Keppra®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KEPPRA® (Keppra®)

Skład:

substancja czynna: levetiracetam;

1 tabletka zawiera lewetyracetamu 250 mg lub 500 mg, lub 1000 mg;

substancje pomocnicze: sodowa sól kroskarboksylovocelulozy, makrogol 6000, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu;

otoczka filmowa:

tabletki 250 mg: Opadry 85F20694: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, indygokarmina (E 132);

tabletki 500 mg: Opadry 85F32004: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty (E 172);

tabletki 1000 mg: Opadry 85F18422: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 250 mg: eliptyczne tabletki powlekane błoną o barwie niebieskiej, z rowkiem; po jednej stronie od rowka tłoczony napis „uсb”, po drugiej – „250”;

tabletki 500 mg: eliptyczne tabletki powlekane błoną o barwie żółtej, z rowkiem; po jednej stronie od rowka tłoczony napis „uсb”, po drugiej – „500”;

tabletki 1000 mg: eliptyczne tabletki powlekane błoną o barwie białej, z rowkiem; po jednej stronie od rowka tłoczony napis „uсb”, po drugiej – „1000”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam.

Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna lewetyracetam to pochodna pirrolidynonu (S-enancjomer alfa-etylo-2-okso-1-pirrolidynoacetamidu), która pod względem struktury chemicznej różni się od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie jest w pełni poznany. Na podstawie badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych cech komórki nerwowej i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz obniżenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto lewetyracetam częściowo niweluje hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, spowodowane działaniem cynku i β-karbolinami. Dodatkowo w badaniach in vitro lewetyracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które bierze udział w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) lewetyracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A korelowała z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelach audiogennych padaczki u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że interakcja między lewetyracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Skutki farmakodynamiczne

Lewetyracetam zapewnia ochronę przed padaczką w szerokim zakresie modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku została potwierdzona zarówno wobec napadów częściowych, jak i uogólnionych (epileptyczne objawy/fotoparoksyzm), co świadczy o szerokim spektrum profilu farmakologicznego lewetyracetamu.

Farmakokinetyka.

Lewetyracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy i charakteryzuje się niską między- i wewnątrzosobniczą zmiennością. Po wielokrotnym stosowaniu leku klirens nie zmienia się. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyki był podobny u zdrowych ochotników i u chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu stężenia leku w osoczu można przewidzieć na podstawie doustnej dawki lewetyracetamu wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężeń lewetyracetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a osoczu (stosunek stężeń w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 po podaniu tabletek do użytku doustnego oraz 4 godziny po podaniu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie.

Wchłanianie.

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność doustna wynosi około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny po podaniu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku dwa razy dziennie. Maksymalne stężenia (Cmax) wynoszą zwykle odpowiednio 31 i 43 μg/ml po dawce pojedynczej 1000 mg oraz po dawce powtarzanej 1000 mg dwa razy dziennie. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się przy podawaniu wraz z posiłkiem.

Rozkład.

Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit w istotny sposób nie wiążą się z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu lewetyracetamu wynosi około 0,5–0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm.

Metabolizm lewetyracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylowej grupy amidowej. Izofomery cytochromu P450 wątrobowego nie biorą udziału w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliza grupy acetylowej amidowej obserwowana była w dużej liczbie tkanek, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa metabolity uboczne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie obserwowano wzajemnej konwersji enancjomerów lewetyracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 wątrobowego człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronotransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto lewetyracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W hodowli hepatocytów człowieka lewetyracetam wykazywał słaby wpływ lub wcale nie wpływał na CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował słabe indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów nie należy się spodziewać. Dlatego interakcja leku Keppra® z innymi substancjami lub odwrotnie jest mało prawdopodobna.

Wydalanie.

Okres półtrwania leku w osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godz. i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalała się z moczem (około 93% dawki wydano w ciągu 48 godzin). Z kałem wydalało się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie lewetyracetamu i jego głównego metabolitu z moczem wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwsze 48 godzin. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co świadczy o wydalaniu lewetyracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz o tym, że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu koreluje z klirensą kreatyniny.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania wydłuża się o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenia funkcji nerek.

Widoczny całkowity klirens lewetyracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensą kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymującej leku Keppra® zgodnie z klirensą kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowej fazie choroby nerek okres półtrwania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W ciągu typowej 4-godzinnej sesji dializy wydalało się 51% lewetyracetamu.

Naruszenia funkcji wątroby.

Klirens lewetyracetamu nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens lewetyracetamu był obniżony o ponad 50% z powodu współistniejącego zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna.

Dzieci w wieku 4–12 lat.

