Klivas 20

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Klivas 10 (clivas 10) klivas 20 (clivas 20)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka zawiera 10,4 mg wapnia rosuwastatyny (przeliczając na rosuwastatynę 10 mg) lub 20,8 mg wapnia rosuwastatyny (przeliczając na rosuwastatynę 20 mg);

substancje pomocnicze: manitol (E 421), sodowa croscarmelloza, wodorotlenek magnezu, węglan wapnia, bezwodny węglan sodu, dwutlenek krzemu (koloidalny hydrofobowy), wodny dwutlenek krzemu koloidalny, stearynian magnezu;

mieszanka do powłoki filmowej: tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), glikol polietylenowy, poliwinylowy alkohol, talk, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, z powierzchnią dwuwypukłą, powleczone powłoką filmową w kolorze różowym, z ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki modyfikujące lipidy. Leki modyfikujące lipidy, proste. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Rosuwastatyna.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Rosuwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość reakcji przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat – prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje wątrobową syntezę LDL, w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek LDL i LDL.

Oddziaływanie farmakodynamiczne

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu oraz triglicerydów (TG), jednocześnie zwiększając poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Obniża ona również stężenie apolipoproteiny B (apoB), Ch-nieHDL, Ch-LDL, TG-LDL i zwiększa poziom apolipoproteiny A-I (apoA-I) (tabela 1), zmniejsza stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL oraz Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa oraz IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rosuwastatyną, a po 2 tygodniach leczenia osiąga 90% maksymalnie możliwej skuteczności. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność

Rosuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemia z lub bez hipertriglicerydemii niezależnie od rasy, płci lub wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Z połączonych danych badań fazy III wiadomo, że rosuwastatyna skutecznie obniża poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycania dawkowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych poziomów obserwowano we wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL obniżył się o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu nasycenia dawkowania oceniano odpowiedź na rosuwastatynę w dawkach 20–40 mg u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22%.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham poniżej 10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (IMT)) losowo przydzielono do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postęp rozwoju maksymalnego IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu potwierdzenia stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania istotnych miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestników badania losowo przydzielono do grupy placebo (n=8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowano ich średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45% (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową >20% według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestników ogółem) z wartością wyjściową ≥5% według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości zdarzeń złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażone jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6% uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2% uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były mialgia (0,3% w grupie rosuwastatyny, 0,2% – placebo), ból brzucha (0,03% w grupie rosuwastatyny, 0,02% – placebo) i wysypka (0,02% w grupie rosuwastatyny, 0,03% – placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo były infekcje dróg moczowych (8,7% w grupie rosuwastatyny, 8,6% – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6% w grupie rosuwastatyny, 7,2% – placebo), ból pleców (7,6% w grupie rosuwastatyny, 6,9% – placebo) i mialgia (7,6% w grupie rosuwastatyny, 6,6% – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego nasycania dawkowania rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów miało 10–13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycania dawkowania w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badanego leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Wiadomo, że rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym nasyceniem dawkowania u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę nasycano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoprotein: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1%, p=0,003), cholesterolu nieHDL (22,9%, p=0,003) i apoB (17,1%, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni bezprzerwnej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0%), całkowitego cholesterolu (6,7%) i cholesterolu nieHDL (7,4%) po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodnia zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1% do -21,3%.

W otwartym badaniu nasycenia dawkowania u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0%), całkowitego cholesterolu (19,2%) i cholesterolu nieHDL (21,0%) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wspomnianym wyżej badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiąga się około 5 godzin po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność wynosi około 20%.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu wynosi około 134 l. Prawie 90% rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna podlega niewielkiemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami rosuwastatyny są N-dimetylowy i laktonowy metabolit. N-dimetylowy metabolit jest około 50% mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolity laktonowe są klinicznie nieaktywne. Na rosuwastatynę przypada ponad 90% aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90% dawki rosuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (łącznie wchłonięta i niewchłonięta substancja czynna). Pozostała część wydala się z moczem. Około 5% wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zmienia się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7%). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt wątrobowy rosuwastatyny odbywa się za pomocą białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa istotną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość

Eksponencja systemowa rosuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Osobliwe populacje pacjentów

Wiek i płeć

Brak klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Eksponencja rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna lub niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Z badań farmakokinetyki wiadomo, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) wartości medianowe AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian wartości medianowe AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyczna grup etnicznych nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wśród przedstawicieli rasy europejskiej i negroidalnej.

Naruszenie funkcji nerek

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek stężenie rosuwastatyny i N-dimetylu w osoczu krwi istotnie się nie zmienia. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy wyższe, a stężenie N-dimetylu 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby

Z badań u chorych z różnymi stopniami niewydolności wątroby u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji rosuwastatyny. Jednak u dwóch pacjentów z oceną 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania o około 2 razy w porównaniu z analogicznym wskaźnikiem u pacjentów z niższymi wynikami według skali Childa-Pugha. Brak doświadczenia z zastosowaniem rosuwastatyny u pacjentów z oceną powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pomocą białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rosuwastatyny.

Dzieci

Z dwóch badań farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wynika, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z mieszaną dyslipidemią (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych środków nielikujących (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których oszacowano wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekcji innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na rosuvastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych;
• aktywne choroby wątroby, w tym trwałe podwyższenie transaminaz osoczowych nieznanej etiologii oraz każde podwyższenie transaminaz we krwi przekraczające trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• miopatia;
• jednoczesne stosowanie kombinacji sofosbuvir/wepaclavir/woxilaprevir (patrz sekcja „Wpływ leków współistniejących i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie cyklosporyny;
• okres ciąży i karmienia piersią;
• kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/ rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• umiarkowanie ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi;
• przynależność pacjentów do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

(Patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Wpływ leków współistniejących i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Wpływ leków współistniejących i inne rodzaje interakcji.

Wpływ leków współistniejących na rosuvastatynę.

Inhibitory białek transportowych.

Rosuvastatyna jest substytutem niektórych białek transportowych, w tym wątrobowego białka transportującego OATP1B1 oraz efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Wpływ leków współistniejących i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna.

Podczas jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i cyklosporyny wartość AUC rosuvastatyny była średnio 7 razy wyższa niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rosuvastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów, którzy już otrzymują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Gemfibrozyl i inne leki hipolipidemiczne.

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadziło do dwukrotnego wzrostu Cmax i AUC rosuvastatyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Na podstawie danych z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach hipolipidemicznych (> lub = 1 g/dobę) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, być może dlatego, że mogą powodować miopatię również przy stosowaniu samodzielnie. Dawka rosuvastatyny 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”). Leczenie rosuvastatyną w takich przypadkach należy również rozpoczynać od dawki 5 mg.

Ezetymiba.

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inhibitory proteazy.

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę (patrz tabela 2).

Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rosuvastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuvastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Wpływ leków współistniejących i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Leki przeciwwskazowe.

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuvastatyny o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po podaniu rosuvastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało zbadane.

Erytromycyna.

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny obniżała AUС(0-t) rosuvastatyny o 20%, a Cmaks – o 30%. Taka interakcja może wynikać z zwiększonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450.

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. Dlatego nie przewiduje się interakcji między lekami związanymi z metabolizmem pośredniczonym przez cytochrom P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuvastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor.

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuvastatyny z nerek, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuvastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu CK i rabdomiolizy.

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatyny (patrz także tabela 2).

W razie potrzeby stosowania rosuvastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę, należy skorygować dawkę rosuvastatyny. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około dwa lub więcej razy, leczenie rosuvastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę rosuvastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuvastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących na lek; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuvastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż dwa razy, nie trzeba zmniejszać początkowej dawki, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ leków współistniejących na ekspozycję na rosuvastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w x-krotności są stosunkiem zastosowania rosuvastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane podane jako % zmiany stanowią różnicę procentową w odniesieniu do wskaźników przy stosowaniu rosuvastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone jest znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuvastatyny, w tabeli 2 podano najbardziej istotne stosunki.

Poniżej wymienione leki/połączenia nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami:

aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibryna 67 mg, 7 dni, 3 razy na dobę; fluconazol 200 mg, 11 dni, 1 raz na dobę; fosamprinawir 700 mg/rytonawir 100 mg, 8 dni, 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg, 7 dni, 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg, 7 dni, 1 raz na dobę; silimarin 140 mg, 5 dni, 3 razy na dobę.

Wpływ rosuvastatyny na współadministrowane leki.

Antagoniści witaminy K.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, rozpoczęcie leczenia rosuvastatyną lub stopniowe zwiększanie jej dawki u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne doustne antykoagulantsy z grupy kumaryn) może prowadzić do podwyższenia międzynarodowym stosunku znormalizowanym (INR). Po odstawieniu rosuvastatyny lub zmniejszeniu dawki INR może się obniżyć. W takich przypadkach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ).

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu i norgestrelu o 26 % i 34 % odpowiednio. Takie zwiększenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentów stosujących jednocześnie rosuvastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w trakcie badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki.

Digoksyna.

Ze względu na dane z badań specjalistycznych, nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy.

Badania interakcji rosuvastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego w formie doustnej lub do wstrzykiwań z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego w formie do wstrzykiwań lub doustnej jest konieczne, należy przerwać leczenie rosuvastatyną na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Dzieci.

Wiadomo, że badania interakcji przeprowadzano wyłącznie u dorosłych. Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wpływ na nerki.

U pacjentów stosujących rosuwastatynę w wysokich dawkach, szczególnie 40 mg, obserwowano przypadki białkomoczu (wykrytego testem paskiem) pochodzącego głównie z kanalików nerkowych, w większości przypadków tymczasowego lub przerywanego. Białkomocz nie wskazywał na ostre lub postępujące choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe.

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie przy dawkach > 20 mg. W pojedynczych przypadkach pojawienie się rabdomiolizy zgłaszano również przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanych ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestrowym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej.

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowy poziom KK jest znacznie podwyższony (> 5 razy WGN), należy wykonać dodatkowy pomiar w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli wynik powtórnego pomiaru potwierdza poziom początkowy > 5 razy wyższy od górnej granicy normy, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia.

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad o miotoksyczności wywołanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje mogące prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy porównać ryzyko i możliwą korzyść z zastosowania leku; zalecany jest również monitoring kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznie podwyższonego początkowego poziomu KK (> 5 razy wyższego od WGN).

W trakcie leczenia.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowleczność lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Należy przerwać leczenie, jeśli poziom KK jest znacznie podwyższony (> 5 × WGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli poziom KK ≤ 5 × WGN).

Jeśli objawy ustępują i poziom KK wraca do normy, można spróbować ponownie zastosować rosuwastatynę lub alternatywny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, ale w najniższych dawkach i pod ścisłym nadzorem.

Regularna kontrola poziomu KK u pacjentów bez powyższych objawów nie jest wymagana.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunomedylowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną.

Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynofosfokinazy w surowicy krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Zgłaszano, że statyny mogą wywoływać lub nasilać istniejącą miastenię gravis lub postać oczną miastenii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów tych chorób należy przerwać stosowanie leku Klivas. Zgłaszano nawroty po pierwszym lub ponownym zastosowaniu tej samej lub innej statyny.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych u niewielkiej liczby pacjentów stosujących rosuwastatynę i leki towarzyszące nie obserwowano nasilenia działania na mięśnie szkieletowe.

Jednak częstsze występowanie miączaka i miopatii obserwowano u pacjentów stosujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów.

Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy współrzędnej terapii z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego rosuwastatyny nie zaleca się stosować w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści wynikające z dalszej zmiany poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z fibratami lub niacyną należy porównać z potencjalnymi ryzykami takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Efekty niepożądane”).

Rosuwastatyny nie należy stosować łącznie z doustnymi lub parenteralnymi lekami zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydyowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne z powodów życiowych, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydyowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich infekcji), konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rosuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja tętnicza, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe; niekontrolowane napady).

Poważne reakcje skórne.

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Podczas przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych i dokładnie monitorować. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta przyjmującego lek Klivas rozwinie się poważna reakcja, np. SJS lub DRESS, leczenie tym lekiem u danego pacjenta nie powinno być nigdy wznowione.

Wpływ na wątrobę.

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Wskazane jest sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy krwi przekracza trzykrotnie górną granicę normy, należy przerwać stosowanie rosuwastatyny lub zmniejszyć dawkę. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu poziomu aminotransferaz wątrobowych) zgłaszano częściej w okresie pozarejestrowym przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczynym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie rosuwastatyny.

Przynależność rasowa.

Wiadomo, że w badaniach farmakokinetyki obserwowano wzrost ekspozycji systemowej u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami o około dwukrotnie (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”).

Inhibitory proteazy.

Zwiększona ekspozycja systemowa na rosuwastatynę obserwowana była u osób stosujących rosuwastatynę współbieżnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów dzięki rosuwastatynie u pacjentów z HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Choroba śródmiąższowa płuc.

