Keppra®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento KEPRA® (Keppra®)

Composición:

Principio activo: levetiracetam;

1 tableta contiene 250 mg, 500 mg o 1000 mg de levetiracetam;

Sustancias auxiliares: croscarmelosa sódica, macrogol 6000, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película:

Tabletas de 250 mg: Opadry 85F20694: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, indigocarmín (E 132);

Tabletas de 500 mg: Opadry 85F32004: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E 172);

Tabletas de 1000 mg: Opadry 85F18422: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 250 mg: Tabletas alargadas recubiertas con película de color azul, con una ranura; en un lado de la ranura, impreso en relieve, figura «uсb», en el otro lado «250»;

Tabletas de 500 mg: Tabletas alargadas recubiertas con película de color amarillo, con una ranura; en un lado de la ranura, impreso en relieve, figura «uсb», en el otro lado «500»;

Tabletas de 1000 mg: Tabletas alargadas recubiertas con película de color blanco, con una ranura; en un lado de la ranura, impreso en relieve, figura «uсb», en el otro lado «1000».

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Levetiracetam.

Código ATC: N03A X14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La sustancia activa levitiracetam es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S de alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de la de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del levitiracetam no está completamente elucidado. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se presume que el levitiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levitiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo mediado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levitiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de las vesículas y la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de magnitud) del levitiracetam y sus análogos por la proteína SV2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivo en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos hallazgos sugieren que la interacción entre el levitiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos

El levitiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia variedad de modelos animales de crisis parciales y generalizadas primarias, sin provocar efectos proconvulsivos. El metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del fármaco ha sido demostrada tanto en crisis epilépticas parciales como generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro de perfil farmacológico del levitiracetam.

Farmacocinética.

El levitiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal y presenta una baja variabilidad inter- e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos significativos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes con epilepsia.

Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levitiracetam expresada en mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levitiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma (la relación saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas por vía oral y 4 horas tras la toma de solución oral).

Adultos y adolescentes.

Absorción.

El levitiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es de aproximadamente el 100 %. La concentración máxima en plasma (C_max) se alcanza a las 1,3 horas tras la toma del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con dosis dos veces al día. Las concentraciones máximas (C_max) suelen ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica con la ingestión de alimentos.

Distribución.

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levitiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levitiracetam es de aproximadamente 0,5 a 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo.

El metabolismo del levitiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observa en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó interconversión de los enantiómeros del levitiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, el levitiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Tampoco inhibió el levitiracetam la glucuronidación del ácido valproico in vitro.

En cultivos de hepatocitos humanos, el levitiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levitiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y in vivo sobre interacciones con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente significativa. Por lo tanto, las interacciones del medicamento Keppra® con otras sustancias, o viceversa, son poco probables.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7±1 h y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se excreta por orina (alrededor del 93 % de la dosis se elimina en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se excreta por heces.

La excreción acumulativa en orina del levitiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levitiracetam y del ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levitiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se excreta mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levitiracetam correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semivida aumenta aproximadamente en un 40 % (10-11 horas). Esto se debe a la disminución de la función renal en esta población (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función renal.

El aclaramiento total aparente del levitiracetam y de su metabolito principal correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria del medicamento Keppra® en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de enfermedad renal, el periodo de semivida fue de aproximadamente 25 horas entre sesiones de diálisis y de 3,1 horas durante la diálisis. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levitiracetam.

Alteraciones de la función hepática.

El aclaramiento del levitiracetam no se modificó en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En la mayoría de los pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento del levitiracetam fue reducido en más del 50 % debido a la disfunción renal concomitante (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Población pediátrica.

Niños de 4 a 12 años.

Tras una dosis única (20 mg/kg) en niños con epilepsia (de 6 a 12 años), el periodo de semivida del levitiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4-12 años), el levitiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva concentración-tiempo aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semivida fue de aproximadamente 5 horas; el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad en los que se ha diagnosticado recientemente epilepsia.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levitiracetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos antiepilépticos.

Los datos precomerciales obtenidos en estudios clínicos con participación de pacientes adultos indican que el levitiracetam no afecta las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni éstos afectan la farmacocinética del levitiracetam.

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levitiracetam.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levitiracetam por vía oral no afectó las concentraciones séricas en estado de equilibrio de la carbamazepina y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levitiracetam es un 20 % mayor en niños que toman medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida.

La probenecida (500 mg cuatro veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levitiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato.

Se ha informado que la administración concomitante de levitiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento y prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles séricos de metotrexato y levitiracetam deben vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con ambos medicamentos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos.

El levitiracetam en una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de la hormona luteinizante y progesterona) no se alteraron. El levitiracetam en una dosis diaria de 2000 mg no modifica la farmacocinética de la digoxina y la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levitiracetam cuando se administran conjuntamente.

Laxantes.

En casos aislados se ha notificado una reducción de la eficacia del levitiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral junto con levitiracetam oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral dentro de una hora antes o después de la ingestión de levitiracetam.

Alimentos y alcohol.

El grado de absorción del levitiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente si se toma durante las comidas. No existen datos sobre la interacción entre levitiracetam y alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal antes de determinar la dosis del medicamento en pacientes con alteración grave de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Lesión renal aguda.

Muy raramente, el uso de levitiracetam se ha asociado con lesión renal aguda, con un período de aparición que varía desde varios días hasta varios meses.

Análisis sanguíneo general.

Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados al uso de levitiracetam, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad significativa, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (véase la sección «Reacciones adversas»).

Suicidio.

En pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam), se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está estudiado. Debido a esta posibilidad, se debe monitorear a los pacientes en busca de signos de depresión y/o pensamientos y conductas suicidas, y ajustar el tratamiento si es necesario. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos o conductas suicidas.

Comportamiento inusual o agresivo.

El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Se debe observar a los pacientes que toman levitiracetam en busca de signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. En caso de necesidad de suspensión del tratamiento, véase la información en la sección «Posología y forma de administración».

Agravamiento de las crisis.

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levitiracetam o al aumentar la dosis. Este efecto fue reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia. Por ejemplo, se ha informado de falta de eficacia terapéutica o empeoramiento de las crisis en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa de los canales de sodio dependientes del potencial.

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG).

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan el intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o desequilibrio electrolítico.

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos no es adecuado para su uso en lactantes y niños menores de 6 años.

Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el impacto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Se deben dar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedar embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la suspensión repentina de levitiracetam, ya que podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves tanto para la mujer como para el feto. Siempre que sea posible, se recomienda la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.

Embarazo.

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que usaron levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo usaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a la monoterapia con Keppra® in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica de las mujeres embarazadas que reciben levitiracetam.

Lactancia.

El levitiracetam atraviesa la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y los riesgos del tratamiento frente a la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva.

No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben ser cautelosos al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir automóviles o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido, con o sin alimentos. Al administrarse por vía oral, el levetiracetam puede tener un sabor amargo. La dosis diaria debe dividirse en 2 dosis iguales.

Crisis parciales

La dosis recomendada para terapia monoterapéutica (pacientes a partir de 16 años de edad) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg.

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se administra el primer día de tratamiento. Sin embargo, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse hasta 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.

Dependiendo del cuadro clínico y la tolerabilidad del medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis pueden realizarse en incrementos de 250 mg o 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas.

Niños a partir de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg.

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosis y el formato de presentación más adecuados según el peso, la edad y la dosis requerida. Para información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento.

Si es necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma progresiva (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso inferior a 50 kg: reducir la dosis en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con función renal alterada (véase más adelante «Insuficiencia renal»).

Insuficiencia renal.

La dosis diaria debe ajustarse individualmente según la función renal.

Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.

Para ajustar la dosis según la tabla, es necesario determinar el nivel de aclaramiento de creatinina (AC) en ml/min.

El AC en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)

AC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Luego, el AC se corrige según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

AC (ml/min)

AC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Regimen de dosificación para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg.