Po podaniu dawki pojedynczej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (wiek 6–12 lat) okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym podaniu doustnym (20–60 mg/kg/dobę) u dzieci chorych na padaczkę (4–12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane były w ciągu 0,5–1 godziny po podaniu dawki. Maksymalne stężenia i pole pod krzywą stężenie-czas rosły liniowo i zależały od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lek z wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i u dzieci w wieku od 16 roku życia, u których po raz pierwszy rozpoznano padaczkę.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych, u dzieci w wieku od 6 roku życia i u dzieci w wieku od 12 roku życia, chorych na padaczkę;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i u dzieci w wieku od 12 roku życia, chorych na młodzieńczą padaczkę miokloniczną;
• napadów toniczno-klonicznych (pierwotnie generalizowanych) u dorosłych i u dzieci w wieku od 12 roku życia, chorych na idiopatyczną padaczkę ogólną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetyracetam, inne pochodne pirrolidynu lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe.

Dane uzyskane przed rejestracją w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na stężenia surowicze istniejących leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenylobutyrobaryton, lamotrydżyna, gabapentyna i primidon), a one z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji leku u dzieci, jak również u dorosłych, którzy otrzymywali lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena interakcji farmakokinetycznej u dzieci i młodzieży z padaczką (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia uzupełniająca z doustnym zastosowaniem lewetyracetamu nie wpływała na stężenia surowicze w stanie stacjonarnym współcześnie stosowanych karbamazepiny i walinianu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyracetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest wymagana.

Probenecyd.

Probenecyd (500 mg 4 razy na dobę) – lek blokujący sekrecję kanalików nerkowych – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyracetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metotreksat.

Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie lewetyracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydluzenia stężenia metotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metotreksatu i lewetyracetamu we krwi należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych jednocześnie oboma lekami.

Środki antykoncepcyjne doustne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami.

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylöstradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu люteinizującego i progesteronu) nie uległy zmianie. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki dajgoksyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały niezmienione. Dajgoksyna, środki antykoncepcyjne doustne i warfaryna nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Środki przeczyszczające.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano obniżenie skuteczności lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetyracetamu i osmotycznego środka przeczyszczającego – makrogolu. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i w ciągu jednej godziny po przyjęciu lewetyracetamu.

Jedzenie i alkohol.

Stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od przyjmowania pokarmu, ale szybkość wchłaniania jest nieco obniżona przy przyjmowaniu podczas jedzenia. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewetyracetamu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek.

Stosowanie lewetyracetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, którego czas wystąpienia wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny obraz krwi.

Opisano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewetyracetamu, zazwyczaj na początku leczenia. Zaleca się wykonanie pełnego obrazu krwi u pacjentów, u których występuje znaczna osłabienie, gorączka, nawracające infekcje lub zaburzenia krzepnięcia krwi (sekcja „Efekty niepożądane”).

Samobójstwo.

U pacjentów otrzymujących leczenie lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli samobójczych i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo leków przeciwpadaczkowych wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie jest poznany. Ze względu na istnienie takiego ryzyka należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby korygować leczenie. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach depresji i/lub myślach lub zachowaniach samobójczych.

Niepokojące lub agresywne zachowanie.

Lewetyracetam może powodować objawy psychiczne i zaburzenia zachowania, w tym pobudzenie i agresywność. U pacjentów przyjmujących lewetyracetam należy obserwować rozwój objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie leczenia lub stopniowe odstawienie leku. W razie potrzeby odstawienia leczenia należy zapoznać się z informacjami w sekcji „Sposoby stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, stosowanie lewetyracetamu może rzadko zwiększyć częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia stosowania lewetyracetamu lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po przerwaniu stosowania leku lub po zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skonsultowanie się z lekarzem w przypadku zaostrzenia padaczki. Na przykład o niewystarczającej skuteczności leczenia lub o zaostrzeniu napadów informowano u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami podjednostki alfa potencjałozależnych kanałów sodowych.

Wydłużenie odcinka QT w zapisie elektrokardiograficznym (EKG).

W okresie po rejestracji leku zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT w EKG. Lewetyracetam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT, u pacjentów równocześnie przyjmujących leki wpływające na odcinek QT oraz u pacjentów z odpowiednimi chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Dzieci.

Preparat w postaci tabletek nie jest odpowiedni do stosowania u noworodków i dzieci poniżej 6. roku życia.

Dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy udzielić specjalnych zaleceń. Leczenie lewetyracetamem należy przeanalizować ponownie, jeśli kobieta planuje zajść w ciążę. Tak jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia lewetyracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadów drgawek, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. O ile to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża.

