Ketorol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETOROL (KETOROL)

Composizione:

Principio attivo: ketorolac;

1 ml di soluzione contiene 30 mg di trometamolo di ketorolac;

Eccipienti: etanolo anidro, cloruro di sodio, edetato disodico, ottotionolo 9, idrossido di sodio, glicole propilenico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido trasparente, da incolore a giallo pallido, in fiale da 1 ml di tipo USP I.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il trometamolo del ketorolac è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo che dimostra attività analgesica. Il meccanismo d'azione è mediato dall'inibizione non selettiva della cicloossigenasi 1 e 2, prevalentemente nei tessuti periferici, inibendo così la biosintesi delle prostaglandine — modulatori della sensibilità al dolore, della termoregolazione e dell'infiammazione. Il ketorolac è una miscela racemica degli enantiomeri [–] S e [+] R; la sua azione analgesica è mediata dalla forma [–] S. L'effetto analgesico è paragonabile a quello della morfina e supera significativamente quello degli altri farmaci antiinfiammatori non steroidei. Il prodotto non agisce sui recettori oppioidi, non deprime la respirazione, non provoca dipendenza narcotica e non manifesta effetto sedativo né ansiolitico. Dopo somministrazione orale, l'inizio dell'effetto analgesico si osserva entro 0,5 ore, l'effetto massimo si raggiunge entro 1–2 ore. La dose analgesica del ketorolac esercita anche un'azione antiinfiammatoria.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità è compresa tra il 50 e il 100%. Dopo somministrazione intramuscolare, il ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima media di 2,2 µg/ml viene raggiunta mediamente dopo 50 minuti dalla somministrazione di una dose singola di 30 mg.

Farmacocinetica lineare.

Negli adulti, dopo somministrazione intramuscolare di trometamolo del ketorolac negli intervalli di dosaggio raccomandati, la clearance del racemato non cambia. Ciò indica che la farmacocinetica del trometamolo del ketorolac negli adulti, dopo somministrazione singola o ripetuta per via intramuscolare, è lineare. Con dosi più elevate ma comunque entro i limiti raccomandati, si osserva un aumento proporzionale delle concentrazioni del racemato libero e legato.

Distribuzione. Il 99% del prodotto è legato alle proteine plasmatiche; nell'iperalbuminemia, la quantità di sostanza libera nel sangue tende ad aumentare.

Il volume di distribuzione è compreso tra 0,15 e 0,33 l/kg. Nei soggetti con insufficienza renale, il volume di distribuzione del farmaco può raddoppiare, mentre quello del suo enantiomero R aumenta del 20%. Il farmaco penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica. Il ketorolac attraversa la placenta e in piccole quantità passa nel latte materno. Più del 99% del ketorolac nel plasma sanguigno è legato alle proteine in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il trometamolo del ketorolac è ampiamente metabolizzato nel fegato (più del 50% della dose), con formazione di metaboliti farmacologicamente inattivi. I principali metaboliti sono i glucuronidi, escreti nelle urine, e il p-idrossiketorolac.

Eliminazione. La principale via di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è quella renale. Circa il 92% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine: il 40% come metaboliti e il 60% come ketorolac inalterato. Circa il 6% della dose viene eliminato con le feci. In uno studio con dose singola di ketorolac da 10 mg (n = 9), si è dimostrato che l'enantiomero S viene eliminato due volte più velocemente dell'enantiomero R, e che la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche dell'enantiomero S e dell'enantiomero R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell'organismo umano sono trascurabili o assenti.

Il tempo di dimezzamento (T_1/2) del farmaco nei pazienti con funzionalità renale normale è mediamente di 5,3 ore (3,5–9,2 ore dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, 4–7,9 ore dopo somministrazione endovenosa di 30 mg). Il T_1/2 è più lungo negli anziani e più breve nei giovani. La funzionalità epatica non influenza il T_1/2. Nei soggetti con alterazione della funzionalità renale e con livelli plasmatici di creatinina compresi tra 19 e 50 mg/l (168–442 µmol/l), il T_1/2 è di 10,3–10,8 ore; in caso di insufficienza renale più grave, supera le 13,6 ore.

