ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Ketydol (KETOROL)

Skład:

substancja czynna: ketorolac;

1 ml roztworu zawiera ketorolaku trometaminy 30 mg;

substancje pomocnicze: etanol bezwodny, chloro sodu, dinatrium edetas, oktoksinol 9, hydroxid sodu, propylenoglikol, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta ciecz od bezbarwnej do jasnożółtej, w ampułkach o pojemności 1 ml typu USP I.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Kod ATC M01A B15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ketydol to niesteroidowy lek przeciwbólowy, który wykazuje działanie przeciwbólowe. Mechanizm działania jest pośrednio związany z nieswoistym hamowaniem cyklooksygenazy 1 i 2, głównie w tkankach obwodowych, co prowadzi do hamowania biosyntezy prostaglandyn — modulatorów wrażliwości na ból, termoregulacji i stanu zapalnego. Ketydol jest mieszaniną racemiczną enancjomerów [–] S oraz [+] R; działanie przeciwbólowe jest pośredniczone przez formę [–] S. Działanie przeciwbólowe jest porównywalne z działaniem morfiny i znacznie przewyższa działanie innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Preparat nie oddziałuje na receptory opioidowe, nie hamuje oddychania, nie powoduje uzależnienia narkotycznego i nie wykazuje działania uspokajającego ani przeciwlękowego. Po podaniu doustnym początek działania przeciwbólowego występuje w ciągu 0,5 godz., maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 1–2 godz. Dawkę przeciwbólową Ketydolu cechuje również działanie przeciwzapalne.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Biodostępność wynosi 50–100%. Po wstrzyknięciu domięśniowym ketydol jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie stężenie maksymalne w osoczu wynoszące 2,2 μg/ml osiągane jest średnio po 50 minutach po jednorazowej dawce 30 mg.

Farmakokinetyka liniowa.

U dorosłych po domięśniowym podaniu trometaminy ketydolu w zalecanych zakresach dawkowania klirens racematu nie ulega zmianie. Wskazuje to, że farmakokinetyka trometaminy ketydolu u dorosłych po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu domięśniowym jest liniowa. Przy wyższych zalecanych dawkach obserwuje się proporcjonalny wzrost stężeń racematu wolnego i związany.

Rozkład. 99% leku wiąże się z białkami osocza; przy hipoproteinemii ilość wolnej substancji we krwi ma tendencję do wzrostu.

Objętość rozkładu wynosi 0,15–0,33 l/kg. U pacjentów z niewydolnością nerek objętość rozkładu leku może być zwiększona dwukrotnie, objętość rozkładu jego enancjomeru R — o 20%. Lek słabo przenika przez barierę krew–mózg. Ketydol przenika przez łożysko i w niewielkich ilościach — do mleka matki. Ponad 99% ketydolu w osoczu krwi wiąże się z białkami w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Trometamina ketydolu jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie (ponad 50% dawki), z tworzeniem się farmakologicznie nieaktywnych metabolitów. Głównymi metabolitami są glukuronidy wydalane z moczem oraz p-hydroksyketydol.

Wydalanie. Główną drogą wydalania ketydolu i jego metabolitów jest droga nerkowa. Oколо 92% podanej dawki wykrywa się w moczu: 40% — w postaci metabolitów oraz 60% — w postaci niezmienionego ketydolu. Oколо 6% dawki wydala się kałem. W badaniu jednorazowej dawki ketydolu 10 mg (n = 9) wykazano, że enancjomer S jest wydalany dwa razy szybciej niż enancjomer R, a klirens nie zależy od drogi podania. Oznacza to, że stosunek stężeń plazmatycznych S-enancjomer/R-enancjomer po każdej dawce maleje w czasie. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są nieznaczne lub nieistotne.

Okres półtrwania leku (T 1/2) u pacjentów z prawidłową funkcją nerek wynosi średnio 5,3 godz. (3,5–9,2 po podaniu domięśniowym 30 mg, 4–7,9 godz. po podaniu dożylnym dawki 30 mg). T 1/2 jest dłuższy u osób starszych i krótszy u młodych. Funkcja wątroby nie wpływa na T 1/2. U osób z zaburzeniem funkcji nerek ze stężeniem kreatyniny w osoczu krwi 19–50 mg/l (168–442 μmol/l) T1/2 wynosi 10,3–10,8 godz., przy bardziej nasilonej niewydolności nerek — ponad 13,6 godz.

Całkowity klirens po podaniu domięśniowym 30 mg wynosi 0,023 l/kg/godz. (0,019 l/kg/godz. u pacjentów starszych); u podmiotów z niewydolnością nerek i klirensie kreatyniny w osoczu krwi 19–50 mg/l po podaniu domięśniowym 30 mg — 0,015 l/kg/godz. Leku nie wydala się za pomocą hemodializy.