Duża ilość danych po rejestracji uzyskanych od kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam (ponad 1800 kobiet, z czego 1500 kobiet stosowało lek w I trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Istnieje jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych in utero na monoterapię lekiem Keppra®. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Lewetyracetam może być stosowany w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie zostanie uznany za klinicznie konieczny. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. W czasie ciąży obserwowano obniżenie stężenia lewetyracetamu we krwi. Obniżenie to jest najbardziej wyrażone w III trymestrze ciąży (do 60% w porównaniu ze stężeniem przed ciążą). Należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną kobietom w ciąży otrzymującym lewetyracetam.

Karmienie piersią.

Lewetyracetam przenika do mleka matki. Z tego powodu karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak jeśli stosowanie lewetyracetamu jest konieczne w czasie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

Wpływ na płodność.

Nie wykazano wpływu na funkcję rozrodczą w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ brakuje dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lewetyracetam nieznacznie lub średnio wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonego skupienia, takich jak prowadzenie samochodu lub praca z innymi urządzeniami. Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami do momentu ustalenia, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając odpowiednią ilość płynu, niezależnie od posiłku. Po podaniu doustnym lewetyrasetam może wywoływać gorzki smak. Dawkę dobową należy podzielić na 2 jednakowe dawki.

Napady częściowe

Zalecana dawka stosowana w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 roku życia) oraz w terapii uzupełniającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 roku życia) i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 50 kg.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa stosowana od pierwszego dnia leczenia. Niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy na dobę może zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi skutkami niepożądanymi. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po 2 tygodniach.

W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnej dawki 1500 mg 2 razy na dobę. Dawkę można modyfikować o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie.

Dzieci w wieku od 6 roku życia i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg.

Lekarz powinien dobrać najodpowiedniejszą postać leku, dawkowanie i formę dawkowania w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała znajdują się w punkcie „Dzieci”.

Przerywanie leczenia.

W razie potrzeby przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała mniejszej niż 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Grupy pacjentów szczególnych.

Pacjenci w wieku starszym (od 65 roku życia).

Dostosowanie dawki zaleca się u pacjentów w wieku starszym z zaburzoną funkcją nerek (patrz poniżej „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek.

Dawkę dobową należy indywidualnie dostosować w zależności od stanu czynności nerek.

W celu dostosowania dawki u dorosłych należy skorzystać z poniższej tabeli.

Do dostosowania dawki na podstawie tabeli należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała większej niż 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny surowicy (mg/dl) według wzoru:

[140 ─ wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet).

72 × stężenie kreatyniny surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować w zależności od powierzchni ciała (PPC), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

PPC pacjenta (m²)

Tabela 1

Schemat dawkowania dla dorosłych i nastolatków z niewydolnością nerek o masie ciała większej niż 50 kg.

(1) W pierwszym dniu leczenia lewetyracetamem zaleca się podanie dawki ładującej 750 mg.

(2) Po dializie zaleca się podanie dodatkowej dawki 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetyracetamu należy dostosować w zależności od funkcji nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z funkcją nerek. Rekomendacja ta oparta jest na badaniu przeprowadzonym wśród dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt wartość KZ (klirensu kreatyniny) w ml/min/1,73 m² można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz):

Wzrost (cm) × ks

KZ (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

U dzieci poniżej 13. roku życia oraz u nastolatek ks = 0,55; u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u dzieci i nastolatków z zaburzeniami funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

(1)W przypadku dawkowania do 250 mg, dawek nielokalnych w stosunku do 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą przełknąć tabletek, należy stosować roztwór doustny Keppra®.

(2)W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładunkowej lewetyracetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3)Po dializie zaleca się podanie dodatkowej dawki 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Zaburzenia wątrobowe.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50 %.

Dzieci.

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od wieku, masy ciała i obliczonej dawki.

Lek w postaci tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie leku Keppra® w postaci roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawkowania tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą przełknąć tabletek, ani do stosowania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpoczynać lekiem Keppra®, roztwór doustny.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Keppra® jako monoterapii u dzieci i nastolatków poniżej 16. roku życia nie zostały ustalone.

Brak danych.

Nastolatkowie (w wieku 16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej, u których po raz pierwszy rozpoznano padaczkę

Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Terapia uzupełniająca dla dzieci w wieku od 6 lat i nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg.

Niemowlętom i dzieciom poniżej 6. roku życia zaleca się stosowanie leku Keppra® w postaci roztworu doustnego.

Dzieciom w wieku od 6 lat roztwór doustny Keppra® należy stosować w przypadku dawkowania leku do 250 mg, dawek nielokalnych w stosunku do 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą przełknąć tabletek.

W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Początkowa dawka dla dziecka lub nastolatka o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy dziennie, maksymalna dawka – 750 mg dwa razy dziennie.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie we wszystkich wskazaniach przepisuje się zgodnie ze schematem podanym dla dorosłych.

Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” we wszystkich wskazaniach.