La clearance totale dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg è di 0,023 l/kg/ora (0,019 l/kg/ora nei pazienti anziani); nei soggetti con insufficienza renale e clearance della creatinina plasmatica compresa tra 19 e 50 mg/l, dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, è di 0,015 l/kg/ora. Il prodotto non viene eliminato mediante emodialisi.

Accumulo. Il trometamolo del ketorolac, somministrato per via endovenosa in bolo ogni 6 ore per 5 giorni a volontari sani (n = 13), non ha mostrato differenze significative tra il 1° e il 5° giorno. I livelli minimi medi erano di 0,29 µg/ml (deviazione standard [DS] ± 0,13) al 1° giorno e di 0,55 µg/ml (DS ± 0,23) al 6° giorno. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo la quarta dose. L'accumulo del trometamolo del ketorolac in specifici gruppi di pazienti (anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica) non è stato studiato.

Farmacocinetica in specifici gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Dati ottenuti dopo somministrazione singola indicano che il tempo di dimezzamento del racemato del trometamolo del ketorolac aumenta da 5 a 7 ore nei pazienti anziani (65–78 anni) rispetto ai giovani volontari sani (24–35 anni).

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi alla somministrazione intramuscolare del trometamolo del ketorolac nei bambini.

Insufficienza renale. Dati ottenuti dopo somministrazione singola indicano che il tempo di dimezzamento medio del trometamolo del ketorolac nei pazienti con alterazione della funzionalità renale è compreso tra 6 e 19 ore, in base alla gravità del danno. La correlazione tra la clearance della creatinina e la clearance totale del trometamolo del ketorolac nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale è quasi assente (r = 0,5). Nei pazienti con malattia renale, il valore dell'AUC₈ di ciascun enantiomero aumenta di circa il 100% rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l'enantiomero S e aumenta di 1/5 per l'enantiomero R. L'aumento del volume di distribuzione del trometamolo del ketorolac indica un aumento della frazione non legata.

Insufficienza epatica. I valori del tempo di dimezzamento, dell'AUC₈ e della C_max in 7 pazienti con malattia epatica non differiscono significativamente da quelli dei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico del dolore postoperatorio da moderato a intenso per un breve periodo di tempo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ketorol o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• intolleranza all’acido acetilsalicilico o ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare anamnesi di tale condizione;
• poliposi nasale e paranasale ricorrente;
• lesioni erosive e ulcerative del tratto gastrointestinale e del duodeno; ulcera peptica attiva, emorragia gastrointestinale attiva; emorragia gastrointestinale recente o perforazione, ulcera peptica o emorragia gastrointestinale in anamnesi;
• asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria indotti dall’uso di acido acetilsalicilico o di altri FANS (a causa della possibile insorgenza di gravi reazioni anafilattiche);
• asma bronchiale in anamnesi;
• non deve essere utilizzato come analgesico prima e durante interventi chirurgici a causa del rischio aumentato di emorragia;
• insufficienza cardiaca grave; periodo successivo a bypass coronarico chirurgico;
• sindrome completa o parziale da polipi nasali, edema di Quincke o broncospasmo;
• non deve essere utilizzato in pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta e in pazienti in trattamento con anticoagulanti, compreso l’eparina a basse dosi (2500-5000 unità ogni 12 ore);
• insufficienza epatica grave o malattia epatica attiva;
• malattia renale in evoluzione; insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare o altra emorragia, emorragia intracranica confermata o sospetta; diatesi emorragica, inclusi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia, emofilia e altri disturbi della coagulazione;
• malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) in fase di riacutizzazione;
• trattamento concomitante con altri FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi), acido acetilsalicilico, anticoagulanti, compresi warfarin ed eparina, pentossifillina, probenecid o sali di litio;
• somministrazione concomitante con oxpentifillina;
• ipovolemia, disidratazione;
• iperkaliemia confermata;
• gravidanza o allattamento;
• controindicato durante le doglie e il parto;
• controindicato in pazienti con rischio di insufficienza renale dovuta a riduzione del volume di liquidi;
• somministrazione epidurale o intratecale del farmaco è controindicata;
• uso pediatrico controindicato (fino a 16 anni).

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore cronico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il ketorolac si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%). Il trometammina ketorolac non altera la farmacocinetica di altri farmaci tramite induzione o inibizione degli enzimi.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina

Il trometammina ketorolac riduceva leggermente in vitro il legame del warfarin alle proteine plasmatiche e non alterava il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 mcg/ml) il legame del ketorolac diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di ketorolac non legato. Le concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame del trometammina ketorolac alle proteine plasmatiche.

Acido acetilsalicilico

Quando somministrato con acido acetilsalicilico, il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance del ketorolac libero non cambi. Il significato clinico di questa interazione non è noto, tuttavia, come con altri FANS, non è raccomandata la somministrazione concomitante di trometammina ketorolac e acido acetilsalicilico a causa del potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati, in particolare ulcere del tratto gastrointestinale ed emorragie gastrointestinali.

Diuretici

In alcuni pazienti, il ketorolac può ridurre l’effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici (riducendo la sintesi delle prostaglandine renali). Durante la terapia concomitante con FANS, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di insufficienza renale e per assicurare l’efficacia dei diuretici.

Probenecid

La somministrazione concomitante di trometammina ketorolac e probenecid determina una riduzione della clearance del ketorolac e un aumento significativo dei suoi livelli plasmatici e della semivita. Pertanto, la somministrazione concomitante di trometammina ketorolac e probenecid è controindicata.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di FANS e farmaci a base di litio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità da litio, poiché il ketorolac può ridurre la clearance del litio. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di litio con somministrazione concomitante di ketorolac.

Anticoagulanti, agenti antiaggreganti, trombolitici

Il trometammina ketorolac deve essere somministrato con cautela insieme ad anticoagulanti, agenti antiaggreganti e trombolitici, poiché l’assunzione concomitante può potenziare l’effetto anticoagulante e aumentare il rischio di emorragia.

Il rischio di emorragia gastrointestinale aumenta quando agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) sono associati ai FANS.

Glicosidi cardiaci

I FANS possono aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci quando somministrati contemporaneamente.

Methotrexate

Quando somministrato contemporaneamente al methotrexate, aumenta la tossicità epatica e nefrotossica. La somministrazione concomitante di ketorolac e methotrexate è possibile solo se il methotrexate viene somministrato a basse dosi (è necessario monitorare i livelli plasmatici di methotrexate).

Inibitori dell’ACE

La somministrazione concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) aumenta il rischio di alterazioni della funzione renale, in particolare nei pazienti con ridotto volume di liquidi extracellulari.

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE. Tale interazione deve essere tenuta presente quando si prescrivono FANS insieme a inibitori dell’ACE.

Farmaci anticonvulsivanti

Sono stati riportati casi isolati di insorgenza di convulsioni durante la somministrazione concomitante di trometammina ketorolac e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi

Durante la somministrazione concomitante di ketorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotexene, alprazolam) sono stati riportati episodi di allucinazioni.

Pentossifillina, oxpentifillina

La somministrazione concomitante di trometammina ketorolac e pentossifillina o oxpentifillina aumenta il rischio di emorragia.

Relassanti muscolari non depolarizzanti

Non sono stati condotti studi ufficiali sulla somministrazione concomitante di trometammina ketorolac e relassanti muscolari. Gli studi non hanno evidenziato che il trometammina ketorolac induca o inibisca enzimi epatici in grado di metabolizzare sé stesso o altri farmaci. Pertanto, non ci si aspetta che il ketorolac alteri la farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi di induzione o inibizione enzimatica. I FANS possono ridurre l’escrezione del baclofene (aumentando il rischio di tossicità).

Ciclosporina

Come per tutti i FANS, la somministrazione concomitante di ciclosporina deve essere effettuata con cautela a causa del rischio aumentato di effetti nefrotossici.

Mifepristone

Non devono essere somministrati FANS nei 8-12 giorni successivi all’assunzione di mifepristone, poiché possono ridurre l’efficacia di quest’ultimo.

Corticosteroidi

Come per tutti i FANS, la somministrazione concomitante di corticosteroidi deve essere effettuata con cautela a causa del rischio aumentato di ulcere del tratto gastrointestinale ed emorragie gastrointestinali.

Chinoloni

I pazienti che assumono chinoloni hanno un rischio aumentato di convulsioni.

Beta-bloccanti

Il ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti.

Antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II

Il ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II.

Verapamil, nifedipina

Il ketorolac può aumentare i livelli plasmatici di verapamil e nifedipina.

Farmaci antivirali

La somministrazione concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi nei pazienti con HIV e emofilia in trattamento con zidovudina e ibuprofene. Il ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica dei FANS.

Tacrolimus

I FANS aumentano il rischio di nefrotossicità.

Acido valproico

La somministrazione concomitante con acido valproico peggiora l’aggregazione piastrinica.

Analgesici oppioidi

Quando combinati con analgesici oppioidi, le dosi di questi ultimi possono essere notevolmente ridotte.

Paracetamolo

La somministrazione concomitante di ketorolac con paracetamolo aumenta la nefrotossicità.

Preparati di calcio

Esiste un rischio aumentato di ulcere del tratto gastrointestinale ed emorragie gastrointestinali.

Farmaci ipoglicemizzanti (antidiabetici)

Il ketorolac potenzia l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina e dei farmaci ipoglicemizzanti orali (è necessaria una correzione della dose).

Antiacidi

La somministrazione concomitante di antiacidi non influenza il grado di assorbimento del farmaco.

Alcol

La somministrazione concomitante di ketorolac con etanolo può causare ulcere del tratto gastrointestinale ed emorragie gastrointestinali.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica e può prolungare il tempo di sanguinamento.

Dati ottenuti da studi sugli animali indicano che i FANS aumentano il rischio di convulsioni associate agli antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un rischio aumentato di sviluppare convulsioni.

Caratteristiche particolari di impiego.

Utilizzare con cautela nei seguenti casi:

• presenza di fattori che aumentano la tossicità per l'apparato gastrointestinale (GI), come anamnesi di lesioni ulcerative GI, infezione da Helicobacter pylori; uso prolungato di FANS;
• alcolismo, fumo e colecistite; colostasi; epatite attiva, sepsi;
• periodo postoperatorio;
• età avanzata (> 65 anni);
• dislipidemia/iperlipidemia; diabete mellito;
• ipertensione, cardiopatia ischemica, patologie cerebrovascolari, insufficienza cardiaca cronica, sindrome da edema;
• malattie delle arterie periferiche, gravi patologie somatiche, malattie della tiroide;
• insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min);
• lupus eritematoso sistemico;
• tubercolosi.

Avvertenze e precauzioni durante l'uso

• L'ipovolemia aumenta il rischio di reazioni avverse renali.
• Se necessario, può essere presa in considerazione la combinazione con analgesici oppioidi.
• Il medicinale non è raccomandato per la premedicazione né per il mantenimento dell'anestesia.
• I pazienti con disturbi della coagulazione devono ricevere il medicinale sotto costante controllo del numero di piastrine, specialmente nel periodo postoperatorio, che richiede un attento monitoraggio dell'emostasi.
• Il rischio di complicanze indotte da farmaci aumenta con la prosecuzione della terapia (in pazienti con dolore cronico) e con dosi superiori a 40 mg al giorno. Per minimizzare il rischio di gastropatie da FANS, si raccomanda l'uso di antiacidi, misoprostolo o omeprazolo.

L'uso concomitante di corticosteroidi orali (inclusa la prednisolone), agenti antiaggreganti (incluso il clopidogrel), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (inclusi citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina) aumenta il rischio di ulcere gastrointestinale e di emorragie gastrointestinali.

La probabilità di effetti indesiderati può essere ridotta al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi. I medici devono sapere che in alcuni pazienti l'effetto analgesico si manifesta solo dopo 30 minuti dall'iniezione intramuscolare.

L'uso combinato di ketorolac trometamina per via intramuscolare e orale negli adulti non deve superare i 5 giorni.

Effetto sulla fertilità.

Nei soggetti femminili che non riescono a concepire e che sono sottoposti a indagini di fertilità, l'uso di ketorolac trometamina deve essere interrotto. Le donne con ridotta fertilità devono evitare l'uso del medicinale.

Effetto sull'apparato gastrointestinale.

Ketorolac trometamina può causare gravi reazioni avverse a livello gastrointestinale. Tali effetti indesiderati possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori, e possono avere esito letale. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. Tuttavia, gli effetti indesiderati possono verificarsi anche con un trattamento di breve durata. Oltre all'anamnesi di ulcera peptica, i fattori predisponenti includono l'uso concomitante di corticosteroidi orali, anticoagulanti, terapia prolungata con FANS, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di effetti avversi gastrointestinali riguarda pazienti anziani o fragili; pertanto, durante il trattamento di tali pazienti è necessaria particolare attenzione e, in caso di sospetto, il ketorolac deve essere sospeso. Ai pazienti a rischio deve essere prescritta un'alternativa terapeutica che non includa FANS.

I FANS, inclusi il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di insuccesso dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di ketorolac dopo interventi chirurgici sull'apparato gastrointestinale.

Effetto sul sistema ematopoietico.

L'uso concomitante di ketorolac trometamina in pazienti in terapia anticoagulante aumenta il rischio di emorragia. Non sono stati condotti studi dettagliati sull'uso concomitante di ketorolac e basse dosi profilattiche di eparina (2500-5000 UI ogni 12 ore); pertanto, anche in questo caso si deve considerare il rischio di emorragia. I pazienti già in trattamento con anticoagulanti o che necessitano di somministrazione di basse dosi di eparina non devono ricevere ketorolac trometamina. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'emostasi durante la somministrazione di ketorolac trometamina. Il ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. In pazienti con funzione emorragica normale, il tempo di sanguinamento aumenta, ma non supera l'intervallo normale (2–11 min). A differenza dell'effetto prolungato dell'acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dalla sospensione del ketorolac. Il ketorolac trometamina non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o con emostasi incompleta. Il ketorolac non è un anestetico e non possiede proprietà sedative o ansiolitiche.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedi «Controindicazioni»). I pazienti con lieve compromissione della funzione renale devono ricevere dosi inferiori di ketorolac (non più di 60 mg al giorno, per via intramuscolare). Lo stato renale di tali pazienti deve essere attentamente monitorato. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere adeguatamente idratati. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il clearance del ketorolac è ridotto di circa la metà rispetto alla velocità normale e il periodo di emivita terminale aumenta quasi di tre volte.

Effetto sul sistema cardiovascolare e sui vasi cerebrali.

È necessario un attento monitoraggio dei pazienti con ipertensione arteriosa e/o con anamnesi di insufficienza cardiaca lieve o moderata.

Per minimizzare il rischio di complicanze cardiovascolari avverse nei pazienti in trattamento con FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile. Ketorolac trometamina deve essere prescritto ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica documentata, malattie delle arterie periferiche e/o dei vasi cerebrali solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi di tale trattamento. Analogamente, si deve valutare attentamente l'opportunità di prescrivere ketorolac prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti a rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (ad esempio, con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumatori).

Apparato respiratorio.

È necessario monitorare il paziente per il possibile sviluppo di broncospasmo.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Ketorolac trometamina deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione epatica o con anamnesi di malattie epatiche. Un significativo aumento (oltre il triplo del valore normale) delle transaminasi alaninaminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) nel siero è stato osservato in meno dell'1% dei pazienti. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa itterizia, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, in alcuni casi con esito fatale. Il ketorolac deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzioni cutanee).