Akumulacja. Trometamina ketydolu podawana dożylnie bolusowo co 6 godzin przez 5 dni zdrowym ochotnikom (n = 13) nie wykazała istotnej różnicy w 1. i 5. dniu. Średnie stężenia minimalne wynosiły 0,29 μg/ml (średnie odchylenie (SD) ± 0,13) w 1. dniu oraz 0,55 μg/ml (SD ± 0,23) w 6. dniu. Stan równowagi osiągnięto po czwartej dawce. Kumulacja trometaminy ketydolu u poszczególnych grup pacjentów (osoby starsze, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobami wątroby) nie była badana.

Farmakokinetyka u poszczególnych grup pacjentów.

Pacjenci starsi. Dane uzyskane po jednorazowym podaniu wykazały, że okres półtrwania racematu trometaminy ketydolu wydłuża się z 5 do 7 godzin u pacjentów starszych (65–78 lat) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami (24–35 lat).

Dzieci. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących domięśniowego podania trometaminy ketydolu dzieciom.

Niewydolność nerek. Dane uzyskane po jednorazowym podaniu leku wykazały, że średni okres półtrwania trometaminy ketydolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od nasilenia zaburzeń. Korelacja między kliresem kreatyniny a całkowitym kliresem trometaminy ketydolu u pacjentów starszych i pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest prawie nieistotna (r = 0,5). U pacjentów z chorobą nerek wartości AUC8 każdego z enancjomerów wzrastają o około 100% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozkładu podwaja się dla enancjomeru S i wzrasta o 1/5 dla enancjomeru R. Zwiększenie objętości rozkładu trometaminy ketydolu wskazuje na zwiększenie frakcji niezwiązanej.

Niewydolność wątroby. Wartości okresu półtrwania, AUC8 oraz Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ketydol stosuje się do krótkotrwałego łagodzenia umiarkowanego i silnego bólu pooperacyjnego.

Przeciwwskazania.

Wysoka wrażliwość na ketorolak lub którykolwiek inny składnik leku;
nietolerancja kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), w tym w wywiadzie;
nawracający polipowacenie nosa i zatok;
zmiany erozyjne i owrzodzeniowe przewodu pokarmowego i dwunastnicy; aktywne wrzody żołądka i dwunastnicy, aktywne krwawienie przewodu pokarmowego; niedawne krwawienie przewodu pokarmowego lub perforacja, wrzodziejące zapalenie żołądka lub krwawienie przewodu pokarmowego w wywiadzie;
astma oskrzelowa, katar, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych NSAID (z powodu ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych);
astma oskrzelowa w wywiadzie;
nie stosować jako środka przeciwbólowego przed i w trakcie zabiegu chirurgicznego z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia;
ciężka niewydolność serca; okres po operacyjnym wszczepieniu pomostu aorto-wieńcowego;
pełny lub częściowy zespół polipów nosowych, obrzęk Quinckego lub skurcz oskrzeli;
nie stosować u pacjentów, u których przeprowadzono zabiegi operacyjne z wysokim ryzykiem krwawienia lub niepełnej zatrzymania krwawienia, oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe, w tym heparynę w małych dawkach (2500–5000 jednostek co 12 godzin);
ciężka niewydolność wątroby lub aktywne choroby wątroby;
postępujące choroby nerek; umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
podejrzenie lub potwierdzone krwawienie mózgowe lub inne krwawienie, potwierdzone lub podejrzane krwotoki wewnątrzczaszkowe; diateza krwotoczna, w tym zaburzenia krzepnięcia krwi i wysokie ryzyko krwawienia, hemofilia i inne zaburzenia krzepnięcia;
choroby zapalne jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) w fazie zaostrzenia;
jednoczesne leczenie innymi NSAID (w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy), kwasem acetylosalicylowym, lekami przeciwkrzepliwymi, w tym warfaryną i heparyną, pentoksyfilinem, probenecydem lub solami litu;
jednoczesne stosowanie z okspentifyliną;
hipowolemia, odwodnienie;
potwierdzona hiperkaliemia;
ciąża lub karmienie piersią;
przeciwwskazany w porodzie i trakcie porodowym;
przeciwwskazany u pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek związanym ze zmniejszeniem objętości płynów;
przeciwwskazane podanie do przestrzeni okołomózgowej lub podpajęczynówkowej;
przeciwwskazane stosowanie u dzieci (do 16 roku życia).

Nie należy stosować leku do leczenia przewlekłego bólu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ketorolak wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (średnio w 99,2%). Trometamina ketorolaku nie wpływa na farmakokinetykę innych leków poprzez indukcję lub inhibicję enzymów.