Grado de insuficiencia renal	Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m2)	Esquema posológico
Función renal normal	> 80	de 500 a 1500 mg 2 veces al día
Leve	50−79	de 500 a 1000 mg 2 veces al día
Moderado	30−49	de 250 a 750 mg 2 veces al día
Grave	< 30	de 250 a 500 mg 2 veces al día
Fase terminal (pacientes en diálisis(1))	-	de 500 a 1000 mg 1 vez al día(2)

(1) En el primer día de tratamiento con levitiracetam se recomienda la administración de una dosis de carga de 750 mg.

(2) Después de la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levitiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteración de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la TFG en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
TFG (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
Creatinina sérica (mg/dl)

En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de dosis en niños y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg

Grado de insuficiencia renal	Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²)	Niños a partir de 6 años y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg(1)
Función renal normal	> 80	10−30 mg/kg (0,10−0,30 ml/kg) 2 veces al día
Leve	50−79	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 2 veces al día
Moderado	30−49	5−15 mg/kg (0,05−0,15 ml/kg) 2 veces al día
Grave	< 30	5−10 mg/kg (0,05−0,10 ml/kg) 2 veces al día
Fase terminal (pacientes en diálisis)	-	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 1 vez al día (2)(3)

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de Keppra®.

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levetiromato de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. En pacientes con disfunción hepática grave, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, en pacientes con depuración de creatinina < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños.

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el tipo de presentación más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis calculada.

El medicamento en forma de comprimidos no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. A este grupo de pacientes se recomienda preferentemente el uso de Keppra® en forma de solución oral. Además, las dosis disponibles en comprimidos no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con peso corporal inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar comprimidos o para dosis inferiores a 250 mg. En todos estos casos, el tratamiento debe iniciarse con Keppra® en forma de solución oral.

Monoterapia

La seguridad y eficacia del uso de Keppra® como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas.

No existen datos disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, en los que se ha diagnosticado epilepsia recientemente

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Terapia adyuvante para niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg.

Se recomienda preferentemente el uso de Keppra® en forma de solución oral para lactantes y niños menores de 6 años.

La solución oral de Keppra® debe utilizarse en niños de 6 años o más para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar comprimidos.

Para todas las indicaciones, debe utilizarse la dosis más baja eficaz. La dosis inicial para un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día, y la dosis máxima de 750 mg dos veces al día.

A los niños con peso corporal superior a 50 kg se les administrará la dosis según el esquema indicado para adultos.

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg» para todas las indicaciones.

Terapia adyuvante para lactantes de 1 a 6 meses de edad

Se recomienda administrar el medicamento en forma de solución oral a los lactantes.

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. Keppra®, solución oral, debe administrarse a lactantes a partir de 1 mes de edad y a niños menores de 6 años.

Sobredosis.

Síntomas.

En caso de sobredosis de Keppra® se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.

Tratamiento.

En caso de sobredosis aguda, debe realizarse lavado gástrico o provocarse el vómito. No existe antídoto específico para el levetiromato. Si es necesario, se debe realizar un tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % del levetiromato y el 74 % de su metabolito principal).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y vértigo. El perfil de reacciones adversas que se describe a continuación se basa en un análisis agregado de datos de ensayos clínicos controlados con placebo en todos los indicadores, en los que participaron en total 3416 pacientes que recibieron leveteracetam. Estos datos se complementan con la experiencia obtenida en estudios abiertos ampliados y con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad de leveteracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza para las distintas indicaciones aprobadas.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican en la Tabla 3, clasificadas por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, y su frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10 000).