I FANS devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa in anamnesi, a causa della possibile aggravamento della malattia. Studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Tale rischio non può essere escluso nemmeno per il ketorolac. Come altri FANS, il ketorolac inibisce la sintesi delle prostaglandine e può esercitare effetti tossici sui reni; pertanto, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale o con anamnesi di malattie renali. I pazienti a rischio includono soggetti con compromissione renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, compromissione epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. L'ipovolemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con ketorolac. L'uso del medicinale in pazienti con lupus eritematoso sistemico o malattie del tessuto connettivo può essere associato a un aumentato rischio di meningite asettica. Sono state segnalate gravi reazioni cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con la maggior parte dei casi che si manifesta entro il primo mese di terapia. I pazienti devono interrompere il trattamento alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, renale o epatica, in trattamento con diuretici, o dopo interventi chirurgici in pazienti con ipovolemia, è necessario un attento monitoraggio della diuresi e della funzione renale. La dose totale giornaliera nei pazienti di età superiore a 65 anni non deve superare i 60 mg. Con l'uso di ketorolac sono stati riportati casi di ritenzione idrica, edema, ritenzione di NaCl, oliguria, aumento dei livelli di azotemia e creatininemia; pertanto, il ketorolac deve essere utilizzato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa e condizioni simili.

Questo medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di ketorolac può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale e avere effetti avversi sul sistema cardiovascolare del feto. Tale patologia può manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il medicinale non deve essere prescritto se non strettamente necessario. Se il medicinale viene usato da una donna che cerca di concepire o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Si deve considerare un monitoraggio ecografico per l'oligoidramnios dopo l'esposizione al medicinale per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. L'uso del medicinale deve essere interrotto se viene diagnosticato oligoidramnios.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare:

Rischi per il feto:

• tossicità cardio-polmonare (precoce chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale (che può evolvere in insufficienza renale con oligoidramnios) (vedi sopra);

Rischi per la madre verso la fine della gravidanza e per il neonato:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento

Il ketorolac è controindicato durante l'allattamento. Il principio attivo viene escreto nel latte materno.

Non utilizzare durante l'allattamento a causa del possibile effetto negativo degli inibitori della sintesi delle prostaglandine sui neonati.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Durante il trattamento, è necessario astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono maggiore attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie (guida di autoveicoli, uso di macchinari, ecc.) a causa della possibile comparsa di reazioni avverse a carico del sistema nervoso (come sonnolenza, capogiri, affaticamento, disturbi visivi, cefalea, vertigini, insonnia o depressione).

Modalità e dosi di somministrazione.

Si raccomanda l'uso in condizioni di ricovero ospedaliero. Solo per somministrazione intramuscolare o endovenosa. Il trometamolo del chetorolaco non deve essere somministrato per via epidurale o intraspinale.

L'effetto analgesico si manifesta circa 30 minuti dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa, mentre il massimo effetto analgesico si raggiunge dopo 1-2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 4-6 ore. La dose deve essere aggiustata in base al grado di intensità del dolore e alla risposta del paziente al trattamento. La somministrazione intramuscolare ripetuta di dosi multiple giornaliere di chetorolaco non deve durare più di 2 giorni, poiché con l'uso prolungato aumenta il rischio di effetti indesiderati. L'esperienza relativa all'uso prolungato è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti viene in genere passata alla terapia orale o non necessita più di analgesici dopo un periodo di somministrazione intramuscolare. La probabilità di effetti indesiderati può essere ridotta al minimo somministrando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi. Il medicinale non deve essere somministrato per via epidurale o intraspinale.

Adulti.

La dose iniziale raccomandata di trometamolo del chetorolaco, soluzione per iniezione intramuscolare, è di 10 mg, seguita da somministrazioni di 10-30 mg ogni 4-6 ore (se necessario). Nel periodo postoperatorio immediato, il trometamolo del chetorolaco può essere somministrato ogni 2 ore se necessario. Deve essere prescritta la dose efficace minima.

Somministrazione intramuscolare.

Somministrare mediante iniezione intramuscolare profonda. Per adulti di età inferiore a 65 anni senza alterazioni della funzionalità renale: 10-30 mg, seguiti da 10-30 mg ogni 4-6 ore. Per pazienti di età pari o superiore a 65 anni e per pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min – vedere sezione «Controindicazioni»): 10-15 mg ogni 4-6 ore.

Somministrazione endovenosa.

Per adulti di età inferiore a 65 anni senza alterazioni della funzionalità renale: 10-30 mg mediante iniezione endovenosa lenta (non inferiore a 15 secondi), seguiti da 10-30 mg ogni 6 ore. Se si utilizza una pompa per infusione continua endovenosa, la dose iniziale è di 30 mg, seguita da infusione a velocità di 5 mg/ora.

Per pazienti di età pari o superiore a 65 anni e per pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min – vedere sezione «Controindicazioni»): 10-15 mg mediante iniezione endovenosa lenta ogni 6 ore.

La durata della somministrazione endovenosa non deve superare le 24 ore.

La dose giornaliera totale non deve superare 90 mg per i pazienti giovani, 60 mg per i pazienti anziani, per quelli con insufficienza renale e per quelli con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare i 2 giorni. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg la dose deve essere ridotta. È possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina). Il chetorolaco non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l'effetto sedativo dei farmaci oppioidi. Per i pazienti che ricevono il farmaco per via parenterale e che vengono passati alla somministrazione orale di compresse di trometamolo del chetorolaco, la dose giornaliera combinata totale non deve superare 90 mg (60 mg per pazienti anziani, pazienti con alterazioni della funzionalità renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg), e nel giorno in cui si cambia la forma farmaceutica, la dose del componente orale non deve superare 40 mg. I pazienti devono essere passati alla forma orale il più rapidamente possibile.

La soluzione iniettabile di chetorolaco non deve essere utilizzata nello stesso siringa con solfato di morfina, prometazina o idrossizina a causa della formazione di un precipitato.

Il prodotto è farmaceuticamente incompatibile con la soluzione di tramadolo e con i prodotti a base di litio.

La soluzione iniettabile di Ketorol è compatibile con soluzione fisiologica, soluzione al 5% di destrosio, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer lattato, soluzione acquosa «Plasma-Lite 148», nonché con soluzioni per infusione contenenti aminofillina, cloridrato di lidocaina, cloridrato di dopamina, insulina a breve durata d'azione ed eparina sodica.

Pazienti anziani.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si raccomanda di somministrare la dose minima possibile. La dose giornaliera totale non deve superare 60 mg.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Il chetorolaco è controindicato nelle alterazioni della funzionalità renale di grado moderato o grave. In caso di alterazioni meno gravi è necessario ridurre la dose (non superiore a 60 mg/die per via intramuscolare).

Bambini. Non utilizzare nei bambini di età inferiore a 16 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi: stato depressivo, letargia, eccitazione, disorientamento, acufene, perdita di coscienza, convulsioni, sonnolenza, nausea, vomito, cefalea, dolore epigastrico, dolore addominale, respirazione accelerata, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva, diarrea, emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa, alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Sono state riportate reazioni anafilattoidi. Dopo un sovradosaggio volontario è stato osservato acidosi metabolica.

Trattamento. La terapia è sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Il paziente deve essere monitorato in un ambiente ospedaliero. L'emodialisi rimuove in piccola quantità il chetorolaco dalla circolazione. È opportuno garantire un'adeguata diuresi. È necessario monitorare la funzionalità renale ed epatica. In caso di convulsioni frequenti o prolungate può essere somministrato diazepam per via endovenosa.

In presenza di sintomi da sovradosaggio dopo l'assunzione del farmaco o dopo un sovradosaggio significativo (dose orale 5-10 volte superiore alla dose normale) entro 4 ore è necessario indurre il vomito nel paziente, somministrare carbone attivo (60-100 g per adulti) e/o un lassativo osmotico. L'uso di diuresi forzata, alcalinizzazione dell'urina, emodialisi o trasfusione di sangue non è efficace a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche. Singoli episodi di sovradosaggio di chetorolaco hanno causato dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva, alterazione della funzionalità renale, che sono regrediti dopo l'interruzione del farmaco.

Effetti indesiderati.

Apparato gastrointestinale: lesioni erosive-ulcerative del tratto gastrointestinale, perforazione dell'ulcera, emorragia (emetemelis, melena), talvolta con esito fatale (soprattutto negli anziani) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: nausea, vomito, dispepsia, sensazione di disagio addominale, dolore addominale, spasmo o bruciore nell'area epigastrica, alterazioni del gusto, diarrea, secchezza orale, sensazione di sete, meteorismo, stitichezza, pancreatite acuta, sensazione di pienezza gastrica, esofagite, eruttazione, peggioramento del colite ulcerosa e della malattia di Crohn, stomatite ulcerosa, gastrite, ittero colestatico, epatite, epatomegalia.

Sistema nervoso centrale: sonnolenza, difficoltà di concentrazione, euforia, cefalea, capogiri, ansia, sindrome astenica, pararestesia, insonnia, malessere, facile affaticabilità, eccitazione, sogni insoliti, confusione mentale, vertigini, ipercinesia, convulsioni; meningite asettica (febbre, forte cefalea, convulsioni, rigidità dei muscoli del collo e/o della schiena), iperattività (cambiamenti dell'umore, irrequietezza), allucinazioni, depressione, psicosi, perdita di coscienza, pensiero patologico.

Apparato cardiocircolatorio: bradicardia, vampate di calore, porpora, pallore, tachicardia, dolore al petto. Sono state segnalate comparsa di edemi, ipertensione e insufficienza cardiaca associati all'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, edema polmonare. Aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, ad esempio infarto del miocardio o ictus.

Apparato ematopoietico: anemia, anemia aplastica, anemia emolitica, agranulocitosi, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia.

Apparato respiratorio: broncospasmo, rinite, dispnea, edema polmonare, edema della laringe, asma bronchiale, peggioramento dell'asma bronchiale.

Apparato urinario: sindrome nefrotica, oliguria, disuria, aumento o diminuzione della frequenza della minzione, iponatriemia, iperkaliemia, aumento dei livelli di creatinina e urea, nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, dolore laterale/dorsale, con o senza ematuria o azotemia, insufficienza renale acuta, ematuria, azotemia, sindrome emolitico-uremica (anemia emolitica, insufficienza renale, trombocitopenia, porpora), edemi di origine renale.

Pelle: eruzioni cutanee (inclusi esantemi maculo-papulosi), porpora, dermatite esfoliativa (febbre con o senza brividi, iperemia, indurimento o desquamazione della pelle, aumento di volume e/o dolore delle tonsille palatine), orticaria, fotosensibilizzazione, sindrome di Stevens-Johnson (eritema multiforme esudativo), sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), reazioni bollose.

Apparato muscoloscheletrico: mialgia, disturbi funzionali.

Sistema emostatico: emorragia dalla ferita postoperatoria, epistassi, emorragia rettale, aumento del tempo di sanguinamento.

Apparato riproduttivo: infertilità femminile.

Reazioni allergiche: anafilassi (può avere esito fatale) o reazioni anafilattoidi (cambiamento del colore della pelle del viso, eruzioni cutanee, orticaria, prurito, arrossamento della pelle, tachipnea o dispnea, edema delle palpebre, edema periorbitale, ipotensione, edema della laringe, affanno, difficoltà respiratorie, senso di oppressione al torace, respiro sibilante). Tali reazioni possono manifestarsi in soggetti con angioedema, reattività broncospastica (ad esempio asma, polipi nasali).

Organi di senso: riduzione dell'udito, perdita dell'udito, acufeni, vertigini, disturbi della vista, visione offuscata, nevrite ottica, alterazioni del gusto.

Disturbi generali: sudorazione, edemi, mialgia, dolore, alterazioni nel sito di somministrazione.

Reazioni nel sito di iniezione: bruciore, dolore nel sito di iniezione del farmaco.

Alterazioni degli esami di laboratorio: prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento dell'urea nel siero, aumento della creatinina, eosinofilia, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche.

Altri disturbi: edema del viso, delle gambe, delle dita, dei piedi, edema della lingua, aumento di peso, sudorazione eccessiva, febbre con o senza brividi, anoressia, ematomi, iperkaliemia, iponatriemia.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità. Non mescolare nello stesso contenitore con altri medicinali. Il prodotto è farmaceuticamente incompatibile con la soluzione di tramadolo e con prodotti a base di litio.

Confezione. 1 ml in fiale di vetro scuro. 10 fiale insieme al foglio illustrativo in un blister. I blister in confezione collettiva.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Dr. Reddy’s Laboratories Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unità produttiva – VI villaggio Khol, Nalagar Road, Baddi, distretto Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.