Warfaryna, digoksyna, salicylany i heparyna

Trometamina ketorolaku nieznacznie zmniejszała wiązanie warfaryny z białkami osocza in vitro i nie zmieniała wiązania digoksyny z białkami osocza. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach terapeutycznych salicylanów (300 μg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejsza się z 99,2% do około 97,5%, co sugeruje potencjalne podwojenie stężenia wolnego ketorolaku w osoczu. Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamku, paracetamolu, fenytoiny i tolbutamidu nie wpływają na wiązanie trometaminy ketorolaku z białkami osocza.

Kwas acetylosalicylowy

W połączeniu z kwasem acetylosalicylowym wiązanie ketorolaku z białkami osocza zmniejsza się, choć klirens wolnego ketorolaku nie zmienia się. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane, jednakże, podobnie jak w przypadku innych NSAID, nie zaleca się jednoczesnego stosowania trometaminy ketorolaku i kwasu acetylosalicylowego ze względu na potencjalne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych, w szczególności owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawień przewodu pokarmowego.

Diuretyki

U niektórych pacjentów ketorolak może zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów (poprzez obniżenie syntezy prostaglandyn nerkowych). Podczas jednoczesnego leczenia NSAID należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów niewydolności nerek oraz zapewnić skuteczność leków moczopędnych.

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie trometaminy ketorolaku i probenecydu prowadzi do obniżenia klirensu ketorolaku, znacznego wzrostu jego stężenia w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania. Dlatego jednoczesne stosowanie trometaminy ketorolaku i probenecydu jest przeciwwskazane.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania NSAID i leków litu należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów toksyczności litu, ponieważ ketorolak może obniżyć klirens litu. Opisywano wzrost stężenia litu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z ketorolakiem.

Leki przeciwkrzepliwe, środki przeciwzakrzepowe, trombolityki

Trometaminę ketorolaku należy stosować ostrożnie razem z lekami przeciwkrzepliwymi, środkami przeciwzakrzepowymi i trombolitykami, ponieważ jednoczesne stosowanie może nasilać działanie przeciwkrzepliwe i zwiększać ryzyko krwawienia.

Ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego wzrasta, gdy środki przeciwzakrzepowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) są łączone z NSAID.

Glikozydy nasercowe

NSAID mogą nasilać niewydolność serca, zmniejszać szybkość filtracji kłębuszkowej oraz zwiększać stężenie glikozydów nasercowych w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z nimi.

Metotreksat

Jednoczesne stosowanie z metotreksatem nasila jego hepatotoksyczność i nefrotoksyczność. Jednoczesne stosowanie ketorolaku i metotreksatu jest możliwe tylko w przypadku stosowania niskich dawek metotreksatu (należy monitorować stężenie metotreksatu w osoczu).

Inhibitory ACE

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z obniżoną objętością płynów międzykomórkowych.

NSAID mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. Należy pamiętać o tej interakcji przy przepisywaniu NSAID razem z inhibitorami ACE.

Leki przeciwpadaczkowe

Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia drgawek podczas jednoczesnego stosowania trometaminy ketorolaku i leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina).

Leki psychotropowe

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) opisywano wystąpienie halucynacji.

Pentoksyfilina, okspentifylina

Jednoczesne stosowanie trometaminy ketorolaku i pentoksyfiliny lub okspentifyliny zwiększa ryzyko krwawienia.

Nieodpolarzające leki rozkurczowe mięśni

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących jednoczesnego stosowania trometaminy ketorolaku i leków rozkurczowych mięśni. W badaniach nie stwierdzono dowodów, że trometamina ketorolaku indukuje lub hamuje enzymy wątrobowe zdolne do metabolizowania jej lub innych leków. Dlatego nie należy oczekiwać, że ketorolak będzie zmieniał farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizm indukcji lub inhibicji enzymów. NSAID mogą zmniejszać wydalanie baklofenu (zwiększając ryzyko toksyczności).

Cyklosporyna

Tak jak w przypadku wszystkich NSAID, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny ze względu na zwiększone ryzyko działania nefrotoksycznego.

Mifepryston

Nie należy stosować NSAID w ciągu 8–12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą one osłabiać jego działanie.

Kortykosteroidy

Tak jak w przypadku wszystkich NSAID, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów ze względu na zwiększone ryzyko powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawień przewodu pokarmowego.

Chinolony

Pacjenci przyjmujący chinolony mają zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

Blokery β-adrenergiczne

Ketorolak i inne NSAID osłabiają działanie hipotensyjne blokerów β-adrenergicznych.

Antagoniści receptora angiotensyny-II

Ketorolak i inne NSAID osłabiają działanie hipotensyjne antagonistów receptora angiotensyny-II.

Werapamil, nifedypina

Ketorolak może zwiększać stężenie werapamilu i nifedypiny w osoczu.

