Clivas 20

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Clivas 10 (clivas 10) y Clivas 20 (clivas 20)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

Cada tableta contiene 10,4 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina) o 20,8 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina);

Excipientes: manitol (E 421), croscarmelosa sódica, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de sodio anhidro, dióxido de silicio (coloidal hidrofóbico), dióxido de silicio coloidal acuoso, estearato de magnesio;

Mezcla para recubrimiento film: óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color rosa, con una línea de división.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes modificadores de lípidos. Agentes modificadores de lípidos simples. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Rosuvastatina.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de la reacción de conversión del coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para reducir los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de las LDL, e inhibe la síntesis hepática de las VLDL, reduciendo así el número total de partículas de LDL y VLDL.

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Reduce la cantidad de apolipoproteína B (apoB), colesterol no-HDL, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos de VLDL, y aumenta el nivel de apolipoproteína A-I (apoA-I) (tabla 1). Asimismo, disminuye las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, colesterol no-HDL/C-HDL, así como la relación apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	noHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina; al cabo de 2 semanas de tratamiento, el efecto alcanza el 90 % del máximo posible. El efecto máximo generalmente se alcanza al cabo de 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia clínica

La rosuvastatina es eficaz en pacientes adultos con hipercolesterolemia con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, el sexo o la edad, así como en pacientes de grupos especiales, como aquellos con diabetes mellitus o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, se sabe que la rosuvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (colesterol-LDL inicial medio aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron el medicamento a una dosis de 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo de colesterol-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg siguiendo un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el colesterol-LDL se redujo en un 53 %. En el 33 % de los pacientes se lograron los niveles objetivo de colesterol-LDL según EAS (<3 mmol/l).

Se sabe que en un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20-40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población total, el nivel de colesterol-LDL se redujo en promedio en un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de colesterol-HDL cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de entre 45 y 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % en 10 años), con un valor medio de colesterol-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por un aumento del grosor de la íntima-media carotídea (GIMC)) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina redujo significativamente la progresión del grosor máximo de la GIMC en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina, frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del grosor de la GIMC y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población objetivo para el uso de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de enfermedades cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para evaluar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados a los grupos de placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL disminuyeron en un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis retrospectivo de datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal >20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción del riesgo absoluto fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis retrospectivo de datos de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción del riesgo absoluto expresado como frecuencia de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina, con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo, fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (etapas II-IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de colesterol-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de colesterol-LDL <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

Se sabe que la rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida de la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, etapa de desarrollo de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina a dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias lipídicas y lipoproteicas: colesterol-HDL, colesterol total, colesterol-noHDL, relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, relación colesterol total/colesterol-HDL, relación triglicéridos/colesterol-HDL, relación colesterol-noHDL/colesterol-HDL, apolipoproteína B (apoB), relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó la rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg con un período previo o posterior de 6 semanas con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aféresis continuaron con ese tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,005) del nivel de colesterol-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), colesterol-noHDL (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de triglicéridos, relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, relación colesterol total/colesterol-HDL, relación colesterol-noHDL/colesterol-HDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de colesterol-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de colesterol-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y colesterol-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuado con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del nivel de colesterol-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de colesterol-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y colesterol-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios de rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Disposición

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el sitio principal de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol-LDL. El volumen de distribución es de aproximadamente 134 l. Casi el 90 % de la rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina sufre un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Los estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un débil sustrato del metabolismo mediado por la enzima citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los principales metabolitos identificados de la rosuvastatina son el metabolito N-dimetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-dimetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y los metabolitos lactónicos son clínicamente inactivos. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida). El resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios en la orina. La vida media de eliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. La vida media no cambia con el aumento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-1B, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Poblaciones especiales de pacientes

Edad y sexo

No hay un impacto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La exposición a la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar o menor que en adultos con dislipidemia (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Se sabe que los estudios de farmacocinética han mostrado que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético de grupos étnicos no reveló diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre europeos y afrodescendientes.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, en pacientes con alteración renal leve o moderada, los niveles plasmáticos de rosuvastatina y del N-dimetil se modificaron insignificantemente. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y las del N-dimetil 9 veces más altas que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

Se sabe que en un estudio con pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, en pacientes con puntuación de 7 o menos en la escala de Child-Pugh no se observaron signos de exposición aumentada a la rosuvastatina. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh se observó un alargamiento del periodo de semieliminación de aproximadamente 2 veces en comparación con pacientes con puntuaciones más bajas en la escala de Child-Pugh. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. Con ciertos polimorfismos SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a la rosuvastatina (AUC) es mayor que con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé genotipado específico en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo que reciban una dosis diaria menor de rosuvastatina.

Pacientes pediátricos

Se sabe que dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a la rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de seguimiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares significativos en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (véase la sección «Farmacodinamia»), como complemento a la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes;
• enfermedad hepática activa, incluido el aumento persistente de transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
• alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min);
• miopatía;
• administración concomitante de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• administración concomitante de ciclosporina;
• periodo de embarazo y lactancia;
• mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

• alteración renal de intensidad moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fármacos fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• administración concomitante de fibratos.

(Véanse las secciones «Precauciones de empleo», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina.

Inhibidores de proteínas transportadoras.

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de empleo», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», y la tabla 2).

Ciclosporina.

Cuando se administra rosuvastatina junto con ciclosporina, el valor del AUC de rosuvastatina fue aproximadamente 7 veces mayor que en voluntarios sanos (véase la tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que ya están recibiendo ciclosporina (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó en la concentración plasmática de ciclosporina.

Gemfibriol y otros medicamentos hipolipemiantes.

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibriol provocó un aumento doble de la Cmáx y del AUC de rosuvastatina (véase la sección «Precauciones de empleo»). Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibriol, fenofibrato, otros fibratos y niacina (ácido nicotínico) en dosis hipolipemiantes (> o = 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran junto con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden provocar miopatía incluso cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada cuando se administra junto con fibratos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). El tratamiento con rosuvastatina en tales casos debe iniciarse con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba.

La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en un 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Inhibidores de proteasas.

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (véase la tabla 2).

Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y de la Cmáx de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina, en función del aumento esperado de su exposición (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de empleo», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», y la tabla 2).

Medicamentos antiácidos.

La administración concomitante de rosuvastatina y antiácidos que contienen hidróxido de aluminio o magnesio reduce las concentraciones de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina.

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC(0-t) de rosuvastatina en un 20 % y la Cmáx en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450.

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por tanto, no se espera interacción clínicamente relevante entre medicamentos mediada por el metabolismo del citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Ticagrelor.

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado alteración de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis.

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (véase también la tabla 2).

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, debe ajustarse la dosis de rosuvastatina. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos que interactúen; por ejemplo, cuando se administra con gemfibriol, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), y con la combinación ritonavir/atazanavir, de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día, 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina desde 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg, dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg, una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg, una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg, una vez al día/dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg, una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg, una vez al día, 7 días	5 mg, una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Genfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Datos no disponibles	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como cambio por un factor de x representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos indicados como % de cambio representan el % de diferencia en relación con los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Los siguientes medicamentos/combinaciones no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente con este medicamento:

aleglitazar 0,3 mg, 7 días; fenofibrato 67 mg, 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg, 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg, 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg, 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg, 5 días, 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes.

Antagonistas de la vitamina K.

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento con rosuvastatina o el aumento progresivo de su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede provocar un aumento del tiempo de protrombina normalizado internacional (TPNI). Tras la interrupción de la rosuvastatina o la reducción de la dosis, el TPNI puede disminuir. En tales casos, se recomienda un control adecuado del TPNI.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS).

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse la posibilidad de una interacción. Sin embargo, dicha combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos.

Digoxina.

De acuerdo con los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con la digoxina.

Ácido fusídico.

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha esclarecido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones y advertencias especiales de empleo».

Pacientes pediátricos.

Se sabe que los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones.

Se sabe que en pacientes que han tomado rosuvastatina en dosis altas, especialmente 40 mg, se han observado casos de proteinuria (detectada mediante «prueba con tira reactiva»), principalmente de origen tubular y en la mayoría de los casos temporal o intermitente. La proteinuria no indicó enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, la función renal debe evaluarse de forma regular.

Efecto sobre la musculatura esquelética.

Se han observado lesiones en la musculatura esquelética, como mialgias, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, en pacientes que toman cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis superiores a 20 mg. En casos aislados se ha notificado el desarrollo de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse la posibilidad de una interacción farmacodinámica, por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociados al uso de rosuvastatina durante el período poscomercialización ha sido mayor con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa.

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o cuando existan posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si el nivel inicial de CK está significativamente elevado (> 5 veces el límite superior normal, LSN), se debe realizar un análisis adicional a los 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma un nivel inicial > 5 veces el límite superior normal, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes del inicio del tratamiento.

La rosuvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad provocada por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles del medicamento en plasma (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo frente al beneficio potencial del medicamento; también se recomienda un monitoreo clínico. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN).

Durante el tratamiento.

Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben determinar los niveles de CK. Se debe suspender el tratamiento si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 veces el LSN).

Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede considerarse un nuevo intento de tratamiento con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estrecha vigilancia.

No es necesario realizar controles rutinarios de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluida la rosuvastatina.

Las manifestaciones clínicas de la IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatinfosfocinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

Se ha notificado que las estatinas pueden provocar o empeorar una miastenia gravis preexistente o su forma ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se agravan los síntomas de estas enfermedades, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento Clivas. Se han notificado recurrencias con la primera o posterior administración de la misma o de otra estatina.

Se sabe que, en estudios clínicos, en un número reducido de pacientes que toman rosuvastatina y otros medicamentos concomitantes, no se observó un efecto potenciado sobre la musculatura esquelética.

Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos.

El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio potencial adicional sobre los niveles lipídicos con la administración concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina debe sopesarse frente a los riesgos potenciales de esta combinación. La administración concomitante de rosuvastatina a la dosis de 40 mg con fibratos está contraindicada (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

No debe administrarse rosuvastatina junto con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso sistémico de ácido fusídico se considere esencial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidos varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar rosuvastatina junto con ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

No debe administrarse rosuvastatina a pacientes con estados agudos graves que predispongan al desarrollo de miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión arterial, intervenciones quirúrgicas mayores, traumatismos, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves.

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o tener consecuencias fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observarlos cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave durante el tratamiento con Clivas, como SSJ o DRESS, no se debe reanudar en ningún caso el tratamiento con este medicamento en dicho paciente.

Efecto sobre el hígado.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y tras 3 meses de terapia. Si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal, debe suspenderse o reducirse la dosis de rosuvastatina. En el período poscomercialización, se han notificado con mayor frecuencia alteraciones graves de la función hepática (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar la rosuvastatina.

Pertenencia racial.

Se sabe que en estudios de farmacocinética se observó un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición sistémica en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (véanse las secciones «Farmacocinética», «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Inhibidores de proteasas.

Se ha observado una mayor exposición sistémica a rosuvastatina en personas que la toman concomitantemente con diversos inhibidores de proteasas combinados con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en estos pacientes. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial.

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus.

Existen datos que indican que las estatinas, como clase, pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento para diabetes mellitus. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender la terapia con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico según las guías nacionales.

Se sabe que en el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.

Pacientes pediátricos.

La evaluación del crecimiento lineal (altura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevación de CK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de su biosíntesis son importantes para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibir la HMG-CoA reductasa supera el beneficio posible del medicamento durante el embarazo. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos sobre su excreción en la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que la rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento con rosuvastatina.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguirse también durante el tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, teniendo en cuenta las directrices generalmente aceptadas en la actualidad.

El medicamento Clivas puede tomarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

La tableta no debe masticarse, pero puede partirse para facilitar la deglución. Debe tomarse con agua.

Tratamiento de la hipercolesterolemia.

La dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Al seleccionar la dosis inicial, se debe considerar el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular potencial y también el riesgo potencial de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse tras 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»).

Dado que con la dosis de 40 mg se producen más reacciones adversas que con dosis menores (ver sección «Reacciones adversas»), la titulación final de la dosis hasta el nivel máximo de 40 mg solo debe realizarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se ha logrado el resultado deseado con la dosis de 20 mg, y que deben estar bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg, se recomienda la supervisión de un especialista.

Prevención de eventos cardiovasculares.

Se sabe que en estudios clínicos, la dosis diaria del medicamento que redujo el riesgo de complicaciones cardiovasculares fue de 20 mg (ver sección «Farmacodinámica»).

Uso en pacientes de edad avanzada.

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste de dosis según la edad.

Pacientes con alteración de la función renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal. La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con alteración moderada de la función renal. El uso del medicamento Clivas está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con alteración grave de la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes con 7 puntos o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con 8 o 9 puntos en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes se debe evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh. El medicamento Clivas está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (ver sección «Contraindicaciones»).

Pertenencia racial.

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada para estos pacientes es de 5 mg. Está contraindicado el uso de la dosis de 40 mg.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía.

La dosis inicial recomendada para pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Polimorfismo genético.

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina. Se recomienda administrar una dosis diaria menor del medicamento a pacientes con tipos conocidos de polimorfismo.

Uso concomitante.

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con el medicamento Clivas. Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con Clivas, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis del medicamento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos.

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños de 6 a 17 años (estadio de Tanner < II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis inicial habitual diaria para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento Clivas en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Es necesario controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante el uso de rosuvastatina suelen ser leves y temporales.

Se sabe que en estudios clínicos controlados, menos del 4% de los pacientes que usaron rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.

A continuación se presenta el perfil de reacciones adversas a la rosuvastatina según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por clases de órganos y sistemas (SOC).

Las reacciones adversas se indican a continuación según su frecuencia de aparición: frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: raras – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Alteraciones endocrinas: frecuentes – diabetes mellitus1.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; muy raras – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas, miastenia grave.

Trastornos psicológicos: frecuencia desconocida – depresión.

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del tubo digestivo: frecuentes – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raras – elevación de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras – ictericia, hepatitis.

De la piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes – prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, síndrome DRESS (que clínicamente se manifiesta con eosinofilia y síntomas sistémicos).

De los órganos de la visión: frecuencia desconocida – forma ocular de miastenia.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – mialgia; raras – miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis, síndrome lúpico, rotura muscular; muy raras – artralgia; frecuencia desconocida – alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada.

De los riñones y sistema urinario: muy raras – hematuria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia.

Estado general: frecuentes – astenia; frecuencia desconocida – edema.

1 La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

Efecto sobre los riñones.

En pacientes que usaron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante prueba de tira reactiva).

Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta un valor de ++ o más, se registraron en algunos momentos en < 1 % de los pacientes que tomaron rosuvastatina a dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con dosis de 40 mg.

Un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en orina, de ausencia o trazas a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento con rosuvastatina.

Según los datos disponibles de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha identificado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes que usaron rosuvastatina; según datos de estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre la musculatura esquelética.

Alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y raramente rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 veces el límite superior normal (LSN)), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el hígado.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

trastornos de la función sexual; casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de casos de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) fue mayor con la dosis de 40 mg.

Pacientes pediátricos.

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños, se observó con mayor frecuencia elevación de la creatincinasa >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada, en comparación con adultos (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños fue similar al de los adultos.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 1, 3 ó 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

S.A. «Farma Start».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Gavela, 8.