Ketilept®

INSTRUKCJA stosowania leku Ketilept® (KETILEPT®)

Skład:

substancja czynna: kwietyapina;

1 tabletka zawiera 28,78 mg, 115,13 mg lub 230,26 mg fumaranu kwietyapiny, co odpowiada 25 mg, 100 mg lub 200 mg kwietyapiny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, sól sodowa skrobioglikolanu (typ A), povidon, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

skład powłoki: Opadry II 33G28523 biały (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), laktoza jednowodna, makrogol, triacetyna); Opadry II 33G24283 różowy (dla tabletek 200 mg) (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), laktoza jednowodna, makrogol, triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: tabletki białe lub niemal białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem „E” z jednej strony i numerem „201” z drugiej strony tabletki, bez zapachu lub niemal bez zapachu;

tabletki 100 mg: tabletki białe lub niemal białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem „E” oraz numerem „202” z jednej strony tabletki, bez zapachu lub niemal bez zapachu;

tabletki 200 mg: tabletki ciemnoróżowe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem „E” i numerem „204” z jednej strony tabletki, bez zapachu lub niemal bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpsychotyczne. Kwietyapina. Kod ATC: N05A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwwszczawnym działającym antagonistycznie na receptory neuroprzekaźników w mózgu. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit w osoczu człowieka, norkeciapina, oddziałują na różne typy receptorów neuroprzekaźnikowych.

Kwetiapina i norkeciapina wykazują powinowactwo do receptorów serotonergicznych (5HT1A i 5HT2), dopaminergicznych (D1 i D2), histaminowych (H1) oraz adrenergicznych (α1 i α2); wykazują większe powinowactwo do receptorów 5HT2 niż do receptorów D1 i D2. Właśnie ta kombinacja antagonizmu receptorowego z większą selektywnością działania na receptory 5-HT2 w porównaniu do receptorów D2 uważa się za przyczynę klinicznych efektów przeciwwszczawnych oraz niskiego ryzyka wystąpienia objawów pozapiramidowych leku Ketilept® w porównaniu do typowych leków przeciwwszczawnych.

Kwetiapina i norkeciapina wykazują również wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych (H1) oraz receptorów α1-adrenergicznych, niższe powinowactwo do receptorów α2, ale nie wykazują istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych cholinergicznych ani receptorów benzodiazepinowych, natomiast norkeciapina wykazuje umiarkowane lub wysokie powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne (muskarynowe).

Hamowanie przez norkeciapinę transporterów noradrenaliny (NET), a także częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej leku Ketilept® jako środka przeciwdepresyjnego.

Mechanizm działania kwetiapiny, podobnie jak innych leków przeciwwszczawnych, nie jest znany.

Senność wywołana przez kwetiapinę można wyjaśnić jej wysokim powinowactwem do receptorów histaminowych (H1).

Podobnie hipotensję ortostatyczną podczas przyjmowania kwetiapiny można wyjaśnić jej wysokim powinowactwem do receptorów α1-adrenergicznych.

Farmakodynamika.

Wiadomo, że kwetiapina jest aktywna w testach oceny aktywności przeciwwszczawnej, takich jak warunkowe unikanie odruchowe.

Kwetiapina blokuje działanie agonistyczne dopaminy, co potwierdzają wyniki oceny reakcji behawioralnych lub badań elektrofizjologicznych, a także zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczne potwierdzenie blokady receptorów D2.

Wiadomo, że w badaniach przedklinicznych oceniających skłonność do rozwoju objawów pozapiramidowych, kwetiapina wykazywała atypowy profil aktywności i różniła się od standardowych leków przeciwwszczawnych.

Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadziło do nadmiernej wrażliwości receptorów dopaminowych D2.

Wiadomo, że kwetiapina w dawkach skutecznych w blokowaniu receptorów dopaminowych D2 wywoływała jedynie słabe objawy katalepsji.

Po długotrwałym podawaniu kwetiapiny wykazano selektywność działania na układ limbiczny, co przejawiało się zdolnością do blokowania depolaryzacji w neuronach mezolimbicznych A10, ale nie w neuronach nigrostrjalnych A9, w których znajduje się dopamina.

Bezpieczeństwo kliniczne

Wiadomo, że leczenie kwetiapiną może prowadzić do obniżenia stężenia hormonów tarczycy; ten efekt jest zależny od dawki.

Katarakta

Wiadomo, że w badaniu klinicznym oceniającym kataraktogenny potencjał kwetiapiny (200–800 mg na dobę) w porównaniu do rysperydonu (2–8 mg na dobę) u pacjentów z schizofrenią lub zaburzeniem schizoaftywnym, odsetek pacjentów z nasilonym mętnieniem soczewki był nie wyższy w grupie przyjmującej kwetiapinę (4%), w porównaniu do grupy przyjmującej rysperydon (10%) przy stosowaniu leku przez co najmniej 21 miesięcy.

Istnieją dane, że w badaniach placebo-kontrolowanych z udziałem starszych pacjentów cierpiących na psychozę związaną z demencją, częstość występowania niepożądanych zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego na 100 pacjentów-roku w grupie kwetiapiny nie była wyższa niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu doustnym kwetiapina jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga się po 1,5 godziny. Spożycie pokarmu wpływa na biodostępność kwetiapiny.

W stanie stacjonarnym maksymalne molowe stężenie aktywnego metabolitu norkeciapiny wynosi 35% stężenia kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkeciapiny w zakresie zatwierdzonych dawek jest liniowa.

Rozkład

Około 83% leku wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie; głównymi drogami jej biotransformacji są sulfoxylacja i utlenianie. Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanej kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5% kwetiapiny nie ulega metabolizmowi i jest wydalane w niezmienionej formie z moczem lub kałem.

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem metabolizmu kwetiapiny, zależnym od cytochromu P450, jest CYP3A4. Główne metabolity powstające w organizmie nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej.

Wydalanie

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna po podawaniu dwa razy dziennie. Pomimo że okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin, dane tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) wskazują, że zajętość receptorów 5HT2 i D2 utrzymuje się do 12 godzin po jednorazowym podaniu kwetiapiny.

Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 14C-oznaczonej kwetiapiny mniej niż 5% podanej ilości wydala się w niezmienionej formie, co świadczy o intensywnym metabolizmie kwetiapiny w wątrobie. Około 73% radioaktywnej znaczki wydala się z moczem i 21% z kałem.

Osobliwe populacje.

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny u kobiet i mężczyzn nie różni się.

Farmakokinetyka kwetiapiny jest liniowa w zakresie terapeutycznym dawek i istotnie nie zależy od płci ani rasy.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób starszych średni klirens kwetiapiny jest o około 30–50% niższy niż u dorosłych pacjentów w wieku 18–65 lat.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min na 1,73 m²) oraz niewydolności wątroby (cyroz alkoholowy) średni klirens kwetiapiny w osoczu krwi jest obniżony o około 25%.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby (skompensowany cyroz alkoholowy) średni klirens kwetiapiny w osoczu krwi obniża się o około 25%. Ponieważ w wątrobie zachodzi szeroki rozpad metaboliczny kwetiapiny, u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby może dochodzić do zwiększenia stężenia kwetiapiny w osoczu krwi, dlatego u pacjentów z tej grupy może być konieczna korekta dawki (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Wiadomo, że istnieją dane farmakokinetyczne uzyskane u dzieci przyjmujących 400 mg kwetiapiny dwa razy dziennie. Przy stosowaniu dawki terapeutycznej stężenia pierwotnego związku kwetiapiny u dzieci i nastolatków (10–17 lat) były ogólnie podobne do dorosłych, choć Cmax u dzieci było wyższe niż u dorosłych. AUC i Cmax dla norkeciapiny były wyższe, odpowiednio około 62% i 49% u dzieci (10–12 lat) oraz 28% i 14% u nastolatków (13–17 lat) w porównaniu z dorosłymi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie schizofrenii.

Leczenie zaburzeń dwubiegunowych, w tym:

• epizodów maniakalnych o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi;
• epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których napady maniakalne były leczone kwezapiną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku;
• jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klaritromycyna i nefazodon
  (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ponieważ kwezapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, Ketilept® należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami o podobnym działaniu oraz z alkoholem.

Kwezapinę należy stosować z ostrożnością razem z lekami serotonergowymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotonergowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem odpowiedzialnym przede wszystkim za metabolizm kwezapiny. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kwezapiny (25 mg) z klotkonazolem (inhibitorem CYP 3A4) powodowało wzrost AUC kwezapiny 5–8-krotnie. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwezapiny z inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywania soku grejpfrutowego w czasie leczenia kwezapiną.

Podczas badania wielokrotnego podawania dawki w celu oceny farmakokinetyki kwezapiny podawanej przed i w trakcie leczenia karbamazepinem (induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny istotnie zwiększało klirens kwezapiny. Wzrost ten obniżał ekspozycję systemową na kwezapinę (mierzoną jako pole pod krzywą AUC) do poziomu średnio 13% ekspozycji obserwowanej przy stosowaniu samej kwezapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji mogą występować niższe stężenia w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii Ketileptem®. Jednoczesne stosowanie kwezapiny i fenytoiny (innego induktora enzymów mikrosomalnych) powodowało wzrost klirensu kwezapiny o około 450%. Rozpoczęcie terapii Ketileptem® u pacjentów przyjmujących induktor enzymów wątrobowych jest możliwe tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania Ketileptu® przewyższają ryzyka związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, że wszelkie zmiany w przyjmowaniu induktora powinny być stopniowe. W razie potrzeby należy go zastąpić lekiem niebędącym induktorem (np. walepinianem sodu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka kwezapiny nie ulega istotnej zmianie przy jednoczesnym stosowaniu takich leków przeciwdepresyjnych jak imipramina (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetyka kwezapiny nie ulega istotnej zmianie przy jednoczesnym stosowaniu z rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne stosowanie kwezapiny i tiorydazyny prowadzi do wzrostu klirensu kwezapiny o około 70%.

Przy jednoczesnym stosowaniu z cyklotydyną farmakokinetyka kwezapiny nie ulegała zmianie.

Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie przy jednoczesnym stosowaniu z kwezapiną.

Dostępne są dane z randomizowanego badania trwającego 6 tygodni, w którym porównywano kombinację litu z kwezapiną i placebo z kwezapiną u dorosłych pacjentów cierpiących na ostrą manię, z których wynika, że w grupie z dodatkowym litem w porównaniu z grupą z dodatkowym placebo obserwowano większą częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności i przyrostu masy ciała.

W farmakokinetyce walepinianu sodu i kwezapiny nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian przy ich jednoczesnym stosowaniu. W retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i nastolatków przyjmujących walepinian sodu, kwezapinę lub kombinację tych leków, większą liczbę przypadków leukopenii i neutropenii zaobserwowano w grupie przyjmującej oba leki w porównaniu z grupami przyjmującymi te leki oddzielnie.

Badania interakcji z lekami przeciwnadciśnieniowymi nie były przeprowadzane.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwezapiny z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużającymi odcinek QT.

U pacjentów przyjmujących kwezapinę odnotowano przypadki fałszywie dodatnich wyników testu immunoenzymatycznego na obecność metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W przypadku wątpliwych wyników testu przesiewowego zaleca się potwierdzenie wyników odpowiednią metodą chromatograficzną.

Szczególności stosowania.

Ponieważ Ketilept® jest wskazany w leczeniu schizofrenii, zaburzenia dwubiegunowego oraz wspomagającym leczeniu epizodów depresyjnych u pacjentów z TDZ, należy dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa leku, biorąc pod uwagę rozpoznanie danego pacjenta oraz dawkę, którą przyjmuje.

Dzieci

Ketilept® nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak danych potwierdzających jego stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne kwezapinu wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym dla dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”), częstotliwość niektórych działań niepożądanych jest wyższa u dzieci niż u dorosłych (zwiększony apetyt, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy, objawy pozapiramidowe), a także zaobserwowano jedno działanie, które wcześniej nie występowało w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów (podwyższone ciśnienie tętnicze). Ponadto u dzieci i młodzieży obserwowano zmiany w funkcji tarczycy.

Należy również zaznaczyć, że oddziaływanie długoterminowe leczenia Ketileptem® na wzrost i dojrzewanie płciowe nie zostało ocenione po okresie dłuższym niż 26 tygodni. Długotrwałe oddziaływanie na rozwój poznawczy i behawioralny jest nieznane.

Wiadomo, że w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczenie kwezapinem wiązało się z wyższą częstotliwością objawów pozapiramidowych (OPZ) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych ze względu na schizofrenię i manię dwubiegunową (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwo/samobójcze myśli lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w zaburzeniu dwubiegunowym wiąże się z zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzeń związanych ze zgonem). Takie ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie występować przez pierwsze tygodnie leczenia lub dłużej, pacjentów należy dokładnie monitorować do czasu pojawienia się poprawy. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym ryzyko samobójstwa może wzrosnąć we wczesnym okresie poprawy.

Ponadto należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych ze zgonem po nagłym zaprzestaniu leczenia kwezapinem ze względu na znane czynniki ryzyka związane z chorobą, w której stosuje się leczenie.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się Ketilept®, mogą również wiązać się z zwiększonym ryzykiem zdarzeń związanych ze zgonem. Ponadto te zaburzenia mogą występować równolegle z epizodami depresyjnymi.

W przypadku leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować takie same środki ostrożności, jak w przypadku leczenia pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Pacjenci, u których w wywiadzie występowały zdarzenia związane ze zgonem lub którzy wykazują znaczny poziom myśli samobójczych przed rozpoczęciem terapii, mają wyższe ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych i powinni być dokładnie monitorowani podczas leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25. roku życia.

Dokładne monitorowanie pacjentów, a w szczególności tych z wysokim ryzykiem, powinno towarzyszyć terapii farmakologicznej, szczególnie na początku leczenia i przy kolejnych zmianach dawki. Pacjentów (oraz opiekunów pacjentów) należy poinstruować o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zwracaniu się o pomoc medyczną w przypadku pojawienia się objawów.

W krótkoterminowych placebo-kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych ze zgonem obserwowano u młodych pacjentów (do 25. roku życia), którzy leczono kwezapinem, w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (3,0 % kontra 0 % odpowiednio).

Objawy pozapiramidowe

W trakcie placebo-kontrolowanych badań kwezapin był skojarzony ze zwiększoną częstotliwością występowania objawów pozapiramidowych (OPZ) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych w epizodach depresyjnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym i ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie kwezapinu wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub powodującym stres niepokojem i potrzebą poruszania się, często towarzyszącym niemożności siedzenia lub stania nieruchomo. Te zjawiska występują częściej w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki pacjentom, u których pojawiają się takie objawy, może im zaszkodzić.

Zespół drgawek opóźnionych

W przypadku pojawienia się objawów zespołu drgawek opóźnionych należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub zaprzestania stosowania Ketileptu®. Objawy zespołu drgawek opóźnionych mogą się nasilać, a nawet pojawiać po zakończeniu terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwezapinem wiązało się z sennością i podobnymi objawami, takimi jak sedacja (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W trakcie badań klinicznych leczenie pacjentów z depresją dwubiegunową wiązało się z występowaniem takich objawów zazwyczaj w pierwszych 3 dniach leczenia i były one głównie łagodne do umiarkowanych pod względem nasilenia. W przypadku pacjentów z depresją dwubiegunową i pacjentów z epizodami depresyjnymi przy TDZ, u których występuje senność, może być konieczne monitorowanie przez 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu zniknięcia objawów, lub może być konieczne rozważenie zaprzestania leczenia.

Hipotensja ortostatyczna

Leczenie kwezapinem wiązało się z hipotensją ortostatyczną i towarzyszącymi zawrotami głowy u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”), co, podobnie jak senność, zazwyczaj występuje w okresie dobowania dawki. Te zjawiska mogą sprzyjać zwiększeniu częstości urazów (upadków), szczególnie u pacjentów starszych. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność, dopóki nie przywykną do możliwych efektów leku.

Zespół bezdechu sennego

Były doniesienia o wystąpieniu zespołu bezdechu sennego u pacjentów przyjmujących kwezapin, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu Ketileptu® u pacjentów z nadmierną masą ciała/otyłością, pacjentów płci męskiej, pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami przeciwdepresyjnymi.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Ketilept® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego i naczyniowego mózgu lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji tętniczej.

Kwezapin może powodować hipotensję ortostatyczną, szczególnie na początku dobowania dawki, dlatego w takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub dłuższe dobowanie.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

O kardiomiopatii i zapaleniu mięśnia sercowego donoszono w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego u pacjenta, należy rozważyć zaprzestanie leczenia kwezapinem.

Drżenie

W trakcie badań nie stwierdzono różnicy w częstości występowania drgawek u pacjentów przyjmujących kwezapin w porównaniu z grupą placebo. Brak danych dotyczących częstości występowania drgawek u pacjentów z wywiadem padaczki. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z wywiadem napadów padaczkowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół złośliwej neuroleptycznej

Zespół złośliwej neuroleptycznej może być związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwezapinem. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu wegetatywnego i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej. W takim przypadku należy zaprzestać stosowania Ketileptu® i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół serotoniny

Jednoczesne stosowanie Ketileptu® i innych leków działających na serotynę, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (MAO), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotoniny – stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli wspomagające leczenie innymi lekami działającymi na serotynę jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki. Objawy zespołu serotoniny mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu wegetatywnego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy przewodu pokarmowego.

W przypadku podejrzenia zespołu serotoniny należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii w zależności od nasilenia objawów.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

Ciężka neutropenia (liczba neutrofili <0,5×10⁹/l) rzadko występowała w badaniach klinicznych kwezapinu. Donoszono o agranulocytozie (ciężka neutropenia z infekcją) rzadko u pacjentów przyjmujących kwezapin w trakcie badań klinicznych, jak również w okresie po rejestracji (w tym przypadki zakończone śmiercią). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia terapii kwezapinem. Nie stwierdzono wyraźnego związku z dawką. W okresie po rejestracji normalizacja leukopenii i/lub neutropenii następowała po zaprzestaniu terapii kwezapinem. Możliwe czynniki ryzyka wystąpienia neutropenii obejmują wcześniejsze obniżenie liczby leukocytów (L) i neutropenię wywołaną lekami w wywiadzie. Jednak niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Zaleca się zaprzestanie leczenia kwezapinem przy stężeniu neutrofili we krwi <1,0×10⁹/l. Należy monitorować objawy i objawy infekcji oraz kontrolować poziom neutrofili (dopóki nie przekroczą poziomu <1,5×10⁹/l) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju neutropenii u pacjentów z istniejącą infekcją, niezależnie od braku czynników ryzyka, a także u pacjentów z gorączką nieznanej etiologii, i stosować odpowiednie działania kliniczne.

Należy zalecić pacjentom natychmiastowe zgłaszanie objawów/objawów wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (takich jak gorączka, osłabienie, osłabienie lub ból gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia lekiem Ketilept®. Takim pacjentom należy natychmiast przeprowadzić oznaczenie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili (BLN), szczególnie w przypadku braku sprzyjających czynników.

Zespół antycholinergiczny (muskarynowy)

Nor-kwezapin, aktywny metabolit kwezapinu, ma umiarkowane lub wysokie powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać zespół antycholinergiczny (muskarynowy). To sprzyja występowaniu działań niepożądanych, które odzwierciedlają efekty antycholinergiczne przy jednoczesnym stosowaniu kwezapinu i innych leków mających efekty antycholinergiczne w warunkach przedawkowania. Kwezapin należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki mające efekty antycholinergiczne (muskarynowe). Kwezapin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z patologią oddawania moczu (zatrzymanie moczu), znaczną przerośnięciem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub glaukomą z zamkniętym kątem przesączania (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakodynamiczne”, „Przedawkowanie”).

Interakcje

Patrz również sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Jednoczesne stosowanie kwezapinu z silnym induktorem enzymu wątrobowego, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco obniża stężenie kwezapinu w osoczu, co może zaszkodzić skuteczności terapii kwezapinem. Leczenie Ketileptem® pacjentów przyjmujących induktor enzymu wątrobowego można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania Ketileptu® przeważają nad ryzykiem odstawienia induktora enzymu wątrobowego. Ważne jest, aby wszelkie zmiany stosowania induktora następowały stopniowo. W razie potrzeby należy zastąpić go nieinduktorem (np. walepinianem sodu).

Wpływ na masę ciała

Podczas leczenia kwezapinem donoszono o przyrostach masy ciała, które należy monitorować i korygować klinicznie przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznym.

Hiperglikemia

Hiperglikemia i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy czasem były związane z kwasem ketonowym lub śpiączką, o których rzadko donoszono, w tym kilka przypadków zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Były doniesienia o kilku przypadkach z poprzednim przyrostem masy ciała, co może być czynnikiem sprzyjającym. Odpowiedni monitorowanie kliniczne zaleca się zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznym. Pacjentów leczonych dowolnymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwezapinem, należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów i objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy. Masę ciała należy stale monitorować.

Tłuszcze

W badaniach klinicznych kwezapinu obserwowano wzrost poziomu trójglicerydów, LDL i cholesterolu ogólnego oraz spadek poziomu cholesterolu HDL (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku zmian poziomu lipidów należy przepisać odpowiednie leczenie.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na stwierdzone ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, poziomu glukozy (patrz „Hiperglikemia”) i lipidów we krwi, które obserwowano w trakcie badań klinicznych, należy ocenić wskaźniki metaboliczne pacjenta na początku leczenia, a zmiany tych wskaźników należy regularnie monitorować w trakcie leczenia. Pogorszenie tych wskaźników należy korygować pod kątem klinicznej celowości.

Wydłużenie odcinka QT

W trakcie badań klinicznych i w trakcie stosowania zgodnie z instrukcją dla lekarza kwezapin nie powodował trwałego wydłużenia bezwzględnych odcinków QT. Jednak przy przedawkowaniu obserwowano wydłużenie odcinka QT. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznym, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwezapinu pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub pacjentom z wydłużonym odcinkiem QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu kwezapinu z innymi lekami, które jak wiadomo wydłużają odcinek QT lub przy jednoczesnym stosowaniu z neuroleptykami, szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia odcinka QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami”).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Podczas prowadzenia badań klinicznych, a także w okresie po rejestracji, donoszono o kardiomiopatii i zapaleniu mięśnia sercowego, jednak związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem kwezapinu nie został ustalony. Należy ponownie ocenić celowość stosowania kwezapinu u pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego.

Ciężkie działania niepożądane skórne

Bardzo rzadko donoszono o ciężkich działaniach niepożądanych skórnych (SCARs), w tym o zespole Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznym martwiczym zapaleniu skóry (TEN) i reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne podczas leczenia kwezapinem. SCARs są zazwyczaj prezentowane jako kombinacja takich objawów: rozległe wysypki skórne lub odwarstwiające się zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwezapin i rozważyć leczenie alternatywne.

Przerywanie przyjmowania leku

Ostre objawy przerywania przyjmowania leku, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość, opisywano po nagłym odstawieniu kwezapinu. Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie leku w okresie co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci starsi z chorobą Parkinsona (XII)/parkinsonizmem

Popularny analiza retrospektywna stosowania kwezapinu w leczeniu pacjentów z WDR wykazała zwiększone ryzyko śmierci podczas stosowania kwezapinu u pacjentów w wieku >65 lat. Te dane nie zostały potwierdzone, gdy dane pacjentów z chorobą Parkinsona nie były uwzględniane w wynikach analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwezapin jest przepisywany pacjentom starszym z HP.

Ketilept® nie jest zalecany w leczeniu psychozy związanej z demencją.

W trakcie randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań u chorych na demencję przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznym obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Mechanizm takiego zwiększenia ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznym lub dla innych kategorii pacjentów. Ketilept® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Z danych metaanalizy atypowych leków przeciwpsychotycznym wiadomo, że pacjenci starsi, którzy chorują na psychozę związaną z demencją, stanowią grupę zwiększonego ryzyka śmiertelności w porównaniu z placebo. Jednak z danych dwóch 10-tygodniowych, placebo-kontrolowanych badań stosowania kwezapinu w tych samych populacjach (n=710, wiek 83 lata, zakres 56-99 lat) śmiertelność u pacjentów leczonych kwezapinem wyniosła 5,5 % w porównaniu do 3,2 % w grupie placebo. Śmiertelność pacjentów podczas badań była z różnych przyczyn, które są oczekiwane dla tej populacji pacjentów. Te dane nie ustaliły związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem kwezapinem a śmiertelnością pacjentów z demencją.

Dysfagia

Podczas stosowania kwezapinu obserwowano dysfagię. Należy stosować kwezapin z ostrożnością u pacjentów zagrożonych ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelit. Podczas stosowania kwezapinu odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelit (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Te doniesienia obejmują doniesienia o przypadkach śmiertelnych u pacjentów, którzy mieli wyższe ryzyko rozwoju niedrożności jelit, w tym tych, którzy jednocześnie przyjmowali kilka leków obniżających perystaltykę jelit i/lub leków, wobec których mogły nie być zgłoszone doniesienia o powodowaniu objawów zaparć.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna (VTE)

W trakcie stosowania leków neuroleptycznych odnotowano przypadki zakrzepicy żył i zatorowości płucnej (VTE). Ponieważ u pacjentów przyjmujących neuroleptyki często występują nabyte czynniki ryzyka rozwoju VTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka pojawienia się VTE należy określić przed i podczas terapii kwezapinem oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Donoszono o przypadkach zapalenia trzustki w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji, ale związek nie został ustalony. W doniesieniach z okresu po rejestracji wielu pacjentów miało czynniki znane jako związane z zapaleniem trzustki, takie jak wzrost trójglicerydów (patrz sekcja „Szczególności stosowania”, podsekcja „Tłuszcze”), kamienie żółciowe i spożycie alkoholu.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwezapinu w połączeniu z divalproexem lub litem w epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu są ograniczone; jednak terapia kombinowana była dobrze tolerowana (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”). Dane te wykazały efekt addytywny w trzecim tygodniu leczenia.

Laktoza

Tabletki Ketilept® zawierają laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp’a lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Ketilept® 25 mg zawiera 4 mg laktozy monohydrat w 1 tabletce.

Ketilept® 100 mg zawiera 16 mg laktozy monohydrat w 1 tabletce.

Ketilept® 200 mg zawiera 32 mg laktozy monohydrat w 1 tabletce.

Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie

Donoszono o przypadkach nieprawidłowego stosowania i nadużywania leku. Należy przepisywać kwezapin z ostrożnością pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu i narkotyków.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

I trymestr

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kwezapinu w leczeniu kobiet w ciąży nie zostały ustalone. Obecnie nie ma dowodów negatywnego wpływu uzyskanych w badaniach na zwierzętach. Możliwy wpływ na narządy wzroku płodu nie został zbadany. Zgodnie z informacjami z kilku ciąż, podczas których stosowano kwezapin, donoszono o rozwoju objawów abstynencji noworodkowej u noworodków. Dlatego w okresie ciąży Ketilept® można przepisać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. U noworodków matek, które przyjmowały kwezapin w okresie ciąży, obserwowano objawy odstawienia leku.

III trymestr

Noworodki matek, które w III trymestrze przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym kwezapin), mają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia, które mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po porodzie. Obserwowano następujące działania niepożądane – pobudzenie, nadciśnienie tętnicze, hipotensja, drżenie, senność, zaburzenia oddychania lub zaburzenia odżywiania. W związku z tym noworodki powinny być pod dokładnym nadzorem.

Karmienie piersią

Istnieją opublikowane doniesienia, że kwezapin przenika do mleka matki, choć stopień przenikania leku do mleka jest nieznany. Kobietom karmiącym piersią zaleca się przerwanie karmienia w trakcie leczenia kwezapinem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Ze względu na to, że lek działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, kwezapin może negatywnie wpływać na czynności wymagające czujności psychicznej. Dlatego pacjentom nie zaleca się prowadzenia samochodu lub innych urządzeń mechanicznych, dopóki nie zostanie ustalona indywidualna wrażliwość na taki wpływ.

Sposób stosowania i dawki

Dla każdego wskazania istnieją różne schematy dawkowania. Należy upewnić się, że pacjent otrzymuje dawkę odpowiadającą jego stanowi. Dawkę leku oraz długość leczenia lekarz ustala indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od wskazań i stopnia ciężkości choroby. Do użytku wewnętrznego. Ketilept® można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać całe, nie łamiąc, nie żując ani nie rozdrabniając.

Dorośli

Leczenie schizofrenii

Lek Ketilept® należy przyjmować dwa razy dziennie. W pierwszych 4 dniach terapii dawka dzienna wynosi: dzień 1 – 50 mg, dzień 2 – 100 mg, dzień 3 – 200 mg, dzień 4 – 300 mg. Od 4. dnia dawkę należy zwiększać aż do osiągnięcia wymaganego efektu klinicznego (w zakresie od 300 do 450 mg/dobę). W zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji leku dawka dzienna Ketilept® może wynosić od 150 mg do 750 mg. Maksymalna dzienna dawka Ketilept® w leczeniu schizofrenii to 750 mg.

Leczenie epizodów maniakalnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi

Lek Ketilept® należy przyjmować dwa razy dziennie. Dawka dzienna w pierwsze 4 dni leczenia wynosi: dzień 1 – 100 mg, dzień 2 – 200 mg, dzień 3 – 300 mg, dzień 4 – 400 mg. Następnie dawkę należy zwiększać (ale nie więcej niż o 200 mg dziennie) do 800 mg/dobę, począwszy od 6. dnia leczenia. W zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji leku dawka może wynosić od 200 do 800 mg/dobę. Zwykle skuteczną dawką jest dawka w zakresie od 400 do 800 mg dziennie. Maksymalna dzienna dawka Ketilept® w leczeniu epizodów maniakalnych to 800 mg.

Leczenie epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi

Lek Ketilept® należy stosować 1 raz dziennie przed snem. Ogólna dzienna dawka w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dzienna to 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej 600 mg w porównaniu z grupą 300 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Dawki powyżej 300 mg powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Badania kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów w przypadku wystąpienia problemów związanych z nietolerancją leku, należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg.

Leczenie epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym powinien przepisać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi

W celu zapobiegania kolejnym epizodom maniakalnym, mieszanym lub depresyjnym u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy odpowiadali na leczenie Ketileptem® w ostrym okresie, należy kontynuować leczenie Ketileptem® w tej samej dawce przepisanej przed snem. Dawkę Ketilepta® można korygować w zakresie od 300 mg do 800 mg/dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta (2 razy dziennie). Ważne jest, aby w terapii wspomagającej stosować najniższe skuteczne dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i antydepresantów, Ketilept® należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie na początku leczenia i doboru dawki. Może być konieczne wolniejsze dozowanie leku Ketilept®, a dzienna dawka terapeutyczna może być niższa niż u młodszych pacjentów. Średni klaransz płazowy kwietyapiny był obniżony o 30–50% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszy pacjentami.

U pacjentów powyżej 65. roku życia z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia dwubiegunowego bezpieczeństwo i skuteczność nie były badane.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Kwietyapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego lek Ketilept® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie w początkowym okresie doboru dawki. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć od dawki 25 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 25–50 mg/dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta, aż do osiągnięcia skutecznej dawki.

Dzieci

Ketilept® nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających jego skuteczność w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

Dane dotyczące przedawkowania kwietyapiny w badaniach klinicznych są ograniczone. Objawy i objawy przedawkowania były konsekwencją nasilenia znanych efektów farmakologicznych leku, takich jak senność i sedacja, tachykardia oraz nadciśnienie tętnicze. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia interwału QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki oraz skutku śmiertelnego. Pacjenci z istniejącą ciężką chorobą sercowo-naczyniową mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia efektów przedawkowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydotum na kwietyapinę. W przypadkach wyraźnej toksyczności należy rozważyć konieczność zastosowania różnorodnych działań i intensywnej terapii, w tym przywrócenie i utrzymanie przepływu dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej oksygenacji i wentylacji płuc, monitorowanie i wspieranie czynności układu sercowo-naczyniowego. W opublikowanych doniesieniach opisano przypadki ustąpienia ciężkich reakcji ze strony OUN, w tym śpiączki i delirium, po wstrzyknięciu wewnątrzżylnym fizostygminy (1–2 mg) pod ciągłym monitorowaniem EKG. Fizostygminy nie należy stosować w przypadku występowania arytmii, blokady serca w dowolnym stopniu lub poszerzenia zespołu QRS.

W przypadkach trwałej hipotensji tętniczej po przedawkowaniu kwietyapiny należy zastosować odpowiednie środki, takie jak wlewanie dożylne płynów i/lub sympatykomimetyków (należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów beta-adrenergicznych może nasilić hipotensję w warunkach blokady receptorów alfa-adrenergicznych wywołanej przez kwietyapinę).

Ponieważ zapobieganie wchłanianiu przy przedawkowaniu nie było badane, należy rozważyć konieczność przepłukania żołądka, które powinno być przeprowadzone w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku (po intubacji, jeśli pacjent stracił przytomność), ale nie później niż 1 godzinę po przyjęciu leku, oraz zastosowanie węgla aktywnego wraz ze środkiem przeczyszczającym.

Staranne leczenie medyczne i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Niepożądane działania

Najczęściej donoszono o następujących niepożądanych działaniach podczas stosowania kwietyapiny (10%): senność, zawroty głowy, suchość w ustach, ból głowy, objawy odstawienia (przy przestaniu stosowania) leku, podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy krwi, podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego (szczególnie cholesterolu LPUNZ), obniżenie poziomu cholesterolu LPWZ, przyrost masy ciała, obniżenie poziomu hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

Tak jak w przypadku terapii innymi lekami przeciwpsychotycznymi, podczas stosowania kwietyapiny obserwowano utratę przytomności, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenię, neutropenię oraz obrzęki obwodowe.

Częstość występowania niepożądanych zdarzeń podczas leczenia kwietyapiną przedstawiono poniżej (Tab. 1) zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000), pojedyncze przypadki (< 1/10000) oraz nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie istniejących danych).

Tabela 1

1. Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

2. Senność może występować zazwyczaj w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i zazwyczaj znika w trakcie dalszego stosowania kwietyapiny.

3. Obserwowano bezobjawowe podwyższenie (przesunięcie od normy do >3 ULN w dowolnym czasie) poziomów transaminaz (ALT, AST) lub gamma-GT (glutamylotransferazy) u niektórych pacjentów stosujących kwietyapinę. Takie podwyższenia były zazwyczaj odwracalne podczas kontynuacji leczenia kwietyapiną.

4. Jak i inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1-adrenergiczne, kwietyapina może często powodować hipotensję ortostatyczną towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardii oraz u niektórych pacjentów omdleniom, szczególnie w okresie dobierania dawki początkowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

5. Częstość występowania tych działań niepożądanych szacowano wyłącznie na podstawie danych po wprowadzeniu na rynek stosowania kwietyapiny w postaci leku o szybkim uwalnianiu.

6. Poziom glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym przypadku.

7. Zwiększenie częstości występowania dysfagii przy stosowaniu kwietyapiny w porównaniu z placebo obserwowano wyłącznie w trakcie badań klinicznych depresji dwubiegunowej.

8. Oparte na >7% wzroście masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych.

9. Objawy odstawienia, które najczęściej obserwowano w krótkotrwałych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii, w których oceniano objawy odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz drażliwość. Częstość tych reakcji znacząco zmniejszała się po tygodniu odstawienia leczenia.

10. Poziom trójglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub
    ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym przypadku.

11. Poziom cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub
    ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym przypadku. Podwyższenie poziomu cholesterolu LPNŻ ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) występuje bardzo często. Średnia wartość wśród pacjentów z takim podwyższeniem wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12. Patrz tekst poniżej.

13. Liczba płytek ≤100×10⁹/l przynajmniej w jednym przypadku.

14. Zgodnie z doniesieniami z badań klinicznych o działaniach niepożądanych, podwyższenie poziomu kinazy kreatyninowej we krwi nie jest związane z zespołem złego prognostyku neuroleptycznego.

15. Poziom prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie.

16. Może prowadzić do upadków.

17. Cholesterol LPWŻ: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

18. Liczba pacjentów, u których zmieniła się długość odstępu QTc z <450 ms do ≥450 ms z wydłużeniem o ≥30 ms. W placebo-kontrolowanych badaniach kwietyapiny średnie zmiany oraz liczba pacjentów, którzy mieli przesunięcie do klinicznie istotnego poziomu, były podobne w grupach kwietyapiny i placebo.

19. Przesunięcie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l przynajmniej przy jednym badaniu.

20. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas terapii kwietyapiną lub bezpośrednio po jej zakończeniu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

21. Patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”.

22. Obniżenie poziomu hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤12 g/dl
    (7,45 mmol/l) u kobiet, przynajmniej przy jednym badaniu obserwowano u 11% pacjentów leczonych kwietyapiną, we wszystkich badaniach, w tym otwartych. Dla tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie poziomu hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło -1,50 g/dl.

23. Te zdarzenia często występowały na tle tachykardii, zawrotów głowy, hipotensji ortostatycznej i/lub istniejących chorób serca/oddechowych.

24. Na podstawie odchylenia od normalnej wartości wyjściowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po wartości wyjściowej we wszystkich badaniach. Odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło <0,8×NZN (pmol/l) oraz odchylenie TSH wynosiło >5 mIU/l w dowolnym czasie.

25. Zgodnie ze wzrostem częstości przypadków wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym

(≥65 lat).

1. Na podstawie odchylenia liczby neutrofili od ≥1,5×10⁹/l na początku do <0,5×10⁹/l w dowolnym czasie podczas leczenia oraz na podstawie występowania pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5×10⁹) i infekcją we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny.
2. Na podstawie odchylenia od normalnej wartości wyjściowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po wartości wyjściowej we wszystkich badaniach. Odchylenie eozynofili wynosiło >1×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.
3. Na podstawie odchylenia od normalnej wartości wyjściowej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po wartości wyjściowej we wszystkich badaniach. Odchylenie leukocytów wynosiło ≤3×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.
4. Zgodnie z doniesieniami o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego ze wszystkich badań klinicznych kwietyapiny.
5. W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano nasilenie więcej niż jednego razu czynników metabolicznych negatywnie wpływających na masę ciała, poziom glukozy we krwi i lipidy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
6. Patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.
7. Może wystąpić podczas lub blisko początku terapii i może być skojarzone z hipotensją i/lub omdleniem. Częstość występowania oparta jest na doniesieniach o działaniach niepożądanych takich jak bradykardia i powiązane z nią zjawiska, obserwowane we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny.
8. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Zgłoszono przypadki wydłużonego odstępu QT, arytmii komorowej, nagłej, nieznanej przyczyny śmierci, zatrzymania serca oraz arytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania leków neuroleptycznych i uważa się, że są one specyficzne dla tej klasy leków.

Zgłoszono ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN), reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), w związku z leczeniem kwietyapiną.

Dzieci.

Wymienione powyżej działania niepożądane, które obserwowano u dorosłych, występują również u pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (10–17 lat).

Działania niepożądane obserwowano podczas prowadzenia badań klinicznych kwietyapiny u dzieci i nastolatków.

W poniższej Tabeli 2 zebrano działania niepożądane o wyższej częstości występowania u pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (10–17 lat) lub takie, których nie obserwowano u dorosłych chorych.

Działania niepożądane ułożono według częstości ich występowania z wykorzystaniem następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); niezbyt często (≥1/10000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 2

1 Poziomy prolaktyny (pacjenci <18 roku życia): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u pacjentów płci męskiej; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u pacjentów płci żeńskiej w dowolnym czasie. Mniej niż 1% pacjentów miało wzrost poziomu prolaktyny >100 μg/l.

2 Na podstawie odchyleń powyżej wartości klinicznie istotnych (na podstawie kryteriów Narodowego Instytutu Opieki Zdrowotnej) lub wzrostu >20 mmHg dla ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie w dwóch krótkoterminowych (3–6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży.

3 Uwaga: częstość odpowiada obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość może być związana z różnymi objawami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

4 Zobacz rozdział „Farmakodynamika”.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. Zakład Farmaceutyczny Egis, Węgry.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

1165, Budapeszt, ul. Bekényfeldi 118-120, Węgry.