Leki przeciwwirusowe

Jednoczesne stosowanie NSAID z zidowudyną zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. U osób zakażonych HIV, cierpiących na hemofilię i leczonych jednocześnie zidowudyną i ibuprofenem, występuje zwiększone ryzyko hemartrozy i krwawienia do tkanek. Rytonawir może zwiększyć stężenie NSAID w osoczu.

Takrolimus

NSAID zwiększają ryzyko nefrotoksyczności.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie z kwasem walproinowym pogarsza agregację płytek krwi.

Analgetyki opioidowe

W przypadku połączenia z analgetykami opioidowymi dawki tych ostatnich mogą być znacznie obniżone.

Paracetamol

Jednoczesne stosowanie ketorolaku z paracetamolem nasila nefrotoksyczność.

Preparaty wapnia

Istnieje zwiększone ryzyko powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawień przewodu pokarmowego.

Leki hipoglikemiczne (obniżające poziom glukozy we krwi)

Ketorolak nasila działanie hipoglikemiczne insuliny i doustnych leków hipoglikemicznych (wymagana korekta dawki).

Antacidy

Jednoczesne stosowanie antacydów nie wpływa na całkowitość wchłaniania leku.

Alkohol

Jednoczesne stosowanie ketorolaku z etanolem może powodować owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia przewodu pokarmowego.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i może wydłużać czas krwawienia.

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że NSAID zwiększają ryzyko drgawek związanych z antybiotykami z grupy chinolonów. Pacjenci przyjmujący NSAID i chinolony mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Stosować z ostrożnością w następujących przypadkach:

obecność czynników zwiększających toksyczność dla przewodu pokarmowego (ŻKP), takich jak wrzody ŻKP w wywiadzie, infekcja Helicobacter pylori; długotrwałe stosowanie NLPZ;
alkoholizm, palenie tytoniu oraz choroba kamicy żółciowej; cholestaza; aktywne zapalenie wątroby, sepsa;
okres pooperacyjny;
wiek podeszły (> 65 lat);
dyslipidemia/hiperlipidemia; cukrzyca;
nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, choroby mózgowe, przewlekła niewydolność serca, zespół obrzękowy;
choroby tętnic obwodowych, ciężkie choroby somatyczne, choroby tarczycy;
umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min);
toczeń rumieniowaty układowy;
gruźlica.

Ostrzeżenia i środki ostrożności przy stosowaniu

Hipowolemia zwiększa ryzyko wystąpienia odcinków nerek.
W razie potrzeby można rozważyć kombinację z opioidowymi lekami przeciwbólowymi.
Środek nie powinien być stosowany w celu premedykacji ani utrzymywania znieczulenia.
Pacjenci z zaburzeniami krzepliwości powinni otrzymywać lek pod stałym kontrolą liczby płytek krwi, szczególnie w okresie pooperacyjnym, wymagającym dokładnego monitorowania hemostazy.
Ryzyko powikłań wywołanych lekami zwiększa się w przypadku przedłużania terapii (u pacjentów z bólem przewlekłym) oraz przy zwiększeniu dawki powyżej 40 mg na dobę. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia NLPZ-gastropatii, zaleca się stosowanie leków przeciwwrzodowych, misoprostolu, omeprazolu.

Jednoczesne stosowanie doustnych glikokortykosteroidów (w tym prednizolonu), leków przeciwpłytkowych (w tym klopidogrelu), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (w tym cytalopramu, fluoksetyny, paroksetyny, sertaliny) zwiększa ryzyko wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego oraz krwawień z przewodu pokarmowego.

Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres czasu konieczny do kontrolowania objawów. Lekarze powinni wiedzieć, że u niektórych pacjentów efekt przeciwbólowy pojawia się dopiero po 30 minutach po wstrzyknięciu do mięśnia.

Łączne stosowanie ketydolu trometaminy wstrzykiwanego do mięśnia i doustnie u dorosłych pacjentów nie powinno przekraczać 5 dni.

Wpływ na płodność.

U kobiet, które nie mogą zajść w ciążę i z tego powodu poddają się badaniom, stosowanie ketydolu trometaminy należy przerwać. Kobiety z obniżoną płodnością powinny unikać stosowania leku.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Ketydol trometamina może powodować ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Mogą one wystąpić u pacjentów stosujących ketydol trometaminę w dowolnym momencie, z objawami wstępnymi lub bez nich i mogą mieć śmiertelne skutki. Ryzyko poważnych klinicznie krwawień z przewodu pokarmowego zależy od dawki. Jednak działania niepożądane mogą wystąpić nawet po krótkotrwałym leczeniu. Oprócz wywiadu wrzodowego, czynnikami wywołującymi są jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwkrzepliwych, długotrwała terapia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), palenie tytoniu, spożycie alkoholu, wiek podeszły oraz ogólny zły stan zdrowia. Większość spontanicznych zgłoszeń dotyczących działań ze strony przewodu pokarmowego dotyczyła pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych pacjentów, dlatego przy leczeniu tej grupy pacjentów należy zachować szczególną ostrożność i w przypadku podejrzenia działań niepożądanych należy przerwać leczenie ketydolem. Pacjentom z grupy ryzyka należy przepisać alternatywną terapię, która nie obejmuje niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

NLPZ, w tym ketydol, mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem niesprawności przewodu pokarmowego. Zaleca się dokładne monitorowanie medyczne i ostrożność przy stosowaniu ketydolu po operacjach przewodu pokarmowego.

Wpływ na układ krwionośny.

W przypadku jednoczesnego stosowania ketydolu trometaminy u pacjentów otrzymujących terapię przeciwkrzepliwą, zwiększa się ryzyko krwawienia. Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących jednoczesnego stosowania ketydolu i profilaktycznych niskich dawek heparyny (2500–5000 IU co 12 godzin), dlatego przy takim schemacie należy również brać pod uwagę ryzyko krwawienia. Pacjenci, którzy już przyjmują leki przeciwkrzepliwe lub którzy wymagają podania niskich dawek heparyny, nie powinni otrzymywać ketydolu trometaminy. Pacjentów, którzy przyjmują inne leki wpływające negatywnie na hemostazę, należy dokładnie monitorować podczas podawania ketydolu trometaminy. Ketydol hamuje agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. U pacjentów z normalną funkcją krzepnięcia czas krwawienia wydłużał się, ale nie przekraczał normalnego zakresu wynoszącego 2–11 minut. W przeciwieństwie do długotrwałego działania po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego, funkcja płytek krwi wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po odstawieniu ketydolu. Ketydol trometamina nie powinien być stosowany u pacjentów, u których wykonano operację z wysokim ryzykiem krwawienia lub z niepełną hemostazą. Ketydol trometamina nie jest środkiem znieczyszczającym i nie ma właściwości uspokajających ani przeciwlękowych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz „Przeciwwskazania”). Pacjenci z łagodniejszym zaburzeniem funkcji nerek powinni otrzymywać niższe dawki ketydolu (nie więcej niż 60 mg na dobę, wstrzykiwanie do mięśnia). Stan nerek tych pacjentów należy dokładnie monitorować. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni być dobrze nawodnieni. U pacjentów poddawanych hemodializie klirens ketydolu był zmniejszony o około połowę w porównaniu do normalnej szybkości, a końcowy okres półwydalenia wydłużał się prawie trzykrotnie.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i naczynia mózgowe.

Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub z niewielką i umiarkowaną niewydolnością serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować.

Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia powikłań kardiowaskularnych u pacjentów stosujących NLPZ, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas. Ketydol trometaminę należy przepisywać pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub naczyń mózgowych tylko po dokładnym rozważeniu wszystkich zalet i wad takiego leczenia. Tak samo należy rozważyć celowość przepisywania ketydolu przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z grupy ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, palaczy).

Układ oddechowy.

Należy monitorować stan pacjenta pod kątem możliwego rozwoju skurczu oskrzeli.

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby.

Ketydol trometaminę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzoną funkcją wątroby lub z chorobami wątroby w wywiadzie. Znaczny wzrost (ponad trzykrotnie powyżej normy) poziomu alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST) w surowicy krwi obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym żółtaczkę i śmiertelny fulminantny zapalenie wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach śmiertelne. Ketydol należy odstawić w przypadku wystąpienia objawów klinicznych choroby wątroby lub objawów ogólnych (np. eozynofilii, wysypki).

Należy z ostrożnością stosować niesteroidowe leki przeciwzapalne pacjentom z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wywiadzie ze względu na możliwość pogorszenia przebiegu choroby. Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, szczególnie w wysokich dawkach i przez dłuższy czas, może być związane z nieznacznym zwiększeniem ryzyka powikłań tętniczych zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Takie ryzyko nie może być wykluczone dla ketydolu. Jak i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, ketydol hamuje syntezę prostaglandyn i może wywierać toksyczny wpływ na nerki, dlatego należy go stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek lub z chorobami nerek w wywiadzie. Do grupy ryzyka należą pacjenci z zaburzoną funkcją nerek, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzoną funkcją wątroby, pacjenci stosujący diuretyki oraz pacjenci w podeszłym wieku. Hipowolemię należy skorygować przed rozpoczęciem stosowania ketydolu. Stosowanie leku u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym lub chorobami tkanki łącznej może być związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju opon mózgowych. Zgłaszano poważne reakcje skórne, takie jak egfoliatywny odmładzanie, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Najwyższe ryzyko tych reakcji występuje na początku cyklu leczenia, a pierwsze objawy pojawiają się w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Pacjenci powinni przerwać leczenie lekiem przy pierwszym wystąpieniu wysypki, uszkodzenia błon śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości. W leczeniu pacjentów z niewydolnością serca, nerek lub wątroby, którzy przyjmują diuretyki, lub po zabiegach chirurgicznych u pacjentów z hipowolemią, należy dokładnie monitorować diurezę i funkcję nerek. Całkowita dawka u pacjentów powyżej 65 roku życia nie powinna przekracza 60 mg. W przypadku stosowania ketydolu zgłaszano przypadki zatrzymania płynu, obrzęki, zatrzymania NaCl, oligurię, podwyższenie poziomu azotu mocznika w surowicy krwi i kreatyniny, dlatego ketydol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z dekompensacją czynności serca, nadciśnieniem tętniczym i podobnymi stanami.

