Ketilept®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Ketilept® (KETILEPT®)

Composizione:

Principio attivo: quetiapina;

Ogni compressa contiene 28,78 mg, 115,13 mg o 230,26 mg di fumarato di quetiapina, corrispondente a 25 mg, 100 mg o 200 mg di quetiapina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica (tipo A), povidone, stearato di magnesio, biossido di silicio colloidale anidro;

composizione del rivestimento: Opadry II 33G28523 bianco (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio, macrogol, triacetina); Opadry II 33G24283 rosa (per compresse da 200 mg) (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio, macrogol, triacetina, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film, con impressa su un lato una lettera «E» stilizzata e sul lato opposto il numero «201», inodori o quasi inodori;

compresse da 100 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film, con impressa su un lato una lettera «E» stilizzata e il numero «202», inodori o quasi inodori;

compresse da 200 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosa scuro, rivestite con film, con impressa su un lato una lettera «E» stilizzata e il numero «204», inodori o quasi inodori.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Quetiapina. Codice ATC: N05A H04.

Proprietà farmacologiche.

Mecanismo d'azione.

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico che esercita un'azione antagonista sui recettori dei neurotrasmettitori nel cervello. La quetiapina e il suo metabolita attivo nel plasma umano, la norquetiapina, interagiscono con diversi tipi di recettori dei neurotrasmettitori.

La quetiapina e la norquetiapina presentano affinità per i recettori serotoninergici (5HT1A e 5HT2), dopaminergici (D1 e D2), istaminergici (H1) e adrenergici (α1 e α2); mostrano un'affinità maggiore per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D1 e D2. Questa combinazione di antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5-HT2 rispetto ai recettori D2 è considerata responsabile degli effetti antipsicotici clinici e della bassa incidenza di sintomi extrapiramidali del farmaco Ketilept® rispetto agli antipsicotici tipici.

La quetiapina e la norquetiapina mostrano inoltre un'elevata affinità per i recettori istaminergici (H1) e per i recettori α1-adrenergici, una minore affinità per i recettori α2 e nessuna affinità significativa per i recettori colinergici muscarinici o per i recettori benzodiazepinici, mentre la norquetiapina presenta un'affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici, il che potrebbe spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici).

L'inibizione della noradrenalina mediata dalla norquetiapina (NET) e l'azione parzialmente agonista sui recettori 5HT1A potrebbero contribuire all'efficacia terapeutica del farmaco Ketilept® come antidepressivo.

Il meccanismo d'azione della quetiapina, come per altri farmaci antipsicotici, non è noto.

La sonnolenza indotta dalla quetiapina può essere spiegata dalla sua elevata affinità per i recettori istaminergici (H1).

Analogamente, l'ipotensione ortostatica osservata durante il trattamento con quetiapina può essere spiegata dalla sua elevata affinità per i recettori α1-adrenergici.

Farmacodinamica.

È noto che la quetiapina è attiva nei test di attività antipsicotica, come il condizionamento evitante operante.

La quetiapina blocca gli effetti agonisti della dopamina, come dimostrato dai risultati della valutazione del comportamento o dagli studi elettrofisiologici, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina, confermando chimicamente l'occupazione dei recettori D2.

È noto che negli studi preclinici volti a valutare la tendenza allo sviluppo di sintomi extrapiramidali, la quetiapina ha mostrato un profilo atipico di attività, diverso da quello degli antipsicotici standard.

La quetiapina, dopo un uso prolungato, non induce ipersensibilità dei recettori dopaminergici D2.

È noto che la quetiapina, alle dosi efficaci nel bloccare i recettori D2 della dopamina, induce solo una debole catalepsi.

È stato dimostrato che, dopo somministrazione prolungata, la quetiapina mostra selettività per il sistema limbico, evidenziata dalla capacità di bloccare la depolarizzazione nei neuroni mesolimbici A10, ma non nei neuroni nigrostriatali A9, dove è presente la dopamina.

Sicurezza clinica

È noto che il trattamento con quetiapina può causare una riduzione dei livelli degli ormoni tiroidei; tale effetto è dose-dipendente.

Cataratta

È noto che in uno studio clinico volto a valutare il potenziale catarattogeno della quetiapina (200-800 mg/giorno) rispetto al risperidone (2-8 mg/giorno) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, la percentuale di pazienti con un aumento della torbidità del cristallino non è risultata superiore nel gruppo trattato con quetiapina (4 %) rispetto a quello trattato con risperidone (10 %), dopo un trattamento di almeno 21 mesi.