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca.

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniego leczenia. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać monitorowaniu klinicznemu i biochemicznemu zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Wiadomo, że w badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci.

Ocena liniowego wzrostu (wzrostu), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK > 10 razy wyższe od WGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są ważne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko hamowania HMG-CoA-reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w czasie ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiet (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Badania wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn nie przeprowadzono. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne mało prawdopodobne jest, aby rosuwastatyna wpływała na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy uwzględnić możliwość zawrotów głowy w trakcie leczenia rosuwastatyną.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, z uwzględnieniem obowiązujących ogólnie zaleceń.

Lek Klivas można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Tabletki nie należy żuć, jednak można je dzielić w celu ułatwienia połknięcia. Należy popijać wodą.

Leczenie hipercholesterolemii.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie 1 raz na dobę zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przełączanych na lek z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjenta, potencjalne ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W razie potrzeby po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ponieważ przy dawce 40 mg działania niepożądane występują częściej niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), ostateczne doprowadzenie dawki do maksymalnego poziomu 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (w szczególności u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu przy dawce 20 mg, a którzy powinni być pod regularną kontrolą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Na początku stosowania dawki 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Wiadomo, że w badaniach zmniejszania ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych stosowano dawkę dzienną 20 mg leku (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korygowania dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawkę 40 mg przeciwwskazano pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie leku Klivas jest przeciwwskazane w każdej dawce u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Nie zaobserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rosuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniej według skali Childa-Puga. Jednak zauważono nasilenie ekspozycji systemowej u pacjentów, których stan oceniono na 8 i 9 punktów według skali Childa-Puga. Takim pacjentom należy przeprowadzić ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Puga. Lek Klivas jest przeciwwskazany pacjentom z chorobami wątroby w aktywnej fazie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pochodzenie rasowe.

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na rosuwastatynę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Zalecana dawka początkowa dla tych pacjentów wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dawkę 40 mg przeciwwskazano niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Polimorfizm genetyczny.

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę. Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku.

Stosowanie współbieżne.

Rosuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny we krwi w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”)). Należy rozważyć stosowanie leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo wstrzymać leczenie lekiem Klivas. Jeśli uniknięcie współbieżnego stosowania tych leków z lekiem Klivas jest niemożliwe, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i odpowiednio skorygować dawkę leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a ˂II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinnie

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać dawkę do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę należy zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o mocy 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym lek Klivas nie jest zalecany dzieciom do 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć działania wspierające. Konieczna jest kontrola funkcji wątroby i poziomów CK. Hemodializa ma małe prawdopodobieństwo skuteczności.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe.

Wiadomo, że w kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

Poniżej przedstawiono profil niepożądanych reakcji na rosuwastatynę na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia po rejestracji. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządowych (SOC).

Niepożądane reakcje wymieniono poniżej według częstości występowania: często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); nieczęsto (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia endokrynologiczne: często – cukrzyca1.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, zaburzenia pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary nocne, miastenia gravis.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – swędzenie, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, zespół DRESS (zespół z eozynofilią i objawami ogólnymi).

Ze strony narządu wzroku: częstość nieznana – postać oczna miastenii.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miączak) i rabdomioliza, zespół podobny do tocznia, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, immunozależna miopatia nekrotyzująca.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Stan ogólny: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

1 Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone poziomy trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA, częstość niepożądanych reakcji zależy od dawki.

Wpływ na nerki.

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego (określonego testem paskowym).

Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do wartości ++ lub więcej odnotowano w niektórych punktach czasowych u < 1% pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów przy dawce 40 mg.

Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub ustępowało samoistnie przy kontynuacji leczenia rosuwastatyną.

Na podstawie istniejących danych z badań klinicznych i obserwacji po rejestracji, obecnie nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Hematuria występowała u pacjentów stosujących rosuwastatynę; według danych z badań klinicznych jej częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe.

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miączak) i rzadko rabdomioliza, z ostrym lub bez ostrej niewydolności nerek, obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia poziomu CK (> 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN)), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ na wątrobę.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn opisano następujące niepożądane zjawiska:

zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Częstość przypadków rabdomiolizy, poważnych zaburzeń ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych) była większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Dzieci.

Zwiększenie poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 1, 3 lub 9 blisterów w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Farma Start”.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela 8.