Ten lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/na dawkę.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/na dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie ketydolu może powodować oligohydramnios w wyniku zaburzeń funkcji nerek, niekorzystnie wpływać na układ sercowo-naczyniowy płodu. Ta patologia może wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zazwyczaj odwracalna po przerwaniu leczenia.

W pierwszym i drugim trymestrze ciąży lek nie powinien być przepisywany, jeśli nie jest to konieczne. Jeśli lek jest stosowany przez kobietę próbującą zajść w ciążę lub w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, dawka powinna być jak najniższa, a czas leczenia jak najkrótszy.

Monitorowanie prenatalne oligohydramniosu należy rozważyć po kilku dniach działania leku, począwszy od 20. tygodnia ciąży. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli stwierdzono oligohydramnios.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować:

Ryzyko dla płodu:

toksyczność sercowo-płucna (przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
dysfunkcja nerek (może rozwinąć się w niewydolność nerek z oligohydramnios (patrz wyżej);

Ryzyko dla matki na końcu ciąży i dla noworodka:

możliwe wydłużenie czasu krwawienia, efekt przeciwzakrzepowy, który może wystąpić nawet przy bardzo niskich dawkach;
hamowanie skurczów macicy, prowadzące do opóźnienia lub przedłużenia porodu.

Karmienie piersią

Ketydol jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią. Lek wydzielany jest do mleka matki.

Nie stosować w okresie karmienia piersią ze względu na możliwy negatywny wpływ inhibitorów syntezy prostaglandyn na niemowlęta.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

W okresie leczenia należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych rodzajów działalności, wymagających zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych (kierowanie samochodem, obsługę sprzętu itp.) ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego (takich jak senność, zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia wzroku, ból głowy, zawroty głowy, bezsenność lub depresja).

Sposób stosowania i dawki.

Zaleca się stosowanie w warunkach szpitalnych. Tylko do wstrzykiwań domięśniowych lub dożylnych. Ketydolu nie wolno podawać przepłyczowo ani wewnątrzoponowo.

Po podaniu domięśniowym i dożylnym działanie przeciwbólowe pojawia się około 30 minut później, a maksymalne złagodzenie bólu osiągane jest po 1–2 godzinach. Ogólnie średnia długość działania przeciwbólowego wynosi 4–6 godzin. Dawkę należy dostosować w zależności od stopnia nasilenia bólu i reakcji pacjenta na leczenie. Stosowanie wielokrotnych dawek dziennych Ketydolu w sposób ciągły przez podawanie domięśniowe nie powinno trwać dłużej niż 2 dni, ponieważ przy długotrwałym stosowaniu zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Doświadczenie długotrwałego stosowania jest ograniczone, ponieważ większość pacjentów przechodziła na doustne leczenie lub po okresie wstrzykiwań domięśniowych nie wymagało dalszego leczenia przeciwbólowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontrolowania objawów. Leku nie wolno podawać przepłyczowo ani wewnątrzoponowo.

Dorośli.

Zalecana dawka początkowa Ketydolu w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych wynosi 10 mg, następnie 10–30 mg co 4–6 godzin (w razie potrzeby). W wczesnym okresie pooperacyjnym Ketydol można podawać co 2 godziny, w razie potrzeby. Należy przepisać minimalną skuteczną dawkę.

Stosowanie domięśniowe.

Podawać w formie głębokiego wstrzykiwania domięśniowego. Dorośli pacjenci w wieku do 65 roku życia bez zaburzeń czynności nerek – 10–30 mg, następnie 10–30 mg co 4–6 godzin. Pacjentom w wieku powyżej 65 roku życia oraz pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (z klirem kreatyniny powyżej 30 ml/min – patrz sekcja „Przeciwwskazania”) – 10–15 mg co 4–6 godzin.

Stosowanie dożylne.

Dorośli pacjenci w wieku do 65 roku życia bez zaburzeń czynności nerek – 10–30 mg w formie powolnej (nie krócej niż 15 sekund) iniekcji dożylnej, następnie 10–30 mg co 6 godzin. W przypadku stosowania pompy infuzyjnej do ciągłej infuzji dożylnej dawka początkowa wynosi 30 mg, następnie infuzja z prędkością 5 mg/godz.

Dla pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z klirem kreatyniny powyżej 30 ml/min – patrz sekcja „Przeciwwskazania”) – 10–15 mg w formie powolnej iniekcji dożylnej co 6 godzin.

Czas trwania stosowania dożylnego nie powinien przekraczać 24 godzin.

Dawka dzienna nie powinna przekraczać 90 mg u młodszych pacjentów, 60 mg – u pacjentów starszych, pacjentów z niewydolnością nerek oraz o masie ciała mniejszej niż 50 kg. Maksymalny czas leczenia nie powinien przekraczać 2 dni. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg należy zmniejszyć dawkę. Możliwe jest jednoczesne stosowanie leków przeciwbólowych opioidowych (morfiny, petydyny). Ketydol nie ma negatywnego wpływu na wiązanie się z receptorami opioidowymi i nie nasila osłabienia oddychania ani działania uspokajającego leków opioidowych. U pacjentów, którzy otrzymują lek dożylne i przechodzą na doustne tabletki Ketydolu, całkowita skojarzona dawka dzienna nie powinna przekraczać 90 mg (60 mg u pacjentów starszych, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i masą ciała mniejszą niż 50 kg), a w dniu zmiany postaci leku dawka doustna nie powinna przekraczać 40 mg. Przejście na doustną formę leku należy przeprowadzić jak najszybciej.

Roztworu Ketydolu do wstrzykiwań nie należy stosować w jednej strzykawce z siarczanem morfiny, prometazyną ani hydroksyzyną z powodu wytrącania się osadu.

Produkt jest farmaceutycznie nieskompatybilny z roztworem tramadolu i produktami litowymi.

Roztwór do wstrzykiwań Ketydol jest kompatybilny z roztworem fizjologicznym, 5% roztworem dekstrozy, roztworem Ringera, roztworem Ringera z mleczanem, wodnym roztworem „Plasma-Lite 148”, a także z roztworami do infuzji zawierającymi aminofilinę, chlorek lidokainy, chlorek dopaminy, insulinę krótkodziałającą oraz heparynę sodową.

Pacjenci starsi.

Pacjentom w wieku powyżej 65 roku życia zaleca się przepisywanie najniższej możliwej dawki. Dawkę dzienną nie należy przekraczać 60 mg.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

Ketydol jest przeciwwskazany przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Przy mniej nasilonych zaburzeniach należy zmniejszyć dawkę (nie więcej niż 60 mg/dobę domięśniowo).

Dzieci. Nie stosować u dzieci w wieku do 16 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: stan osłabienia, letargia, pobudzenie, dezorientacja, szum w uszach, omdlenia, drgawki, senność, nudności, wymioty, ból głowy, ból w nadbrzuszu, ból brzucha, przyspieszone oddychanie, wrzody peptyczne i/lub zanikowy zapalenie żołądka, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek, osłabienie oddychania i śpiączka. Opisywano wystąpienie reakcji anafilaktycznych. Po celowym przedawkowaniu obserwowano kwasicę metaboliczną.

Leczenie. Leczenie objawowe i wspierające. Nie ma specyficznego antydotum. Pacjenta należy obserwować w warunkach szpitalnych. Dializa usuwa Ketydol z krwiobiegu w niewielkim stopniu. Wskazane jest zapewnienie odpowiedniego diurezy. Należy kontrolować czynność nerek i wątroby. W przypadku częstych lub długotrwałych drgawek możliwe jest podanie dożylne diazepamu.

W przypadku wystąpienia objawów przedawkowania po podaniu leku lub po znacznym przedawkowaniu (przy dawce doustnej 5–10 razy wyższej niż normalna) w ciągu 4 godzin należy sprowokować wymioty, podać węgiel aktywowany (60–100 g dla dorosłych) i/lub środek przeczyszczający o działaniu osmotycznym. Stosowanie wymuszonego moczowania, alkilowania moczu, hemodializy lub przetaczania krwi jest nieskuteczne ze względu na silne wiązanie leku z białkami osocza. Jednorazowe przedawkowania Ketydolu powodowały ból brzucha, nudności, wymioty, nadwentylację, wrzody peptyczne i/lub zanikowy zapalenie żołądka, zaburzenia czynności nerek, które ustępowały po odstawieniu leku.

Efekty uboczne.

Ze strony układu pokarmowego: zmiany erozyjno-żylakowe przewodu pokarmowego, perforacja wrzodu, krwawienie (hematemza, melena), czasem zakończone śmiertelnie (szczególnie u osób starszych) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Otrzymano doniesienia o następujących efektach ubocznych: nudności, wymioty, dyspepsja, uczucie dyskomfortu w brzuchu, ból brzucha, skurcz lub pieczenie w nadbrzuszu, zmiany smaku, biegunka, suchość w ustach, uczucie pragnienia, wzdęcia, zaparcia, ostry zapalenie trzustki, uczucie przepełnienia żołądka, zapalenie przełyku, odbijanie, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie żołądka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby, hepatomegalia.

Ze strony ośrodkowego układu nerwowego: senność, zaburzenia koncentracji uwagi, euforia, ból głowy, zawroty głowy, niepokój, zespół asteniczny, parestezje, bezsenność, niedomaganie, zwiększona zmęczalność, pobudzenie, nietypowe sny, dezorientacja, zawroty głowy, hiperkineza, drgawki; oponowe zapalenie ośrodkowego układu nerwowego (gorączka, silny ból głowy, drgawki, sztywność mięśni szyi i/lub pleców), nadpobudliwość (zmiany nastroju, niepokój), halucynacje, depresja, psychoza, omdlenia, patologiczne myślenie.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bradykardia, zaczerwienienie, purpura, bladość, przyspieszone tętno, ból w klatce piersiowej. Otrzymano doniesienia o rozwoju obrzęków, nadciśnienia i niewydolności serca związanych z zastosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych, obrzęku płuc. Zwiększenie ryzyka powikłań tromboembolii tętniczej, np. zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Ze strony układu krwiotwórczego: anemia, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, agranulocytoza, leukopenia, eozynofilia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli, katar, duszność, obrzęk płuc, obrzęk krtani, astma oskrzelowa, zaostrzenie astmy oskrzelowej.

Ze strony układu moczowego: zespół nerczycowy, oliguria, dysuria, zwiększenie lub zmniejszenie częstości oddawania moczu, hiponatremia, hiperkaliemia, wzrost stężenia kreatyniny i mocznika, zapalenie nerek typu międzybłoniowego, zatrzymanie moczu, ból w boku/pośladkach, z hematurią lub bez, z azotemią lub bez, ostra niewydolność nerek, hematuria, azotemia, zespół hemolityczno-uremiczny (anemia hemolityczna, niewydolność nerek, trombocytopenia, purpura), obrzęki o pochodzeniu nerkowym.

Ze strony skóry: wysypki skórne (w tym wysypki makularne i grudkowe), purpura, odłuszczeniowe zapalenie skóry (gorączka z dreszczami lub bez, zaczerwienienie, zgrubienie lub łuszczenie skóry, powiększenie i/lub ból migdałków podniebionych), pokrzywka, fotosensybilizacja, zespół Stevensa-Johnsona (łagodna wypryskowa rumień), zespół Lyella (toksyczny martwiczy zapalenie nabłonka), reakcje pęcherzykowe.

Ze strony układu ruchu: bóle mięśni, zaburzenia funkcjonalne.

Ze strony układu hemostazy: krwawienie z rany pooperacyjnej, krwawienie z nosa, krwawienie z odbytu, wydłużenie czasu krwawienia.

Ze strony układu rozrodczego: bezpłodność u kobiet.

Reakcje alergiczne: anafilaksja (może mieć śmiertelny skutek) lub reakcje anafilaktyczne (zmiana koloru skóry twarzy, wysypki skórne, pokrzywka, swędzenie, zaczerwienienie skóry, tachypnea lub duszność, obrzęk powiek, obrzęk okołoodbytniczy, hipotensja, obrzęk krtani, duszność, trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świsty przy oddychaniu). Reakcje te mogą występować u osób z obrzękiem naczynioruchowym, reaktywnością oskrzeli (np. astmą, polipami nosa).

Ze strony narządów zmysłów: osłabienie słuchu, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego, zaburzenia smaku.

Ogólne zaburzenia: potliwość, obrzęki, ból mięśni, bolesność, zmiany w miejscu wstrzyknięcia.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: pieczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia leku.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: wydłużenie czasu krwawienia, wzrost stężenia mocznika w osoczu, wzrost stężenia kreatyniny, eozynofilia, podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych.

Inne zaburzenia: obrzęki twarzy, łydek, palców, stóp, obrzęk języka, przyrost masy ciała, zwiększona potliwość, gorączka z dreszczami lub bez, anoreksja, siniaki, hiperkaliemia, hiponatremia.

Donoszenie o efektach ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Niezgodność. Nie mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami. Produkt jest farmaceutycznie niezgodny z roztworem tramadolu i produktami litu.

Opakowanie. Po 1 ml w ampułkach z ciemnego szkła. Po 10 ampułek razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w blisterze. Blistry w opakowaniu zbiorczym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Oddział produkcyjny – VI wioska Khol, Nalagar Road, Badhi, dystrykt Solan, stan Himachal Pradesh, 173205, Indie.