Esistono dati da studi controllati con placebo che indicano che, in pazienti anziani affetti da psicosi associata a demenza, la frequenza degli eventi avversi cardiovascolari per 100 pazienti-anno nel gruppo trattato con quetiapina non è risultata superiore rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la quetiapina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1,5 ore. L'assunzione di cibo influenza la biodisponibilità della quetiapina.

A stato stazionario, la concentrazione massima molare del metabolita attivo norquetiapina corrisponde al 35 % di quella della quetiapina.

La farmacocinetica della quetiapina e della norquetiapina entro il range di dosi approvato è lineare.

Distribuzione

Circa l'83 % del farmaco è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato; i principali percorsi di biotrasformazione sono la sulfossidazione e l'ossidazione. Studi con quetiapina marcati radioattivamente hanno mostrato che meno del 5 % della quetiapina viene escreta in forma invariata nelle urine o nelle feci.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'enzima principale coinvolto nel metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450 è il CYP3A4. I principali metaboliti formati nell'organismo non presentano attività farmacologica significativa.

Eliminazione

Studi clinici hanno dimostrato che la quetiapina è efficace quando somministrata due volte al giorno. Nonostante il tempo di dimezzamento della quetiapina sia di circa 7 ore, dati ottenuti con tomografia a emissione di positroni (PET) indicano che l'occupazione dei recettori 5HT2 e D2 persiste fino a 12 ore dopo una singola dose.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di quetiapina marcata con 14C, meno del 5 % della dose assunta viene escreta in forma invariata, indicando un attivo metabolismo epatico della quetiapina. Circa il 73 % della radioattività viene escreta nelle urine e il 21 % nelle feci.

Popolazioni speciali.

Sesso

La farmacocinetica della quetiapina non differisce tra donne e uomini.

La farmacocinetica della quetiapina è lineare nell'intervallo terapeutico di dosi ed è sostanzialmente indipendente dal sesso o dalla razza.

Pazienti anziani

Negli individui anziani, il clearance medio della quetiapina è circa del 30-50 % inferiore rispetto ai pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Pazienti con compromissione renale

In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min per 1,73 m²) e insufficienza epatica (cirrosi alcolica), il clearance medio della quetiapina nel plasma è ridotto di circa il 25 %.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica (cirrosi alcolica compensata), il clearance medio della quetiapina nel plasma è ridotto di circa il 25 %. Poiché il fegato è il principale sito del metabolismo esteso della quetiapina, nei pazienti con compromissione epatica può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica della quetiapina; pertanto, in questi pazienti potrebbe essere necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

È noto che esistono dati farmacocinetici ottenuti in bambini che assumevano 400 mg di quetiapina due volte al giorno. A dosi terapeutiche, i livelli della sostanza attiva quetiapina nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni) sono in generale simili a quelli negli adulti, sebbene la Cmax nei bambini sia più elevata rispetto agli adulti. L'AUC e la Cmax della norquetiapina sono più elevate, rispettivamente circa al 62 % e al 49 % nei bambini (10–12 anni) e al 28 % e al 14 % negli adolescenti (13–17 anni) rispetto agli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia.

Trattamento dei disturbi bipolari, inclusi:

• episodi maniacali da moderati a gravi associati ai disturbi bipolari;
• episodi depressivi maggiori associati ai disturbi bipolari.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare in cui gli episodi maniacali sono stati trattati con quetiapina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale;
• assunzione concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell'HIV, agenti antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone
  (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché la quetiapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, Ketilept® deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri farmaci che hanno un'azione simile e con l'alcol.

La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in associazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricapt在玩家中 serotonina-noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico, uno stato potenzialmente letale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono altri farmaci con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l'enzima principalmente responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio sull'interazione condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (25 mg) con chetoconazolo (inibitore del CYP 3A4) ha causato un aumento dell'AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Pertanto, l'uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP 3A4 è controindicato. Inoltre, non è raccomandato assumere succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.

In uno studio sulla farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta della dose per valutare l'interazione con carbamazepina (induttore enzimatico epatico), l'assunzione concomitante di carbamazepina ha aumentato significativamente il clearance della quetiapina. Questo aumento del clearance ha ridotto l'esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come area sotto la curva AUC) a un livello pari mediamente al 13% dell'esposizione ottenuta con la sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti si sia osservato un effetto maggiore. A causa di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche più basse, che potrebbero influire sull'efficacia della terapia con Ketilept®. L'assunzione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali) ha causato un aumento del clearance della quetiapina di circa il 450%. L'inizio della terapia con Ketilept® in pazienti che assumono un induttore enzimatico epatico è possibile solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso di Ketilept® superi i rischi legati all'interruzione dell'induttore enzimatico epatico. È importante che qualsiasi modifica nell'assunzione dell'induttore avvenga in modo graduale. Se necessario, l'induttore dovrebbe essere sostituito con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La farmacocinetica della quetiapina non è significativamente alterata dall'assunzione concomitante di antidepressivi come imipramina (noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).

La farmacocinetica della quetiapina non è significativamente alterata dall'assunzione concomitante di risperidone o aloperidolo. L'assunzione concomitante di quetiapina e tiotixene determina un aumento del clearance della quetiapina di circa il 70%.

L'assunzione concomitante con cimetidina non ha modificato la farmacocinetica della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non è modificata dall'assunzione concomitante con quetiapina.

Esistono dati da uno studio randomizzato della durata di 6 settimane, in cui, confrontando la combinazione di litio con quetiapina e placebo con quetiapina in adulti affetti da mania acuta, si è osservato un aumento della frequenza di effetti extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo con aggiunta di litio rispetto al gruppo con aggiunta di placebo.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica di valproato di sodio e quetiapina quando somministrati concomitantemente. In uno studio retrospettivo condotto su bambini e adolescenti che assumevano valproato di sodio, quetiapina o la combinazione di entrambi i farmaci, un aumento del numero di casi di leucopenia e neutropenia è stato osservato nel gruppo che assumeva entrambi i farmaci rispetto ai gruppi che assumevano i singoli farmaci separatamente.

Non sono stati condotti studi sull'interazione con farmaci cardiovascolari.

È necessario prestare cautela nell'assunzione concomitante di quetiapina con farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico o che prolungano l'intervallo QT.

Nei pazienti che assumevano quetiapina sono stati riportati casi di falsi positivi nei test immunoenzimatici per la ricerca di metadone e antidepressivi triciclici. Si raccomanda di verificare i risultati incerti dei test di screening immunoenzimatici mediante un opportuno metodo cromatografico.

Caratteristiche d'uso.

Poiché Ketilept® è indicato per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e della terapia aggiuntiva degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare, è necessario considerare attentamente il profilo di sicurezza del farmaco in base alla diagnosi specifica del paziente e alla dose assunta.

Pediatria

Ketilept® non è raccomandato per l'uso in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati che ne dimostrino l'efficacia in questa fascia d'età. Gli studi clinici con quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la frequenza di alcuni eventi avversi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina e sintomi extrapiramidali), ed è stato osservato un evento non precedentemente riportato negli studi con adulti (aumento della pressione arteriosa). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni della funzione tiroidea.

Va inoltre sottolineato che l'effetto a lungo termine del trattamento con Ketilept® sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'effetto a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.

È noto che negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti pediatrici e adolescenti, il trattamento con quetiapina è stato associato a una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione nel disturbo bipolare è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione evidente. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o più a lungo, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali del miglioramento.

Inoltre, è necessario considerare il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio dopo l'interruzione improvvisa della terapia con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio associati alla patologia trattata.

Altri disturbi psichiatrici per i quali Ketilept® viene prescritto possono anch'essi essere associati a un aumentato rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, tali disturbi possono coesistere con episodi depressivi.

Nel trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici, devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il trattamento di pazienti con episodi depressivi gravi.

I pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio o che mostrano un elevato livello di ideazione suicidaria prima dell'inizio della terapia hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri suicidi o tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo con antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e in seguito a modifiche della dose. I pazienti (e i caregiver) devono essere avvertiti della necessità di monitorare il peggioramento clinico, il comportamento suicidario o i pensieri e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi.

Negli studi a breve termine controllati con placebo condotti su pazienti con episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare, un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio è stato osservato nei giovani pazienti (età inferiore ai 25 anni) trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3,0% contro 0%, rispettivamente).

Sintomi extrapiramidali

Negli studi controllati con placebo, la quetiapina è stata associata a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti in trattamento per episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare e per disturbo depressivo maggiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso della quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'irrequietezza soggettivamente spiacevole o stressante e da un bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi in modo statico. Questi eventi si verificano più frequentemente nelle prime settimane di trattamento. Aumentare la dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi può aggravare la situazione.

Sindrome da discinesia tardiva

In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento con Ketilept®. I sintomi della discinesia tardiva possono peggiorare e persino insorgere dopo l'interruzione della terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sonno e vertigini

Il trattamento con quetiapina è associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, nei pazienti con depressione bipolare tali sintomi si sono manifestati generalmente nei primi 3 giorni di trattamento ed erano prevalentemente di intensità da lieve a moderata. Nei pazienti con depressione bipolare e nei pazienti con episodi depressivi nel disturbo bipolare che sviluppano sonnolenza, potrebbe essere necessario un monitoraggio per 2 settimane dalla comparsa della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, oppure potrebbe rendersi necessaria la valutazione dell'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e vertigini correlate in alcuni pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose. Tali eventi possono contribuire all'aumento della frequenza di incidenti traumatici (cadute), specialmente negli anziani. I pazienti devono pertanto essere avvertiti di prestare attenzione finché non si saranno abituati agli effetti possibili del farmaco.

Sindrome da apnea notturna

Sono stati riportati casi di sindrome da apnea notturna in pazienti che assumevano quetiapina; pertanto Ketilept® deve essere usato con cautela nei pazienti con sovrappeso/obesità, nei pazienti di sesso maschile e in quelli in terapia concomitante con antidepressivi.

Malattie cardiovascolari

Ketilept® deve essere usato con cautela nei pazienti con note malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione arteriosa.

La quetiapina può causare ipotensione ortostatica, specialmente all'inizio della titolazione della dose; pertanto, in tali casi, è necessaria una riduzione della dose o una titolazione più prolungata.

Cardiomiopatia e miocardite

Sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite negli studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se si sospetta cardiomiopatia o miocardite in un paziente, si deve considerare l'interruzione del trattamento con quetiapina.

Convulsioni

Negli studi non è stata osservata differenza nella frequenza di convulsioni tra i pazienti che assumevano quetiapina e quelli del gruppo placebo. Non sono disponibili dati sulla frequenza di convulsioni nei pazienti con anamnesi di epilessia. Come per il trattamento con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna può essere associata al trattamento con antipsicotici, inclusa la quetiapina. Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazioni dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonomica e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi. In tale caso, si deve interrompere l'uso di Ketilept® e iniziare un trattamento appropriato.

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di Ketilept® e di altri farmaci serotoninergici, come gli inibitori della monoaminoossidasi (MAO), gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificata, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e in seguito all'aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema autonomo, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia in base alla gravità dei sintomi.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Neutropenia grave (numero di neutrofili <0,5×10⁹/l) è stata osservata raramente negli studi clinici con quetiapina. Sono stati riportati casi rari di agranulocitosi (neutropenia grave con infezione) in pazienti che assumevano quetiapina durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing (inclusi casi con esito fatale). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio della terapia con quetiapina. Non è stato dimostrato un chiaro legame con la dose. Nel periodo post-marketing, la normalizzazione di leucopenia e/o neutropenia si è verificata dopo l'interruzione della terapia con quetiapina. I possibili fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia includono una preesistente riduzione del numero di leucociti (L) e neutropenia indotta da farmaci in anamnesi. Tuttavia, alcuni casi sono stati osservati in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. Si raccomanda di interrompere il trattamento con quetiapina se il numero di neutrofili nel sangue è <1,0×10⁹/l. Si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di infezione e controllare il numero di neutrofili (finché non superano il livello <1,5×10⁹/l) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve considerare la possibilità di sviluppo di neutropenia in pazienti con infezione, nonostante l'assenza di fattori di rischio, e in pazienti con febbre di origine sconosciuta, e adottare le opportune misure cliniche.

Si deve consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente la comparsa di segni/sintomi indicativi di agranulocitosi o infezione (come febbre, debolezza, letargia o dolore alla gola) in qualsiasi momento durante il trattamento con Ketilept®. Tali pazienti devono essere sottoposti tempestivamente a determinazione del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili (ANC), specialmente in assenza di fattori predisponenti.

Sindrome anticolinergica (muscarinica)

Norquetiapina, il metabolita attivo della quetiapina, ha un'affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici, il che può spiegare la sindrome anticolinergica (muscarinica). Ciò favorisce la comparsa di effetti indesiderati che riflettono effetti anticolinergici quando la quetiapina viene assunta contemporaneamente ad altri farmaci con effetti anticolinergici, in caso di sovradosaggio. La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti che assumono farmaci con effetti anticolinergici (muscarinici). La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con patologie urinarie (ritenzione urinaria), ipertrofia prostatica significativa, ostruzione intestinale, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacodinamiche», «Sovradosaggio»).

Interazioni

Vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso concomitante di quetiapina con un potente induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente la concentrazione plasmatica di quetiapina, il che può compromettere l'efficacia della terapia con quetiapina. Il trattamento con Ketilept® in pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso di Ketilept® superi i rischi derivanti dall'interruzione dell'induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi modifica nell'uso dell'induttore avvenga gradualmente. Se necessario, si deve sostituire con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio).

Effetto sul peso corporeo

Durante il trattamento con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo, che deve essere monitorato e corretto clinicamente quando si usano farmaci antipsicotici.

Iperglicemia

Iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito sono stati occasionalmente associati a chetoacidosi o coma, raramente riportati, inclusi alcuni casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati diversi casi con preesistente aumento di peso, che può essere un fattore favorevole. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico secondo le linee guida esistenti per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti in trattamento con qualsiasi farmaco antipsicotico, inclusa la quetiapina, devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete devono essere regolarmente controllati per un peggioramento del controllo glicemico. Il peso corporeo deve essere monitorato costantemente.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei livelli di trigliceridi, LDL-c e colesterolo totale e una riduzione del colesterolo HDL-c (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di alterazioni dei livelli lipidici, si deve prescrivere un trattamento appropriato.

Rischio metabolico

Considerato il rischio osservato di peggioramento del profilo metabolico, compresi cambiamenti nel peso corporeo, nei livelli di glucosio (vedi «Iperglicemia») e nei lipidi ematici osservati negli studi clinici, è necessario valutare i parametri metabolici del paziente all'inizio del trattamento e monitorare regolarmente tali parametri durante il corso della terapia. Il peggioramento di tali parametri deve essere corretto in base alla convenienza clinica.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici e durante l'uso secondo le istruzioni per l'uso, la quetiapina non ha causato un aumento sostenuto degli intervalli QT assoluti. Tuttavia, in caso di sovradosaggio è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con malattie cardiovascolari o con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare. Si deve inoltre usare cautela nella prescrizione di quetiapina con altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o in associazione con neurolettici, specialmente negli anziani, in pazienti con sindrome congenita da prolungamento dell'intervallo QT, scompenso cardiaco congestizio, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali»).

Cardiomiopatia e miocardite

Negli studi clinici e durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite, ma non è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di quetiapina. Si deve rivalutare l'opportunità di continuare la quetiapina in pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati molto raramente gravi effetti indesiderati cutanei (SCARs), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali durante il trattamento con quetiapina. Gli SCARs sono generalmente caratterizzati da una combinazione di sintomi: eruzione cutanea estesa o dermatite esfoliativa, febbre, linfoadenopatia e possibile eosinofilia. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste gravi reazioni cutanee, si deve immediatamente interrompere la quetiapina e considerare un trattamento alternativo.

Interruzione del trattamento

Sono stati descritti sintomi acuti di astinenza, come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità, dopo l'interruzione improvvisa della quetiapina. Pertanto, si raccomanda un'interruzione graduale del trattamento per un periodo di almeno una-due settimane (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con malattia di Parkinson (MP)/parkinsonismo

Un'analisi retrospettiva di popolazione sull'uso di quetiapina nel trattamento dei pazienti con MP ha mostrato un aumento del rischio di morte durante il trattamento con quetiapina nei pazienti di età >65 anni. Questi dati non sono stati confermati quando i pazienti con malattia di Parkinson non sono stati inclusi nei risultati dell'analisi. Si deve usare cautela se si prescrive quetiapina a pazienti anziani con MP.

Ketilept® non è raccomandato per il trattamento del disturbo psicotico associato alla demenza.

Negli studi randomizzati controllati con placebo in pazienti con demenza, con l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi avversi cardiovascolari. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Un aumento del rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o per altre categorie di pazienti. Ketilept® deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

Secondo una meta-analisi sugli antipsicotici atipici, i pazienti anziani con disturbo psicotico associato alla demenza rappresentano un gruppo a rischio aumentato di esito fatale rispetto al placebo. Tuttavia, secondo due studi controllati con placebo della durata di 10 settimane con l'uso di quetiapina in popolazioni simili (n=710, età media 83 anni, intervallo 56-99 anni), la mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo placebo. La mortalità durante gli studi è stata dovuta a cause diverse, come ci si aspetta in questa popolazione di pazienti. Questi dati non hanno stabilito un rapporto causale tra il trattamento con quetiapina e la mortalità nei pazienti con demenza.

Disfagia

Con l'uso di quetiapina è stata osservata disfagia. Si deve usare cautela con la quetiapina in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Costipazione e ostruzione intestinale

La costipazione è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Con l'uso di quetiapina sono stati riportati casi di costipazione e ostruzione intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi rapporti includono casi letali in pazienti con un rischio più elevato di ostruzione intestinale, compresi quelli che assumono contemporaneamente più farmaci che riducono la peristalsi intestinale e/o farmaci per i quali non sono stati registrati rapporti di causazione di sintomi di costipazione.

Tromboembolia venosa (VTE)

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (VTE) con l'uso di farmaci neurolettici. Poiché nei pazienti che assumono neurolettici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per lo sviluppo di VTE, tutti i possibili fattori di rischio per la comparsa di VTE devono essere identificati prima e durante la terapia con quetiapina e devono essere adottate misure preventive.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite negli studi clinici e durante l'uso post-marketing, ma non è stato stabilito un rapporto causale. Nei rapporti post-marketing, molti pazienti avevano fattori noti per essere associati alla pancreatite, come aumento dei trigliceridi (vedi sezione «Caratteristiche d'uso», sottosezione «Lipidi»), calcoli biliari e consumo di alcol.

Informazioni aggiuntive

I dati sull'uso di quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali di grado moderato o grave sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacodinamiche»). Questi dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.

Lattosio

Le compresse di Ketilept® contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ketilept® 25 mg contiene 4 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Ketilept® 100 mg contiene 16 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Ketilept® 200 mg contiene 32 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Uso improprio e abuso

Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso del farmaco. Si deve usare cautela nel prescrivere quetiapina a pazienti con anamnesi di abuso di alcol e droghe.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Primo trimestre

Sicurezza ed efficacia dell'uso di quetiapina nel trattamento delle donne in gravidanza non sono state stabilite. Attualmente non ci sono prove di effetti negativi ottenute negli studi sugli animali. Un possibile effetto sugli organi della vista del feto non è stato studiato. Secondo informazioni relative a diverse gravidanze in cui è stata usata quetiapina, sono stati riportati sintomi di astinenza neonatale nei neonati. Pertanto, durante la gravidanza, Ketilept® può essere prescritto solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale. Nei neonati le cui madri hanno assunto quetiapina durante la gravidanza sono stati osservati sintomi di astinenza dal farmaco.

Terzo trimestre

I neonati le cui madri hanno assunto farmaci antipsicotici (inclusa la quetiapina) nel terzo trimestre hanno un rischio di sviluppare effetti indesiderati, inclusi sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o disturbi alimentari. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

Sono disponibili rapporti pubblicati che indicano che la quetiapina penetra nel latte materno umano, sebbene il grado di penetrazione del farmaco nel latte sia sconosciuto. Si raccomanda alle donne che allattano di interrompere l'allattamento durante il trattamento con quetiapina.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Poiché il farmaco agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, la quetiapina può influire negativamente su attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, ai pazienti non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari finché non sia stata determinata la sensibilità individuale a tale effetto.

Modalità e dosaggio d'uso.

Per ogni indicazione esistono diversi schemi posologici. È necessario assicurarsi che al paziente sia stata prescritta la dose appropriata in base al suo stato clinico. Il dosaggio del farmaco e la durata del trattamento sono stabiliti dal medico in modo individuale per ciascun paziente, in base all'indicazione e al grado di gravità della malattia. Uso orale. Ketilept® può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza spezzarle, masticarle o frantumarle.

Adulti

Trattamento della schizofrenia

Il farmaco Ketilept® deve essere assunto due volte al giorno. Nei primi 4 giorni di terapia, la dose giornaliera è: 1° giorno – 50 mg, 2° giorno – 100 mg, 3° giorno – 200 mg, 4° giorno – 300 mg. A partire dal 4° giorno, la dose può essere aumentata fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato (nell'intervallo da 300 a 450 mg/giorno). In base all'efficacia clinica e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera di Ketilept® può variare da 150 mg a 750 mg. La dose giornaliera massima di Ketilept® per il trattamento della schizofrenia è di 750 mg.

Trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari

Il farmaco Ketilept® deve essere assunto due volte al giorno. La dose giornaliera nei primi 4 giorni di trattamento è: 1° giorno – 100 mg, 2° giorno – 200 mg, 3° giorno – 300 mg, 4° giorno – 400 mg. Successivamente, la dose può essere aumentata (ma non più di 200 mg al giorno) fino a 800 mg/giorno, a partire dal 6° giorno di trattamento. In base all'efficacia clinica e alla tollerabilità del farmaco, la dose può variare da 200 a 800 mg/giorno. La dose efficace abituale è compresa tra 400 e 800 mg al giorno. La dose giornaliera massima di Ketilept® per il trattamento degli episodi maniacali è di 800 mg.

Trattamento degli episodi depressivi associati ai disturbi bipolari

Il farmaco Ketilept® deve essere assunto una volta al giorno prima di coricarsi. La dose giornaliera totale nei primi quattro giorni di trattamento è: 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stata osservata un'ulteriore vantaggio nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo trattato con 300 mg (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). La dose di 600 mg può essere efficace per alcuni pazienti. Dosi superiori a 300 mg devono essere prescritte da un medico esperto nel trattamento dei disturbi bipolari. Gli studi clinici indicano che, per alcuni pazienti che manifestano problemi di tollerabilità al farmaco, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose al minimo di 200 mg.

Il trattamento degli episodi depressivi associati al disturbo bipolare deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dei disturbi bipolari.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari

Per prevenire futuri episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con Ketilept® durante la terapia d'urgenza per il disturbo bipolare devono continuare il trattamento con Ketilept® alla stessa dose prescritta, assunta prima di coricarsi. La dose di Ketilept® può essere aggiustata nell'intervallo da 300 mg a 800 mg/giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di ciascun paziente (2 volte al giorno). È importante utilizzare le dosi efficaci più basse possibili per la terapia di mantenimento.

Pazienti anziani

Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Ketilept® deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. Potrebbe essere necessario un titolazione più lenta della dose di Ketilept® e la dose terapeutica giornaliera potrebbe essere inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani. Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto del 30-50% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani.

La sicurezza e l'efficacia di Ketilept® non sono state studiate nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

La quetiapina viene attivamente metabolizzata nel fegato. Pertanto, Ketilept® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con nota alterazione della funzionalità epatica, specialmente durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose. Il trattamento dei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve iniziare con una dose di 25 mg/giorno. La dose può essere aumentata di 25-50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di ciascun paziente.

Bambini

Ketilept® non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della mancanza di dati che ne supportino l'impiego in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Sintomi

I dati sul sovradosaggio di quetiapina negli studi clinici sono limitati. Le manifestazioni e i sintomi del sovradosaggio sono dovuti all'intensificazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, come sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione arteriosa. Il sovradosaggio può causare allungamento dell'intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione, coma e esito letale. I pazienti con malattia cardiovascolare preesistente possono avere un rischio aumentato di effetti tossici da sovradosaggio (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. In caso di intossicazione grave, si deve considerare l'opportunità di misure di supporto e terapia intensiva, compreso il ripristino e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, assicurando un'adeguata ossigenazione e ventilazione polmonare, nonché il monitoraggio e il sostegno della funzione cardiovascolare. In relazione a questa situazione, in letteratura sono descritti casi di risoluzione di reazioni gravi a livello del SNC, inclusi coma e delirio, dopo somministrazione endovenosa di fisostigmina (1-2 mg) sotto monitoraggio continuo dell'ECG. La fisostigmina non deve essere utilizzata in caso di aritmia, blocco cardiaco di qualsiasi grado o allargamento del complesso QRS.

In caso di ipotensione arteriosa persistente dopo sovradosaggio di quetiapina, si devono adottare misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici (si deve evitare l'uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione dei recettori beta-adrenergici potrebbe aggravare l'ipotensione in presenza del blocco dei recettori alfa-adrenergici indotto dalla quetiapina).

Poiché la profilassi dell'assorbimento dopo sovradosaggio non è stata studiata, si deve considerare la necessità di lavanda gastrica, da effettuare se possibile entro 1 ora dall'assunzione del farmaco (dopo intubazione, se il paziente è incosciente), ma non oltre 1 ora dall'assunzione, e l'uso di carbone attivo associato a un purgante.

Un attento controllo medico e monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati

Durante l'assunzione di quetiapina, le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 10 %) sono state: sonnolenza, capogiri, bocca secca, cefalea, sintomi da sospensione (alla cessazione del trattamento), aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (in particolare colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, riduzione dell'emoglobina ed effetti extrapiramidali.

Come con altri farmaci antipsicotici, durante il trattamento con quetiapina sono stati osservati perdita di coscienza, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edemi periferici.

La frequenza degli eventi avversi durante il trattamento con quetiapina è riportata di seguito (Tabella 1), classificata secondo la seguente scala: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

1. Vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

2. La sonnolenza può manifestarsi generalmente nelle prime 2 settimane di trattamento e di solito scompare con la prosecuzione della terapia con quetiapina.

3. Un aumento asintomatico (spostamento dalla norma a >3 ULN in qualsiasi momento) dei livelli delle transaminasi (ALT, AST) o della gamma-GT (glutammiltransferasi) è stato osservato in alcuni pazienti trattati con quetiapina. Tali aumenti erano generalmente reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.

4. Come altri farmaci antipsicotici che bloccano i recettori alfa1-adrenergici, la quetiapina può spesso causare ipotensione ortostatica associata a capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante il periodo di aggiustamento della dose iniziale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

5. La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata solo sui dati post-marketing dell’uso di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

6. Livello di glucosio nel sangue a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o livello di glucosio nel sangue post-prandiale ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in almeno un’occasione.

7. Un aumento della frequenza di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

8. Basato su un aumento del peso corporeo >7% rispetto al valore iniziale. Si verifica prevalentemente nelle prime settimane della terapia negli adulti.

9. I sintomi di astinenza più comunemente riportati negli studi clinici controllati con placebo a breve termine sulla monoterapia, in cui sono stati valutati i sintomi di sospensione, sono stati: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuiva significativamente dopo una settimana dalla sospensione del trattamento.

10. Livello di trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) oppure
    ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione.

11. Livello di colesterolo ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) oppure
    ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione. Un aumento del colesterolo HDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) si verifica molto frequentemente. Il valore medio nei pazienti con tale aumento è stato di 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12. Vedere il testo seguente.

13. Conteggio delle piastrine ≤100×10⁹/l in almeno un’occasione.

14. Secondo le segnalazioni di reazioni avverse negli studi clinici, l’aumento della creatinfosfocinasi nel sangue non è stato associato al sindrome neurolettico maligno.

15. Livello di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nelle donne – in qualsiasi momento.

16. Può portare a cadute.

17. Colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

18. Numero di pazienti nei quali la durata dell’intervallo QTc è cambiata da <450 msec a ≥450 msec con un aumento di ≥30 msec. Negli studi controllati con placebo con quetiapina, la variazione media e il numero di pazienti con uno spostamento verso un livello clinicamente significativo sono risultati simili nei gruppi trattati con quetiapina e con placebo.

19. Spostamento da >132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno un esame.

20. Sono stati segnalati pensieri e comportamenti suicidi durante la terapia con quetiapina o immediatamente dopo l’interruzione del trattamento (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso»).

21. Vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

22. Una riduzione del livello di emoglobina fino a ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne, osservata in almeno un esame, si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi, inclusi quelli aperti. Per questi pazienti, la riduzione media massima del livello di emoglobina in qualsiasi momento è stata di -1,50 g/dl.

23. Questi eventi si sono verificati spesso in presenza di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o gravi malattie cardiache/respiratorie.

24. Basato sullo scostamento dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento in tutti gli studi. Lo scostamento di T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero è stato <0,8× ULN (pmol/l) e lo scostamento di TSH è stato >5 mU/l in qualsiasi momento.

25. Basato sull’aumento della frequenza di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni).

26. Sulla base dello scostamento del conteggio dei neutrofili da ≥1,5×10⁹/l inizialmente a <0,5×10⁹/l in qualsiasi momento durante il trattamento e sulla base della presenza di pazienti con neutropenia grave (<0,5×10⁹/l) e infezione in tutti gli studi clinici con quetiapina.

27. Sulla base dello scostamento dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento in tutti gli studi. Lo scostamento degli eosinofili è stato >1×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento.

28. Sulla base dello scostamento dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento in tutti gli studi. Lo scostamento dei leucociti è stato ≤3×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento.

29. Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse relative al sindrome metabolico provenienti da tutti gli studi clinici con quetiapina.

30. Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento ripetuto di fattori metabolici che influenzano negativamente il peso corporeo, il livello di glucosio nel sangue e i lipidi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

31. Vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento».

32. Può verificarsi durante o poco dopo l’inizio della terapia ed è associato a ipotensione e/o sincope. La frequenza si basa sulle segnalazioni di bradicardia e di eventi correlati osservati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

33. Sulla base di uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.

Sono stati segnalati casi di allungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari, esito letale improvviso di causa sconosciuta, arresto cardiaco e aritmia di tipo «torsade de pointes» con l’uso di farmaci neurolettici e sono considerati specifici per questa classe di farmaci.

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR), inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), in relazione al trattamento con quetiapina.

Pediatria.

Le reazioni avverse sopra indicate osservate negli adulti si verificano anche nei pazienti pediatrici e adolescenti (10-17 anni).

Le reazioni avverse sono state osservate durante gli studi clinici con quetiapina in bambini e adolescenti.

La Tabella 2 riporta di seguito le reazioni avverse con frequenza maggiore nei pazienti pediatrici e adolescenti (10-17 anni) o non osservate negli adulti.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di insorgenza secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 fino a <1/10); non frequente (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000).

Tabella 2

1 Livelli di prolattina (pazienti <18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) nei pazienti di sesso maschile; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) nei pazienti di sesso femminile in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato un aumento dei livelli di prolattina >100 µg/l.

2 Sulla base di anomalie superiori ai valori clinicamente significativi (secondo i criteri del National Institute of Health) o un aumento >20 mmHg della pressione sistolica o >10 mmHg della pressione diastolica in qualsiasi momento, in due studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) condotti su bambini e adolescenti.

3 Nota: la frequenza corrisponde a quella osservata negli adulti, ma l'irritabilità può manifestarsi con sintomi clinici differenti nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4 Vedere paragrafo «Farmacodinamica».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette una vigilanza continua sul rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore. EGIS Pharmaceuticals Ltd., Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1165 Budapest, Bekényföldi utca 118-120, Ungheria.