Tabla 3

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Grupos por frecuencia
	Muy frecuentes	Frecuentes	Infrecuentes	Raros	Muy raros
Infecciones e infestaciones	Rinofaringitis			Infección
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático			Trombocitopenia, leucopenia	Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosis
Alteraciones del sistema inmunitario				Reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)1, hipersensibilidad (incluyendo angioedema y anafilaxia)
Trastornos de la nutrición y del metabolismo		Anorexia	Disminución de peso, aumento de peso	Hiponatremia
Trastornos psiquiátricos		Depresión, hostilidad/agresividad, ansiedad, insomnio, nerviosismo/irritabilidad	Intentos de suicidio, ideas suicidas, trastornos psicóticos, conducta anormal, alucinaciones, ira, confusión mental, ataques de pánico, labilidad afectiva/cambios de humor, excitación	Suicidio, trastornos de la personalidad, alteraciones del pensamiento, delirio	Trastorno obsesivo-compulsivo2
Alteraciones del sistema nervioso	Somnolencia, cefalea	Convulsiones, alteración del equilibrio, vértigo, letargo, temblor	Amnesia, alteración de la memoria, alteración de la coordinación/ataxia, parestesia, alteración de la atención	Coreoatetosis, discinesia, hiperquinesia, alteración de la marcha, encefalopatía, empeoramiento de convulsiones, síndrome neuroléptico maligno3
Alteraciones del órgano de la visión			Diplopía, visión borrosa
Alteraciones del oído y del laberinto		Vértigo
Alteraciones cardíacas				Alargamiento del intervalo QT en el ECG
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y de la región torácica		Tos
Alteraciones gastrointestinales		Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, náuseas		Pancreatitis
Alteraciones hepatobiliares			Alteraciones en las pruebas hepáticas	Insuficiencia hepática, hepatitis
Alteraciones renales y del sistema urinario				Lesión renal aguda
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción cutánea	Alopecia, eccema, prurito	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo			Debilidad muscular, mialgia	Rabdomiólisis y aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre3
Alteraciones generales		Astenia/fatiga excesiva
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos			Lesiones

1 Véase más abajo «Descripción de reacciones adversas individuales».

2 Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado casos muy raros de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

3 La frecuencia es significativamente más alta en japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de hipersensibilidad sistémica

Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad sistémica (también conocidas como reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos [síndrome DRESS]) en pacientes tratados con levetiracetam. Las manifestaciones clínicas pueden desarrollarse entre las 2 y 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Estas reacciones son variables en su presentación, pero generalmente se asocian con fiebre, erupción cutánea, edema facial, adenopatía, alteraciones hematológicas y pueden estar relacionadas con afectación de múltiples órganos, principalmente el hígado. En caso de sospecha de reacción de hipersensibilidad sistémica, se debe suspender el levetiracetam.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levetiracetam y topiramato. En casos de alopecia, en algunos pacientes se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levetiracetam.

En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente se observaron al comienzo del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños.

Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios complementarios abiertos. De estos, 60 pacientes recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios complementarios abiertos. De estos, 233 pacientes recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementan con información del período poscomercialización.

Además, en un estudio poscomercialización sobre la seguridad del medicamento, 101 lactantes menores de 12 meses recibieron tratamiento. No se obtuvieron datos nuevos sobre la seguridad del uso de levetiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas del levetiracetam es generalmente similar en los diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo son coherentes con el perfil de seguridad del levetiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitación (frecuentes, 3,4 %), alteración del estado de ánimo (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresividad (frecuentes, 8,2 %), comportamiento anormal (frecuentes, 5,6 %) y letargo (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años de edad, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

En un estudio doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad en niños, diseñado para demostrar la no inferioridad del fármaco, se evaluó el impacto del levetiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. El medicamento Keppra® no mostró diferencias (no fue menos eficaz) respecto al placebo en cuanto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total de evaluación de la memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en los pacientes tratados con levetiracetam, determinada de forma estandarizada y sistemática mediante herramientas validadas (Cuestionario de Comportamiento Infantil de Achenbach – CBCL). Sin embargo, en los pacientes que recibieron levetiracetam en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo, no se observó un empeoramiento medio en las funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 o 6 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

UCB Pharma, Bélgica /
UCB Pharma, Belgium.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Chemin Du Foriest 1, Braine-l'Alleud, 1420, Bélgica /
Chemin Du Foriest 1, Braine-l'Alleud, 1420, Belgium.

Titular del registro.

UCB Pharma S.A., Bélgica /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Domicilio del titular del registro.

Avenue de la Recherche 60, B-1070 Bruselas, Bélgica /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgium.