INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku KLARYTROMYCYN ANANTA (CLARITHROMYCINANANTA)

Skład:

substancja czynna: klarytromycyna;

1 tabletka powlekana zawiera 250 mg lub 500 mg klarytromycyny;

substancje pomocnicze: skrobię kukurydzianą, celulozę mikrokryształową, povidon, stearynian magnezu, crospovidon, laurylosiarczan sodu, hipromelowazę, alkohol izopropylowy, dichlorometan, talk, polietyloglikol 6000, barwnik chinolinowy żółty (E 104), barwnik żółty FCF (E 110), dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Klarytromycyna Ananta, tabletki 250 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o jasnopomarańczowym kolorze;

Klarytromycyna Ananta, tabletki 500 mg: eliptyczne, dwuwypukłe tabletki powlekane o jasnopomarańczowym kolorze, z ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Klarytromycyna. Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek przeciwbakteryjny, działający bakteriostatycznie. Hamuje syntezę białek poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomu 50S. Klarytromycyna wykazuje wysoką aktywność wobec szerokiego spektrum bakterii beztlenowych i tlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych mikroorganizmów: Pasteurella multocida, Borrelia burgdorferi, Mycobacterium (w tym Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, intracellulare, kansasii, fortuitum), Clostridium perfringens, Streptococcus agalactiae, Str. pyogenes, Str. viridans, Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae (para influenzae), Neisseria gonorrhoeae, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter (Campylobacter) pylori, Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae (trachomatis), Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Bordetella pertussis, Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii.

Mikrobiologia

Klarytromycyna wykazuje aktywność in vitro oraz w praktyce klinicznej wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów.

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujące Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy produkowane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klarytromycyny.

Większość szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę i oksacylinę jest niewrażliwa na klarytromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klarytromycyna wykazuje aktywność in vitro wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów, jednak skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo jej stosowania nie zostały potwierdzone.

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), grupa bakterii zielonkowych (Viridans group streptococci).

Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spiralowce: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klarytromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klarytromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-hydroksyklarytromycyna (14-OH-klarytromycyna). Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest równa lub 1–2-krotnie słabsza niż substancji macierzystej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego aktywność metabolitu jest 2-krotnie wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja macierzysta i jej główny metabolit wykazują działanie addytywne lub synergiczne wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref hamowania wzrostu mikroorganizmów pozwalają na najdokładniejszą ocenę wrażliwości bakterii na leki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur stosuje się dyski impregnowane 15 μg klarytromycyny (test dyfuzyjny Kirby’ego-Bauera); interpretacja wyników polega na porównaniu średnicy strefy hamowania wzrostu mikroorganizmów z wartością MIC (najmniejszej stężenia hamującego) dla klarytromycyny. Wartość MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w agaru.

Po przeprowadzeniu tych testów, wynik „wrażliwy” oznacza, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej odpowie na terapię. Wynik „oporny” wskazuje, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Wynik „wrażliwość pośrednia” oznacza, że efekt terapeutyczny danego leku może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy tylko przy zastosowaniu wyższych dawek (wrażliwość pośrednią określa się również jako wrażliwość umiarkowaną).

Należy uwzględniać dane specyficzne dla kraju lub regionu dotyczące granicznych wartości zakresu wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Farmakokinetyka.

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu leku w postaci tabletek. Mikrobiologicznie aktywny metabolit – 14-hydroksyklarytromycyna – powstaje w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia. Klarytromycynę można stosować niezależnie od przyjęcia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność tabletek klarytromycyny. Jedzenie nieznacznie opóźnia początek wchłaniania klarytromycyny i powstawanie metabolitu 14-hydroksy. Farmakokinetyka klarytromycyny jest nieliniowa, jednak stężenie stacjonarne osiągane jest w ciągu 2 dni stosowania leku. Po podaniu dawki 250 mg dwa razy dziennie, 15–20 % niezmienionej substancji jest wydalane z moczem. Po dawce 500 mg dwa razy dziennie wydalanie leku z moczem jest intensywniejsze (około 36 %). 14-hydroksyklarytromycyna jest głównym metabolitem wydalanym z moczem w ilości 10–15 % podanej dawki. Większość reszty dawki jest wydalana z kałem, głównie drogą żółci.

5–10 % pierwotnej substancji znajduje się w kale.

Po podaniu 500 mg klarytromycyny trzy razy dziennie stężenia klarytromycyny we krwi osoczowej są wyższe niż po dawce 500 mg dwa razy dziennie.

Stężenia klarytromycyny w tkankach są wielokrotnie wyższe niż stężenia we krwi. Zwiększono stężenia zarówno w tkance migdałkowej, jak i płucnej. Klarytromycyna w dawkach terapeutycznych wiąże się z białkami osocza krwi w 80 %.

Klarytromycyna przenika do błony śluzowej żołądka. Stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej i tkance żołądka jest wyższe po jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i omeprazolu niż po monoterapii klarytromycyną.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażeń wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na klarytromycynę:

Zakażenia dróg oddechowych górnych, tj. gardła i nosogardła (angina, zapalenie gardła), oraz zakażenia zatok przynosowych.
Zakażenia dróg oddechowych dolnych (zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie płuc typu gruźliczego oraz pierwotne zapalenie atypowe) (patrz „Szczególne środki ostrożności” i „Właściwości farmakodynamiczne. Farmakodynamika” dotyczące testów wrażliwości).
Zakażenia skóry i tkanek miękkich (łupież, zapalenie mieszków włosowych, eryzypela, furunkuloza, zakażone rany) (patrz „Szczególne środki ostrożności” i „Właściwości farmakodynamiczne. Farmakodynamika” dotyczące testów wrażliwości).
Osteomyelitis, zapalenie jamy ustnej i zębów.
Rozsiane lub lokalizowane zakażenia mikobakteriami, wywołane przez Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare. Zakażenia lokalizowane wywołane przez Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.
Eradykacja H. pylori u pacjentów z wrzodem dwunastnicy przy jednoczesnym hamowaniu wydzielania kwasu solnego (aktywność klarytromycyny wobec H. pylori przy obojętnym pH jest wyższa niż przy pH kwasowym).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub na którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i któregokolwiek z poniższych leków: astemizol, cyzapryd, domerydona, pimozyd, terfenadyna (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia odcinka QT oraz rozwoju arytmii serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes), alkaloidy sporyszu, np. ergotamina, dihydroergotamina (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotaminowej), inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny), które w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4, w szczególności lovastatyna lub simvastatyna (ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy) (patrz „Szczególne środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnego midazolamu (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
Wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz „Szczególne środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia, ze względu na ryzyko wydłużenia odcinka QT).
Ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i innych silnych inhibitorów CYP3A4 z kolkichiną (patrz „Szczególne środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z tikagrelorem, ivabradynem lub ranolazyną.
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lomitapidem (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji

Cyzapryd, pimozyd, domperydon, astemizol, terfenadyna

Zgłaszano podwyższenie stężenia cyzaprydu w osoczu u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd. Może to prowadzić do wydłużenia odcinka QT i wystąpienia arytmii, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano zdolność makrolidów do zmiany metabolizmu terfenadyny, prowadzącą do podwyższenia stężenia terfenadyny w osoczu, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym u 14 ochotników przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i terfenadyny zaobserwowano 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny oraz wydłużenie odcinka QT, co nie prowadziło do żadnych klinicznie widocznych skutków. Podobne zjawiska obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy sporyszu

Doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrej ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne przepisywanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy doustnym stosowaniu midazolamu z tabletkami klarytromycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu zwiększało się 7-krotnie. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lovastatyną lub simvastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), ponieważ statyny te w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu krwi, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i tych statyn. Jeśli leczenie klarytromycyną nie może być uniknięte, terapię lovastatyną lub simvastatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klarytromycyny i innych statyn. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny, która nie zależy od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczna jest kontrola pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii.

Lomitapid

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znaczącego podwyższenia stężenia transaminaz (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tikagrelor, ivabradyn i ranolazyna

Stosowanie klarytromycyny jest również przeciwwskazane w połączeniu z tikagrelorem, ivabradynem i ranolazyną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na klarytromycynę

Dane obserwacyjne wskazują, że jednoczesne stosowanie azytromycyny i hydroksychlorochiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Ze względu na możliwość wystąpienia podobnego ryzyka przy stosowaniu innych makrolidów w połączeniu z hydroksychlorochiną lub chlorochiną należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klarytromycyny pacjentom przyjmującym hydroksychlorochinę lub chlorochinę.

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital, preparaty zioła św. Jana) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to prowadzić do stężeń subterapeutycznych klarytromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczna kontrola stężeń induktora CYP3A w osoczu, które mogą być podwyższone z powodu hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz również instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny prowadziło do podwyższenia stężenia ryfabutyny i obniżenia stężenia klarytromycyny w osoczu krwi, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tuniczki naczyniowej.

Poniżej wymieniono leki, których wpływ na stężenie klarytromycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki klarytromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu krwi, ale zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny różni się w zależności od różnych bakterii, oczekiwany efekt terapeutyczny może nie być osiągnięty przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klarytromycyny było osłabiane przez etravirynę, jednak stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny były podwyższone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna ma obniżoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność przeciwko temu patogenowi może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klarytromycyny.

Fluconazol

Jednoczesne stosowanie fluconazolu 200 mg dziennie i klarytromycyny 500 mg 2 razy dziennie u 21 zdrowych ochotników prowadziło do podwyższenia stężenia równowagowego Cmin klarytromycyny o 33% i AUC – o 18%. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny nie ulegały istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu. Zmiana dawki klarytromycyny nie jest konieczna.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klarytromycyny. Cmax klarytromycyny zwiększało się o 31%, Cmin – o 182% i AUC – o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klarytromycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny nie jest konieczne zmniejszanie dawki klarytromycyny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Pacjentom z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: u pacjentów z CLCR 30-60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z CLCR < 30 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawek klarytromycyny przekraczających 1 g/dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Te same korekty dawki należy stosować u pacjentów z pogorszoną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakwinawirem (patrz poniżej „Dwukierunkowe interakcje lekowe”).

Wpływ klarytromycyny na inne leki

Leki przeciwarotmiczne

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o rozwoju torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia odcinka QT podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami. Podczas terapii klarytromycyną należy monitorować stężenia tych leków w osoczu krwi.

Podczas stosowania po wprowadzeniu na rynek zgłaszano hipoglikemię przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych środków.

Oralne środki hipoglikemiczne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi środkami hipoglikemicznymi, takimi jak nateglinid i repaglinid, klarytromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zalecane jest dokładne monitorowanie poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A|

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny, znanej jako inhibitor enzymu CYP3A, i leku, który głównie jest metabolizowany przez CYP3A, może prowadzić do podwyższenia stężenia tego drugiego w osoczu krwi, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego działanie terapeutyczne i skutki uboczne. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klarytromycyny u pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, dokładne monitorowanie stężeń surowiczych leku, który głównie jest metabolizowany przez CYP3A, u pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że następujące leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyzolazol, cyzapryd, cyklosporyna, dysopyramid, alkaloidy sporyszu, lovastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, rywaryoksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpadaczkowe (np. kwekapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, simvastatyna, tarkolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm interakcji zaobserwowano przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które są metabolizowane przez inne izoenzymy układu cytochromu P450.

Oralne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio

Oralne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio, takie jak dabigatran i edoksaban, są substratami przenośnika efleksowego P-glikoproteiny (Pgp). Rywaryoksaban i apiksaban są metabolizowane przez CYP3A i są również substratami Pgp.

Stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych działających bezpośrednio, takich jak dabigatran, rywaryoksaban i apiksaban, w połączeniu z klarytromycyną wymaga ostrożności, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Omeprazol

Klarytromycyna (500 mg co 8 godzin) była stosowana w połączeniu z omeprazolem (40 mg dziennie) u zdrowych dorosłych ochotników. Stężenia równowagowe omeprazolu w osoczu krwi były podwyższone (Cmax, AUC0-24 i t1/2 były podwyższone odpowiednio o 30%, 89% i 34%) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny. Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnie wartości pH soku żołądkowego mierzonego przez 24 godziny wynosiły 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klarytromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany (przynajmniej częściowo) przy udziale CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klarytromycyny. Jednoczesne przyjmowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafil lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki syldenafila, tadalafil lub wardenafila.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna jest głównie metabolizowana przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi poprzez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego podwyższenia stężeń tolterodyny w osoczu. U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyny przy stosowaniu z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy doustnym stosowaniu midazolamu z tabletkami klarytromycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu zwiększało się 2,7-krotnie. Przy wstrzykiwaniu dożylnej midazolamu z klarytromycyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu szybkiej korekty dawki. Przy drodze podania przez błonę śluzową jamy ustnej midazolamu, przy której eliminacja przedukładowa leku może być pominięta, bardziej prawdopodobne będzie zaobserwowanie interakcji podobnej do tej, która występuje przy wstrzykiwaniu dożylnej midazolamu, a nie przy doustnym. Należy przestrzegać tych samych środków ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin, które są metabolizowane przez CYP3A, w tym triazolam i alprazolam. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klarytromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o interakcji lekowej i rozwoju skutków ubocznych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak senność i dezorientacja, przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolam. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwość nasilenia efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Inne rodzaje oddziaływań

Kolkichina

Kolkichina jest substratem CYP3A i przenośnika efleksowego – P-glikoproteiny (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i kolkichiny hamowanie Pgp i/lub CYP3A przez klarytromycynę może prowadzić do podwyższenia ekspozycji na kolkichinę. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolkichiny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”).

Digoksyna

Digoksyna jest uważana za substrat przenośnika efleksowego – P-glikoproteiny (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna może hamować Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i digoksyny hamowanie Pgp przez klarytromycynę może prowadzić do podwyższenia ekspozycji na digoksynę. Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano podwyższenie stężenia digoksyny w osoczu krwi pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z digoksyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności cyfrowinowej, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy dokładnie kontrolować stężenie digoksyny w osoczu krwi u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do obniżenia stężeń równowagowych zydowudyny w osoczu krwi. Klarytromycyna może przeszkadzać wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu, ale tego w znacznym stopniu można uniknąć poprzez przestrzeganie 4-godzinnego odstępu między dawkami klarytromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klarytromycyny i zydowudyny lub dideoksyinozyny u dzieci zakażonych HIV nie zgłaszano. Takiej interakcji mało prawdopodobnie dojdzie przy stosowaniu klarytromycyny dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Były zarówno spontaniczne doniesienia, jak i publikacje o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w osoczu krwi przy jednoczesnym przepisywaniu ich z klarytromycyną. Zgłaszano podwyższenie ich stężeń w osoczu krwi.

Hydroksychlorochina i chlorochina

Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących leki wydłużające odcinek QT, ze względu na potencjalną możliwość wywołania arytmii serca i poważnych reakcji ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z kortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego lub inhalacyjnego, które głównie są metabolizowane przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie ogólnoustrojowego wpływu kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia reakcji ubocznych związanych z ogólnoustrojowym działaniem kortykosteroidów.

Dwukierunkowe interakcje lekowe

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy dziennie) z atazanawirem (400 mg raz dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do podwojenia ekspozycji na klarytromycynę i zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę o 70% z jednoczesnym zwiększeniem AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klarytromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-60 ml/min i o 75% – u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, stosując odpowiednią formę leku klarytromycyny. Dawek klarytromycyny powyżej 1000 mg dziennie nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy ostrożnie stosować klarytromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych, które są metabolizowane przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem). W wyniku interakcji mogą wzrastać stężenia w osoczu krwi zarówno klarytromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasę mleczanową.

Itrakonazol

Klarytromycyna i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klarytromycyna może podwyższać stężenia itrakonazolu w osoczu krwi i odwrotnie. Przy stosowaniu itrakonazolu jednoczesnie z klarytromycyną pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia objawów i objawów nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy dziennie) i sakwinawiru (miękkie żelatynowe kapsułki, 1200 mg trzy razy dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia AUC w stanie równowagi i Cmax sakwinawiru o 177% i 187% w porównaniu z tymi samymi wskaźnikami obserwowanymi przy stosowaniu tylko sakwinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klarytromycyny zwiększały się o około 40% w porównaniu z samym stosowaniem klarytromycyny. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki są stosowane jednoczesnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leków. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsułek mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakwinawiru w formie twardych żelatynowych kapsułek. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem tylko sakwinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakwinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu sakwinawiru z rytonawirem należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Nie należy stosować klarytromycyny Ananta kobietom w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarytromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów opornych. W przypadku wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarytromycyna wydzielana jest głównie przez wątrobę. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Podczas stosowania klarytromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholestotyczne, z żółtaczką lub bez niej. Zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg, ale zazwyczaj są odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby zakończoną śmiercią, która była głównie związana z ciężkimi chorobami współistniejącymi i/lub współistniejącą terapią lekową. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarytromycyny Ananta w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, żółtaczka, ciemny mocz, świąd lub uczucie ucisku w brzuchu.

Zgłaszano rozwój kolitu pseudomembranaceusznego o różnym nasileniu, od umiarkowanego do zagrożonego życia, podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. Zgłaszano również rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile (CDAD), od lekkiego nasilenia do kolitu zakończonego śmiercią, podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelit, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu Clostridium difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie przeanalizować wywiad, ponieważ rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile zgłaszano nawet 2 miesiące po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych. W przypadku rozwoju kolitu pseudomembranaceusznego należy przerwać leczenie klarytromycyną Ananta niezależnie od wskazań. Należy przeprowadzić badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę.

Kolkichina

Zgłaszano toksyczność kolkichiny (w tym zakończoną śmiercią) podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i kolkichiny, szczególnie u pacjentów starszych, w tym na tle niewydolności nerek (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z kolkichiną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam, midazolam dożylne lub oromukozalne (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i interwału QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca i torsades de pointes, obserwowano podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną (patrz „Efekty niepożądane”). Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarytromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią;
pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki związane z wydłużeniem interwału QT (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
klarytromycynę Ananta nie należy stosować pacjentom z hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz „Przeciwwskazania”);
jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cizaprydem, domperydonem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”);
klarytromycynę Ananta nie należy stosować pacjentom z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem interwału QT lub z wywiadem arytmii komorowej (patrz „Przeciwwskazania”);
należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem klarytromycyny u pacjentów przyjmujących hydroksychlorochinę lub chlorochinę, z uwagi na możliwość zwiększenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych lub śmiertelności sercowo-naczyniowej (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych podczas stosowania makrolidów wykazały różne wyniki. W niektórych badaniach obserwacyjnych rzadko stwierdzano krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu, zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Należy porównać te wyniki z korzyściami z leczenia przy przepisywaniu klarytromycyny Ananta.

Zapalenie płuc

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości podczas przepisywania klarytromycyny na leczenie zapalenia płuc pozaszpitalnego. W przypadku zapalenia płuc szpitalnego klarytromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o lekkim i umiarkowanym nasileniu

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadku, gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, np. klinidamycynę. Obecnie makrolidy odgrywają rolę jedynie w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich, np. infekcji spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum, trądzik różowaty, zapalenie brodawek włosowych, oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

W przypadku rozwoju ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne reakcje niepożądane (np. ostrze ogólnikowe pęcherzyca egzantematyczne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, DRESS), choroba Schönleina-Henocha, leczenie klarytromycyną Ananta należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarytromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinidamycyną.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatynem lub simwastatynem jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klarytromycyny z innymi statynami. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i statyn. Konieczna jest regularna kontrola pacjentów pod kątem możliwych objawów i oznak miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Perorowe środki hipoglikemiczne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych środków hipoglikemicznych (np. pochodnych sulfonemoczniny) i/lub insuliny może powodować wyraźną hipoglikemię. Zaleca się dokładny monitoring poziomu glukozy.

Antykoagulancje doustne

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z doustnymi antykoagulantami bezpośredniego działania, takimi jak dabigatran, rywaryoksaban, edoksaban i apiksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, znacznego wzrostu wskaźnika INR (międzynarodowe znormalizowane stosunku) i czasu protrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych antykoagulantów należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Zawiera barwnik żółty West FSF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.*
Ciąża *

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny Ananta w czasie ciąży nie zostało ustalone. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach i doświadczeń u ludzi nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na rozwój embrionu i płodu. Niektóre badania obserwacyjne, w których oceniano wpływ klarytromycyny w I lub II trymestrze ciąży, wykazały zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem terapii antybakteryjnej lub stosowaniem innych środków antybakteryjnych w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w czasie ciąży wykazały sprzeczne wyniki.

Klarytromycynę Ananta nie należy stosować w czasie ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią *

Klarytromycyna przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Stwierdzono, że ilość klarytromycyny przyjmowanej przez noworodka karmionego wyłącznie piersią wynosi około 1,7% dawki dla matki skorygowanej o jej masę ciała.

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny Ananta w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.*

Brak danych dotyczących wpływu. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia skutków niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, zawroty, halucynacje, dezorientacja, splątanie itp., przed prowadzeniem pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka klarytromycyny dla dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat wynosi 250 mg co 12 godzin, w przypadku cięższych infekcji dawkę można zwiększyć do 500 mg co 12 godzin. Standardowy czas leczenia zależy od ciężkości infekcji i wynosi od 6 do 14 dni.

Lek można stosować niezależnie od posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność klaritromycyny.

Leczenie infekcji odontogennych.

Zalecana dawka wynosi 250 mg co 12 godzin przez 5 dni.

Stosowanie u pacjentów z infekcją mikobakteryjną.

Początkowa dawka dla dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Jeżeli w ciągu 3–4 tygodni leczenia nie obserwuje się poprawy objawów klinicznych lub wskaźników bakteriologicznych, dawkę klaritromycyny można zwiększyć do 1000 mg dwa razy na dobę.

Leczenie rozsianych infekcji wywołanych MAC u chorych na AIDS trwa tak długo, jak potwierdzona jest skuteczność leku kliniczna i mikrobiologiczna. Klaritromycynę można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwmikobakterycznymi.

Eradykacja H. pylori u pacjentów z wrzodem dwunastnicy (dorośli).

Terapia trójskładnikowa (7–10 dni)

Klaritromycynę (500 mg) dwa razy na dobę należy stosować razem z amoksycyliną 1000 mg dwa razy na dobę oraz omeprazolem 20 mg na dobę przez 7–10 dni.

Terapia trójskładnikowa (10 dni)

Klaritromycyna (500 mg) dwa razy na dobę, lansoprazol 30 mg dwa razy na dobę oraz amoksycylina 1000 mg dwa razy na dobę przez 10 dni.

Terapia dwuskładnikowa (14 dni)

Klaritromycyna (500 mg) trzy razy na dobę razem z omeprazolem 40 mg jeden raz na dobę doustnie przez 14 dni, następnie omeprazol 20 mg lub 40 mg jeden raz na dobę doustnie przez kolejne 14 dni.

Terapia dwuskładnikowa (14 dni)

Klaritromycyna (500 mg) trzy razy na dobę razem z lansoprazolem 60 mg jeden raz na dobę doustnie przez 14 dni. Może być wymagane dalsze hamowanie sekrecji kwasu solnego w celu zmniejszenia objawów wrzodu.

Klaritromycynę stosowano również w następujących schematach terapeutycznych:

klaritromycyna + tinidazol oraz omeprazol lub lansoprazol;

klaritromycyna + metronidazol oraz omeprazol lub lansoprazol;

klaritromycyna + tetracyklina, cytrynian bizmutu subcytrynianowy oraz ranitydyna;

klaritromycyna + amoksycylina oraz lansoprazol;

klaritromycyna + cytrynian ranitydyny bizmutu.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: jak u dorosłych.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o połowę, np. 250 mg jeden raz na dobę lub 250 mg dwa razy na dobę w przypadku cięższych infekcji. U tych pacjentów czas leczenia nie powinien przekraczać 14 dni.

Dzieci.

Lek stosuje się dzieciom w wieku od 12 lat. Stosowanie tabletek klaritromycyny u dzieci poniżej 12. roku życia nie było badane. Dzieciom w tym wieku należy stosować lek w formie zawiesiny.

Przedawkowanie.

Objawy. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że przedawkowanie klaritromycyny może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z wywiadem psychotycznego zaburzenia dwubiegunowego, który przyjął 8 gramów klaritromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia oraz hipoksemia.

Leczenie. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć za pomocą przemywania żołądka i terapii objawowej. Jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, aby hemodializa lub dializacja otrzewnowa istotnie wpływały na stężenie klaritromycyny w osoczu.

Działania niepożądane.

Najczęstsze i najbardziej powszechne działania niepożądane podczas leczenia klarytromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Działania te są zazwyczaj łagodne i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego między grupami pacjentów z obecnością lub brakiem zakażeń mikobakteriami.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek różnych postaci lekarskich i dawek klarytromycyny, w tym tabletek o uwalnianiu natychmiastowym. Działania niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z klarytromycyną, zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100) oraz z nieznaną częstością* (działania niepożądane zgłaszane podczas obserwacji pogwarancyjnej; nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia objawów, jeśli nasilenie mogło zostać oszacowane.

Zakażenia i inwazje: rzadko – cellulitis1, kandydoza, gastroenteritis2, infekcja3, infekcja pochwy; z nieznaną częstością – kolit pseudomembranozny, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; z nieznaną częstością – agranulocytoza, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktoidealne1, nadwrażliwość; z nieznaną częstością – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: rzadko – anoreksja, obniżony apetyt; z nieznaną częstością – hipoglikemia.

Ze strony psychiki: często – bezsenność; rzadko – niepokój, drażliwość3; z nieznaną częstością – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary sennne, mania.

Ze strony układu nerwowego centralnego: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności1, dyskinezja1, zawroty głowy, senność, drżenie; z nieznaną częstością – drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Ze strony narządów słuchu i zaburzenia labiryntowe: rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; z nieznaną częstością – utrata słuchu.

Zaburzenia serca: rzadko – zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystole1, uczucie przyspieszonego tętna; z nieznaną częstością – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Zaburzenia naczyniowe: często – rozszerzenie naczyń1; z nieznaną częstością – krwawienie.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Ze strony układu pokarmowego: często – biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie żołądka, proktalgia2, stomatyt, glosyt, wzdęcia brzucha4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, meteorizm; z nieznaną częstością – ostre zapalenie trzustki, zmiana koloru języka, zmiana koloru zębów.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALT, AST, GGTP4; z nieznaną częstością – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, hiperhidroza; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, świąd, pokrzywka, wysypka makulopapularna3; z nieznaną częstością – ciężkie działania skórne (np. ostrze zakaźne uogólnione egzantematyko-pustularne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekrolizy epidermy, reakcja skórna lekowa towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS)), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, mialgia2; z nieznaną częstością – rabdomioliza2**, miopatia.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – podwyższenie kreatyniny we krwi1, podwyższenie mocznika we krwi1; z nieznaną częstością – niewydolność nerek, zapalenie nerek międzywątrobne.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – flebita w miejscu podania1; często – ból w miejscu podania1, zapalenie w miejscu podania1; rzadko – niedobór samopoczucia4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne: rzadko – zmiana stosunku albuminy do globuliny1, podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej we krwi4, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi4; z nieznaną częstością – podwyższenie międzynarodowego stosunku znormalizowanego, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana koloru moczu.

* Częstość nieznana, ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie wśród populacji pacjentów o nieustalonej liczbie. Nie zawsze możliwe jest dokładne określenie ich częstości lub związku przyczynowego z przyjmowaniem leku. Ogólne doświadczenie z zastosowania klarytromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych doniesieniach o rabdomiolizie klarytromycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurinol).

1,2,3,4 O tych działaniach niepożądanych zgłaszano tylko przy stosowaniu leku w postaci: 1 – proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego, 2 – tabletek o przedłużonym działaniu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o uwalnianiu natychmiastowym.

Oczekuje się, że częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego.

U pacjentów zakażonych HIV i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klarytromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia zakażeń mikobakteriami, nie zawsze można odróżnić działania niepożądane związane z lekiem od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali klarytromycynę w dawce dobowej 1000 mg, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia brzucha, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie poziomu ALT i AST w surowicy krwi. Rzadziej występują duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego oceniano wyniki badań laboratoryjnych, analizując te, które przekraczały granice istotnego poziomu anormalnego (tzn. skrajne górne lub dolne granice) dla danego testu. Według tego kryterium u

2-3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klarytromycyny dziennie obserwowano istotne anormalne podwyższenie poziomu ALT i AST oraz anormalne obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi we krwi. U mniejszego odsetka pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu mocznika we krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze z folii aluminiowej. Po 1 blisterze w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Setyavedu Mandal, Dist. Chittoor - 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.