5,4) con monoterapia de fenofibrato y con combinación de ezetimiba y fenofibrato, respectivamente, considerando el efecto del tratamiento. En cuanto a las tasas de colecistectomía, fueron del 0,6 % (0,0; 3,1) y del 1,7 % (0,6; 4,0) con monoterapia de fenofibrato y con combinación de ezetimiba y fenofibrato, respectivamente.

Pacientes con antecedentes de EAC y SCA

En el estudio IMPROVE-IT, que incluyó a 18144 pacientes que recibieron tratamiento con combinación de ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9067; en el 6 % se aumentó la dosis del medicamento ezetimiba/simvastatina a 10 mg/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; en el 27 % se aumentó la dosis del medicamento simvastatina a 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante un período medio de seguimiento de 6 años. Las tasas de abandono por eventos adversos fueron del 10,6 % en pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y del 10,1 % en pacientes que recibieron simvastatina. La frecuencia de miopatía fue del 0,2 % con ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % con simvastatina, definiéndose miopatía como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 veces el LSN, o con niveles de creatincinasa en dos mediciones consecutivas ≥ 5 y < 10 veces el LSN. La frecuencia de rabdomiólisis fue del 0,1 % con ezetimiba/simvastatina y del 0,2 % con simvastatina, definiéndose rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 veces el LSN con signos de afectación renal, ≥ 5 veces y < 10 veces el LSN con signos de afectación renal en dos ocasiones consecutivas, o con niveles de creatincinasa ≥ 10000 U/l sin signos de afectación renal. La frecuencia de aumentos consecutivos de transaminasas (≥ 3 × LSN) fue del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina y del 2,3 % con simvastatina (ver sección «Instrucciones de uso»). Se informó que eventos adversos relacionados con la vesícula biliar ocurrieron en el 3,1 % de los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y en el 3,5 % de los que recibieron simvastatina. La frecuencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5 % en ambos grupos de tratamiento. El cáncer (definido como cualquier neoplasia maligna) se diagnosticó durante el estudio en el 10,2 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Durante el estudio SHARP, que incluyó a más de 9000 pacientes que recibieron 10 mg/20 mg de ezetimiba/simvastatina al día (n = 4650) o placebo (n = 4620), los perfiles de seguridad fueron comparables en promedio durante un período de observación de 4,9 años. En este estudio, solo se registraron eventos adversos graves y la interrupción del tratamiento por cualquier evento adverso. El número de interrupciones por eventos adversos fue comparable (10,4 % en pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina, 9,8 % en pacientes que recibieron placebo). El número de casos de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2 % en pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % en pacientes que recibieron placebo. El aumento consecutivo de transaminasas (3 veces o más que el LSN) ocurrió en el 0,7 % de los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina, en comparación con el 0,6 % de los que recibieron placebo. Durante el estudio no hubo aumentos estadísticamente significativos en la frecuencia de eventos adversos predefinidos, incluyendo cáncer (9,4 % con ezetimiba en combinación con simvastatina y 9,5 % con placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de litiasis biliar o pancreatitis.

Resultados de análisis de laboratorio

En estudios clínicos controlados de monoterapia, la frecuencia de aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 × LSN de forma consecutiva) fue similar en los grupos de ezetimiba (0,5 %) y placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, la frecuencia de aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba concomitantemente con una estatina y del 0,4 % en pacientes que recibieron estatina sola. Este aumento fue generalmente asintomático y no se asoció con colestasis, y los valores regresaron a niveles basales tras la interrupción o continuación del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).

En estudios clínicos se informó de aumento de CK > 10 × LSN en 4 de 1674 (0,2 %) pacientes que recibieron ezetimiba sola, comparado con 1 de 786 (0,1 %) pacientes que recibieron placebo, y en 1 de 917 (0,1 %) pacientes que recibieron ezetimiba y estatina simultáneamente, comparado con 4 de 929 (0,4 %) pacientes que recibieron estatina sola. No se observó aumento en la frecuencia de miopatía o rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años) no se han establecido aún.

Rosuvastatina

En un estudio clínico de 52 semanas con niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia aumento de la creatincinasa > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de adultos.

Ezetimiba

Niños de 6 a 17 años

En un estudio con niños de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar o no familiar heterocigota (n = 138), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN de forma consecutiva) se observó en el 1,1 % (1 participante) del grupo de ezetimiba en comparación con el 0 % en el grupo placebo. No se registraron casos de aumento de CK (≥ 10 × LSN). No se registraron casos de miopatía.

En un estudio separado con adolescentes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN de forma consecutiva) se observó en el 3 % (4 pacientes) del grupo ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2 % (2 pacientes) del grupo con monoterapia de simvastatina; los índices de aumento de CK (≥ 10 × LSN) fueron del 2 % (2 pacientes) y 0 %, respectivamente. No se registraron casos de miopatía.

En este estudio no se compararon reacciones adversas raras al medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños y en el envase original. No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para el medicamento.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Marathónos Ave. 95, Pikermi Attica, 19009, Grecia

Zapianí, Bloque 1048, Keratea, 190 01, Grecia

Solicitante.

S.L. «ASINO UKRAINE».

Dirección del solicitante.

Ucrania, 03124, Kiev, avenida Václav Havel, 8.

Si se presentan efectos adversos o preguntas sobre la seguridad del medicamento, por favor comuníquese con el departamento de farmacovigilancia de S.L. «ASINO UKRAINE» en la dirección: avenida Václav Havel, 8, Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333.