Terapia wspomagająca dla niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

Niemowlętom stosuje się lek w postaci roztworu doustnego.

Dzieci.

Lek w postaci tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. Keppra®, roztwór doustny, należy stosować niemowlętom od 1. miesiąca życia i dzieciom poniżej 6. roku życia.

Przedawkowanie .

Objawy.

W przypadku przedawkowania leku Keppra® obserwowano senność, pobudzenie, agresywność, niewydolność oddechową, osłabienie świadomości, śpiączkę.

Leczenie.

W przypadku ostrzego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum na lewetyracetam. W razie potrzeby należy prowadzić leczenie objawowe, w tym z wykorzystaniem hemodializy (wydalane jest do 60 % lewetyracetamu i 74 % głównego metabolitu).

Niepożądane reakcje.

Najczęściej zgłaszano następujące niepożądane reakcje: zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększone zmęczenie i zawroty głowy. Profil niepożądanych zjawisk oparto na analizie uogólnionej danych z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich wskazaniach, w których w sumie uczestniczyło 3416 pacjentów przyjmujących lewetyrasetam. Te dane uzupełniono o doświadczenia zastosowania lewetyrasetamu w odpowiednich rozszerzonych badaniach otwartych oraz doświadczeniem z okresu postmarketingowego. Profil bezpieczeństwa lewetyrasetamu jest zazwyczaj podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) przy zastosowaniu w różnych ustalonych wskazaniach.

Niepożądane reakcje zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczących dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymieniono w tabeli 3 według klas narządów i układów oraz częstości występowania. Niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia, a ich częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 3

1 Zob. poniżej „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

2 W okresie po marketingowym bardzo rzadko obserwowano rozwój zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZOK) u pacjentów z wywiadem ZOK lub zaburzeń psychicznych.

3 Częstość występowania jest znacznie wyższa u Japończyków w porównaniu do pacjentów niejapońskiego pochodzenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości wieloorganicznej

Rzadko zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości wieloorganicznej (znanej również jako reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi – DRESS). Objawy kliniczne mogą się pojawić 2–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Reakcje te różnią się pod względem objawów, ale zazwyczaj towarzyszą im gorączka, wysypka, obrzęk twarzy, limfadenopatia, zaburzenia hematologiczne oraz mogą być związane z uszkodzeniem różnych układów narządów, głównie wątroby. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości wieloorganicznej należy odstawić lewetyracetam.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu lewetyracetamu z topiramatem. W przypadkach łysienia u niektórych pacjentów obserwowano przywrócenie owłosienia po odstawieniu lewetyracetamu.

W przypadkach pancytopenii obserwowano w niektórych przypadkach zahamowanie szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii obserwowano zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były one odwracalne po odstawieniu leczenia.

Dzieci.

W grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat łącznie 190 pacjentów otrzymywało lewetyracetam w ramach badań placebo kontrolowanych i otwartych badań uzupełniających. 60 z tych pacjentów otrzymywało lewetyracetam w ramach badań placebo kontrolowanych. W grupie pacjentów w wieku 4–16 lat łącznie 645 pacjentów otrzymywało lewetyracetam w ramach badań placebo kontrolowanych i otwartych badań uzupełniających. 233 z tych pacjentów otrzymywało lewetyracetam w ramach badań placebo kontrolowanych. W obu wymienionych grupach wiekowych dane te uzupełniono danymi dotyczącymi stosowania lewetyracetamu w okresie po rejestracji.

Dodatkowo, w ramach badania bezpieczeństwa po rejestracji lek otrzymało 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku do 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych i przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach padaczkowych. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w ramach placebo kontrolowanych badań klinicznych odpowiadały profilowi bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zaburzenia nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie anormalne (często, 5,6%) i letargia (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

W podwójnym ślepych, placebo kontrolowanym badaniu bezpieczeństwa u dzieci, mającym na celu wykazanie nieprzewyższania skuteczności leku, oceniano wpływ lewetyracetamu na parametry poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Preparat Keppra® nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmiany od wartości wyjściowej uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych wskazywały na nasilenie się zachowania agresywnego u pacjentów leczonych lewetyracetamem, które było oceniane w sposób standaryzowany i systematyczny, z wykorzystaniem walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestionariusz zachowania dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów, którzy otrzymywali lewetyracetam w ramach długoterminowego otwartego badania obserwacyjnego, średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych, w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub 6 blisterów w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

UCB Pharma, Belgia /
UCB Pharma, Belgium.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Chemin Du Foriest 1, Braine-L’alleud, 1420, Belgia /
Chemin Du Foriest 1, Braine-L’alleud, 1420, Belgium.

Wniosek składający.

UCB Pharma S.A., Belgia /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Miejsce zamieszkania składającego wniosek.

Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgium.